Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cangrelor als Cangrelor tetranatrium.
Hilfsstoffe
Mannitol, Sorbitol (52.2 mg), Natriumhydroxid.
Natrium: 6.2 mg pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anwendungsgebiete
Zur Reduktion des periprozeduralen Risikos kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse bei perkutaner Koronarintervention in Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit.

Dosierung/Anwendung

Kengrexal sollte von einem Arzt mit Erfahrung in entweder akuter Koronarversorgung oder koronaren Interventionsverfahren verabreicht werden und ist für die spezialisierte Anwendung im akutmedizinischen oder klinischen Umfeld bestimmt.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Kengrexal für Patienten, die sich einer PCI unterziehen, beträgt 30 Mikrogramm/kg als intravenösen Bolus unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion mit einer Rate von 4 Mikrogramm/kg/min. Der Bolus und die Infusion sollten vor der Intervention eingeleitet und für mindestens 2 Stunden fortgesetzt werden. Dauert die PCI länger als 2 Stunden, kann die Infusion nach ärztlichem Ermessen über insgesamt maximal 4 Stunden fortgesetzt werden.
Für eine chronische Hemmung der Thrombozytenaggregation sollten die Patienten auf einen oralen P2Y12-Rezeptor-Antagonisten umgestellt werden. Die Übergangsdosis (loading dose) sollte dabei gemäss der folgenden Empfehlungen verabreicht werden:
·Clopidogrel: Verabreichung einer Aufsättigungsdosis von 600 mg sofort nach Abbruch der Kengrexal-Infusion.
·Ticagrelor: Verabreichung einer Aufsättigungsdosis von 180 mg während oder sofort nach Abbruch der Kengrexal-Infusion.
·Prasugrel: Verabreichung einer Aufsättigungsdosis von 60 mg sofort nach Abbruch der Kengrexal-Infusion, oder optimal 30 min vor Ende der Infusion.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit leicht, moderat oder schwer beeinträchtigter Nierenfunktion zeigen eine verminderte Cangrelor-Clearance (9,3-21,9% Abfall). Diese Patienten können aufgrund ihres gleichzeitig verminderten Körpergewichts adäquat mit der gewichtsabhängigen Dosisanpassung behandelt werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leberfunktionsstörungen erfordern keine Dosisanpassung (siehe «Pharmakokinetik»). Es wurden keine gezielten Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Die Empfehlung die Dosis nicht anzupassen, beruht auf der Tatsache, dass der primäre Metabolimus von Kengrexal unabhängig von der Leberfunktion ist.
Anwendung mit anderen Thrombozytenfunktionshemmern
Bei Patienten, die mit Aspirin (ASS) behandelt werden und sich einer PCI unterziehen müssen, sollte die Behandlung mit ASS fortgesetzt werden.
Anwendung mit anderen Antikoagulanzien
Bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, sollte die Standard-Begleittherapie ein Antikoagulanz beinhalten. Kengrexal wurde mit unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin, Bivalirudin und Fondaparinux verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cangrelor bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Kengrexal ist zur intravenösen Anwendung nur nach Rekonstitution und Verdünnung bestimmt.
Für Instruktionen zur Rekonstitution und Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Kengrexal ist kontraindiziert bei Patienten mit:
·aktiven Blutungen aufgrund von Organläsionen (z.B. gastro-intestinale Blutungen bei Ulcus).
·erhöhtem Blutungsrisiko aufgrund eines grösseren chirurgischen Eingriffes, eines Traumas oder irreversibler Gerinnungsstörungen.
·Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder Schlaganfall.
·bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko
Die Behandlung mit Kengrexal geht mit einem erhöhten Blutungsrisiko einher. Dieses Risiko kann zusätzlich erhöht werden durch die gleichzeitige Anwendung mit GP-IIb/IIIa-Hemmern (Abciximab, Eptifabatid, Tirofiban). Die routinemässige gleichzeitige Gabe von Kengrexal und GP-IIb/IIIa-Hemmern sollte daher vermieden werden.
In Pivotal-Studien zu PCI waren moderate und leichte Blutungsereignisse gemäss den Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries (GUSTO) Kriterien häufiger bei Patienten unter Kengrexal als bei Patienten unter Clopidogrel.
Die meisten Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von Kengrexal traten an der arteriellen Punktionsstelle auf. Blutungen, darunter auch klinisch relevante, können jedoch auch mit einer anderen Lokalisation auftreten. Bei jedem unerklärten Abfall des Blutdrucks oder des Hämatokrits sollte ein hämorrhagisches Ereignis ernsthaft in Betracht gezogen und die Infusion mit Kengrexal beendet werden. Kengrexal sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die das Blutungsrisiko erhöhen, nur mit Vorsicht angewendet werden.
Die Rate an moderaten Blutungen nach GUSTO war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance 15-30 mL/min) in der mit Cangrelor behandelten Gruppe im Vergleich zur Clopidogrel-Gruppe erhöht (6,7% versus 1,4%). Cangrelor ist daher bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
Intrakranielle Blutungen
Am Tage 30 gab es mit Cangrelor (9/12'565; 0,07%) mehr intrakranielle Blutungen als mit Clopidogrel (3/12'542, 0,02%), wovon 4 Blutungen mit Cangrelor und 1 Blutung mit Clopidogrel tödlich verliefen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Wirkungen auf die Nierenfunktion
In Pivotal-Studien bei Patienten, die sich einer PCI unterzogen hatten, wurden Fälle von akutem Nierenversagen (0,1%), Nierenversagen (0,1%) und erhöhtem Serumkreatinin (0,2%) berichtet, die nach Anwendung von Cangrelor auftraten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance 15-30 mL/min) wurde von einer höheren Rate der Verschlechterung der Nierenfunktion (3,2%) in der Cangrelor-Gruppe im Vergleich zu Clopidogrel (1,4%) berichtet. Cangrelor sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Überempfindlichkeit
In klinischen Studien traten Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (2/13'301; 0,0%), anaphylaktische Reaktionen (2/13'301; 0,0%) und anaphylaktischer Schock (1/13'301; 0,0%) auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Risiko für Dyspnoe
Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) trat häufiger auf bei Patienten, welche mit Cangrelor (179/13'301; 1,3%) behandelt wurden als mit Clopidogrel (54/12'861; 0,4%). Die meisten Dyspnoe-Ereignisse waren mild bis moderat und dauerten 2 Stunden (Median) nach Verabreichung von Cangrelor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Fruktose-Intoleranz
Dieses Arzneimittel enthält 52.2 mg Sorbitol pro Durchstechflasche. Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.
Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Aspirin, Heparin, Nitroglycerin
Aufgrund des pharmakokinetischen Profils von Cangrelor wurde kein umfassendes Programm klinischer Interaktionsstudien durchgeführt.
Es wurde eine klinische Interaktionsstudie bei Erwachsenen durchgeführt, welche den Effekt von Aspirin, Heparin und Nitroglycerin auf Cangrelor untersuchte. Die Kombination von Aspirin, Heparin und Nitroglycerin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Cangrelor.
Orale P2Y12-Hemmer (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor)
Die gleichzeitige Anwendung mit Prasugrel und Ticagrelor wurde nicht in grossen klinischen Studien geprüft. Daten aus Phase III-Studien zeigten, dass es bei Verabreichung von 600 mg Clopidogrel direkt nach Beendigung der Cangrelor-Infusion nicht zu einer klinisch relevanten Unterbrechung der P2Y12-Hemmung kam und im Steady-state dem für Clopidogrel erwarteten Niveau entspricht. Clopidogrel hat keinen Einfluss auf die P2Y12-Hemmung durch Cangrelor wenn es während der Infusion verabreicht wird.
Im Rahmen einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit Cangrelor und Ticagrelor wurde keine Interaktion mit Cangrelor beobachtet. Eine Studie mit Cangrelor und Ticagrelor bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigte, dass Cangrelor und Ticagrelor gleichzeitig gegeben werden können und dass es möglich ist, die Patienten von Cangrelor auf Ticagrelor umzustellen, ohne dass die thrombozytenhemmende Wirkung unterbrochen wird.
Eine pharmakodynamische Interaktionsstudie mit Cangrelor und Prasugrel zeigte, dass beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden können. Der pharmakodynamische Effekt von Cangrelor wird durch Prasugrel nicht beeinflusst, unabhängig vom Verabreichungszeitpunkt. Die Patienten können von Cangrelor auf Prasugrel umgestellt werden, indem Prasugrel sofort nach Abbruch der Cangrelor-Infusion oder bis zu einer Stunde vorher verabreicht wird, optimal sind 30 Minuten vor Ende der Cangrelor-Infusion, um den transienten Anstieg der Thrombozytenreaktivität weitgehend zu begrenzen.
In klinischen Studien erfolgte die gleichzeitige Verabreichung von Cangrelor mit Bivalirudin, niedermolekularem Heparin und Fondaparinux. Dies hatte keine ersichtliche Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Cangrelor.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Cangrelor bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Kengrexal darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cangrelor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, Kengrexal während der Stillzeit nicht anzuwenden.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien mit Cangrelor wurde keine Wirkung auf weibliche Fertilitätsparameter beobachtet. Bei männlichen Ratten, die mit Cangrelor behandelt wurden, konnte eine reversible Wirkung auf die Fertilität beobachtet werden. Siehe «Präklinische Daten».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Kengrexal klingt schnell ab und es ist unwahrscheinlich, dass es die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Kengrexal wurde bei über 12'700 behandelten Patienten bewertet, die sich einer PCI unterzogen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse assoziiert mit Kengrexal bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung waren schwere/lebensbedrohliche Blutungen und Überempfindlichkeit.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Cangrelor in den gepoolten CHAMPION-Studien innerhalb von 48 Stunden sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und Infestationen
Sehr selten: Hämatominfektion.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Anämie, Thrombozytopenie.
Störungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktion (Anaphylaktischer Schock), Überempfindlichkeit.
Störungen des Nervensystems
Selten: intrakranielle Blutungend*.
Augenleiden
Selten: Augenblutungen.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Sehr selten: Ohrblutungen.
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Herzbeuteltamponade (perikardiale Blutung).
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hämatome <5 cm.
Gelegentlich: Blutungen, Hämodynamische Instabilität.
Selten: Wundblutung, vaskuläres Pseudoaneurysma.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: Dyspnoe (Belastungsdyspnoe).
Gelegentlich: Nasenbluten, Bluthusten.
Selten: Pulmonale Blutung.
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung*, peritoneales Hämatom, Blutungen im gastrointestinalen Bereicha.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ekchymose (Petechie, Purpura).
Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urticariaf.
Selten: Angioödem.
Sehr selten: Blutungen von Hauttumoren.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Gelegentlich: Harnwegsblutunge, akutes Nierenversagen.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Selten: Beckenblutung.
Sehr selten: Menorrhagie, Penisblutung.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Ausfluss an der Gefässpunktionsstelle.
Gelegentlich: Hämatom an der Gefässpunktionsstelleb.
Untersuchungen
Häufig: erniedrigte Hämatokritwerte, erniedrigte Hämoglobinwerte**.
Gelegentlich: erhöhter Kreatininwert im Blut, verringerte Thrombozytenzahl, verringerte Erythrozytenzahl.
Selten: International Normalised Ratio (INR) erhöhtc.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Hämatome ≥5 cm.
Selten: Prellung.
Sehr selten: Periorbitales Hämatom, subkutanes Hämatom.
Verschiedene verwandte unerwünschte Wirkungen wurden oben zusammengefasst und umfassen nachstehende medizinische Konditionen:
a Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, Blutung im Mund, Zahnfleischbluten, Oesophagusblutung, Blutung eines Duodenalgeschwürs, Hämatemesis, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, rektale Blutung, Hämorrhoidenblutung, Hämatochezie
b Blutungen an der Applikationsstelle, Blutung oder Hämatom an der Kathetereinstichstelle, Blutung oder Hämatom an der Infusionsstelle
c Gestörte Gerinnungszeit, verlängerte Prothrombinzeit
d Hirnblutung, Schlaganfall
e Hämaturie, Blut im Urin, Harnröhrenblutung
f Erythem, erythematöser Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag
* Einschliesslich Ereignisse mit fatalem Ausgang
** infolge häufiger Transfusionen 101/12565 (0,8%)
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Nicht CABG-bedingte Blutungen
Die primäre Sicherheitsanalyse in den klinischen Studien CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM und PCI) erfasste und bewertete Blutungen gemäss der GUSTO Blutungsskala. Die Ergebnisse dieser Analyse der nicht CABG-bedingten Blutungen wird in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst.
Unter der Behandlung mit Kengrexal im Rahmen einer PCI kam es im Vergleich zur Behandlung mit Clopidogrel zu einem Anstieg leichter Blutungen gemäss GUSTO-Kriterien. Die detaillierte Analyse zeigte, dass es sich bei den leichten Blutungen vorwiegend um Ekchymose, Sickerblutungen und Hämatome <5 cm handelte. Die Anzahl der erforderlichen Transfusionen sowie die Inzidenz schwerer/lebensbedrohlicher Blutungen gemäss GUSTO-Kriterien waren gleich für beide Behandlungen.
In der zusammengefassten Sicherheitspopulation der CHAMPION-Studien (n=12'565), war die Inzidenz von fatalen Blutungen innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung niedrig und bei Patienten unter Kengrexal und solchen unter Clopidogrel gleich (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).
Das relative Blutungsrisiko mit Kengrexal war unabhängig von Geschlecht, Alter, Gewicht und BMI. Das relative Blutungsrisiko mit Kengrexal war erhöht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Tabelle 1: Nicht-CABG-bedingte Blutungen

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery (Koronararterien-Bypass-Operation); GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries;
a In der CHAMPION gepoolten Analyse war «GUSTO Leicht» definiert als eine Blutung bei der keine Bluttransfusion nötig war oder die einen hämodynamischen Kompromiss verursachte.
b In der CHAMPION PHOENIX Studie, war «GUSTO Leicht» definiert als eine Blutung, die eine Intervention benötigt, bei der jedoch keine Bluttransfusion nötig war oder die einen hämodynamischen Kompromiss verursachte.
Intrakranielle Blutungen
Unter Cangrelor traten innerhalb 30 Tagen mehr intrakranielle Blutungen auf (9/12'565; 0,07%) als unter Clopidogrel (3/12'542; 0,02%), von welchen vier Blutungen mit Cangrelor und eine Blutung mit Clopidogrel fatal waren.
Analysen der Ereignisse von intrakraniellen Blutungen aus den zusammengefassten Daten der CHAMPION-Studie zeigten, dass vier Ereignisse innerhalb von 6 Stunden nach Cangrelor-Infusion auftraten im Vergleich zu keinen Ereignissen für Clopidogrel innerhalb des gleichen Zeitraums. Eine Prüfung der Patientenfälle zeigte, dass diese vier Patienten auch eine Kombination von antithrombotischen Arzneimitteln einschliesslich GP-IIb/IIIa-Hemmern oder niedermolekularen und/oder unfraktionierten Heparinen erhalten hatten, die bekannt sind im Zusammenhang mit einer erhöhten Inzidenz von hämorrhagischen Komplikationen einschliesslich intrakraniellen Blutungen zu stehen.
Wirkungen auf die Nierenfunktion
Im Rahmen klinischer Studien wurde nach Verabreichung von Kengrexal das Auftreten von Ereignissen mit akutem Nierenversagen (15/13'301; 0,1%), Nierenversagen (19/13'301; 0,1%) und erhöhtem Serumkreatinin (30/13'301; 0,2%) gemeldet.
Überempfindlichkeit
Im Rahmen klinischer Studien wurde nach Verabreichung von Kengrexal das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (2/13'301; 0,0%), anaphylaktischer Reaktion (2/13'301; 0,0%) und anaphylaktischem Schock (1/13'301; 0,0%) gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die maximale versehentlich verabreichte Dosierung in klinischen Studien betrug das Zehnfache (Bolus) bzw. 3,5-fache (Infusion) der empfohlenen Dosis. Blutungen wurden als häufigste unerwünschte Wirkung beobachtet.
Die wahrscheinlichste pharmakologische Wirkung einer Überdosierung sind Blutungen. Im Fall einer Blutung sind entsprechende unterstützende Massnahmen einzuleiten. Wenn angezeigt, ist die Infusion zu beenden, damit sich die Thrombozytenfunktion erholen kann.
Es existiert kein Antidot für Kengrexal. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit (3-6 Minuten) werden seine Wirkungen nach Behandlungsende schnell (innerhalb von 30-60 Minuten) aufgehoben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AC25
Wirkungsmechanismus
Der aktive Wirkstoff Cangrelor ist ein selektiver P2Y12-ADP-Rezeptor-Inhibitor. Seine Bindung an thrombozytäre P2Y12-Rezeptoren führt zur reversiblen Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaktivierung und –aggregation. Der Wirkmechanismus von Kengrexal schliesst die Hemmung von P2Y12-Rezeptor nachgeschalteten Signalkaskaden ein.
Pharmakodynamik
Daten aus Untersuchungen in vitro und ex vivo mittels Aggregatometrie (Lichttransmission und Impedanz), VerifyNow P2Y12TM Assay, VASP_Phosphorylierungs-Assay und Flow-Cytometrie belegen eine Hemmung der Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten durch Cangrelor.
Bei Gabe von 30 Mikrogramm/kg Cangrelor als Bolus mit anschliessender Infusion mit 4 Mikrogramm/kg/min wird die maximale Thrombozytenhemmung bereits innerhalb von 2 Minuten erreicht. Diese Wirkung wird über die Dauer der Infusion aufrechterhalten und nach Beendigung der Infusion schnell aufgehoben (Wiederherstellung der basalen Thrombozytenreaktivität innerhalb 1 Stunde).
Klinische Wirksamkeit
Zwei initiale Studien der Phase III (Champion-PCI, Champion-Platform) erreichten aufgrund methodischer Probleme (z.B. bei der Bestimmung periprozeduraler Myokardinfarkte) den primären Endpunkt nicht, lieferten jedoch wichtige Informationen zum Design der pivotalen CHAMPION-PHOENIX-Studie.
Die primäre klinische Evidenz für die Wirksamkeit von Cangrelor stammt aus der CHAMPION-PHOENIX-Studie, einer randomisierten, doppelblinden Studie mit den beiden Behandlungsarmen, Cangrelor (n=5'472) und Clopidogrel (n=5'470), jeweils in Kombination mit Aspirin und anderen Standardtherapien einschliesslich unfraktioniertem Heparin (78%), Bivalirudin (23%), niedermolekularem Heparin (14%) oder Fondaparinux (2,7%). Die mittlere Cangrelor-Infusionsdauer betrug 129 Minuten. Die Anwendung von GP-IIb/IIIa-Hemmern war nur im Notfall erlaubt und wurde bei 2,9% der Patienten verwendet. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten erhielten eine PCI aufgrund folgender Manifestationen der koronaren Atherosklerose. Stabile Angina (58%), akutes Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (NSTE-ACS) (26%) oder ST-Hebungsinfarkt (STEMI) (16%).
In der CHAMPION-PHOENIX-Studie war die Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts, bestehend aus allgemeiner Sterblichkeit, Myokardinfarkt (MI), Ischämie-bedingter Revaskularisierung (IDR) und Stentthrombose (ST) innerhalb 48 Stunden nach PCI, in der Cangrelor-Gruppe im Vergleich zur Clopidogrel-Gruppe signifikant reduziert (relative Risikoreduktion 22%; absolute Risikoreduktion 1,2%) (siehe untenstehende Tabelle).
Daten der gepoolten CHAMPION-Population mit über 25'000 PCI-Patienten stellen eine zusätzliche klinische Unterstützung für die Sicherheit dar.
Tabelle 2: Thrombotische Ereignisse nach 48 Stunden in der CHAMPION-PHOENIX-Studie (mITT-Population)

a p-Werte für den primären Endpunkt basieren auf logistischer Regression, angepasst an Dosis und Patientenstatus; p-Werte für den sekundären Endpunkt basieren auf dem Chi-Quadrat-Test.
OR = Odds Ratio; KI = Konfidenzintervall; IDR = ischämiebedingte Revaskularisation; MI = Myokardinfarkt; mITT = modifiziertes Intent-to-Treat; ST = Stentthrombose.
Kinder und Jugendliche
Cangrelor wurde im Rahmen einer prospektiven, unverblindeten, einarmigen, multizentrischen Phase I-Studie in 2 Dosisstufen (0,5 und 0,25 Mikrogramm/kg/min) bei 15 Neugeborenen (Lebensalter ≤28 Tage) mit angeborener Herzerkrankung untersucht, die eine Palliation mit einem BT-Shunt, einem RV-PA-Shunt oder eine Stentimplantation in den Ductus arteriosus benötigten (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung). Die Thrombozytenaggregationshemmung wurde mittels Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) als Reaktion auf eine Stimulation mit 20 und 5 µM ADP beurteilt. Die prozentuale Hemmung der maximalen Aggregation 45 Minuten nach Start der Infusion von Cangrelor sowie die Anzahl der Patienten, die >90 % der maximalen Thrombozytenaggregationshemmung erreichten, sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.

Pharmakokinetik

Absorption
Cangrelor wird intravenös verabreicht und ist umgehend vollständig bioverfügbar. Die Cmax wird innerhalb von 2 Minuten nach Verabreichung eines intravenösen Bolus gefolgt von einer Infusion erreicht. Die mittlere Steady-State-Konzentration von Cangrelor während einer konstanten intravenösen Infusion mit 4 Mikrogramm/kg/min beträgt 488 ng/mL.
Distribution
Cangrelor hat ein Verteilungsvolumen von 3,9 L. Es ist zu 97-98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Der primäre Stoffwechsel von Cangrelor ist Leber-unabhängig und deshalb ohne Einfluss auf den hepatischen Metabolismus anderer Arzneimittel. Cangrelor wird im Plasma schnell durch Dephosphorylierung deaktiviert und bildet dabei seinen Hauptmetaboliten im Plasma, ein Nukleosid. Dieses Nukleosid und weitere Cangrelor-Metaboliten besitzen keine klinisch relevante inhibitorische Wirkung am P2Y12-Rezeptor.
Elimination
Die Halbwertszeit von Cangrelor beträgt unabhängig von der Infusionsrate und dabei erreichter Cmax 3 bis 6 Minuten, bei einer mittleren Clearance von ca. 43,2 L/h. Nach 2-stündiger intravenöser Infusion von 2 Mikrogramm/kg/min [3H]-markiertem Cangrelor bei gesunden männlichen Probanden (n=4), wurden 93% der Gesamtradioaktivität innerhalb 1 Woche wiedergefunden (50% innerhalb des ersten Tages, 75% innerhalb von 48 Stunden). Der grösste Anteil (58%) des wiedergefundenen Materials wurde mit dem Urin (renal) ausgeschieden, ein kleinerer Teil (35%) im Fäzes (vermutlich nach biliärer Exkretion).
Linearität/Nicht Linearität
Pharmakokinetische Daten aus klinischen Studien an Patienten und gesunden Probanden belegen eine Dosis-unabhängige Clearance und Halbwertszeit von Cangrelor sowie die Dosisproportionalität von Cmax, Css und AUC. Die Pharmakokinetik von Cangrelor kann daher als linear befunden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Cangrelor wird nicht durch Geschlecht, Alter oder Leberfunktion beeinflusst. Bei diesen Populationen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Cangrelor-Infusion wurde bei neugeborenen Patienten (Alter von der Geburt bis 28 Tage) in Dosisstufen von 0,25 und 0,5 Mikrogramm/kg/min untersucht. Die maximalen Konzentrationen betrugen 19 ng/ml bzw. 60 ng/ml und wurden ca. 45 Minuten nach Beginn der Infusion beobachtet. Bei Neugeborenen wird Cangrelor rasch zu seinem primären Metaboliten AR-C69712XX verstoffwechselt. 5 bis 10 Minuten nach der Infusion wurden sehr geringe oder nicht nachweisbare Konzentrationen an Cangrelor und relativ hohe Konzentrationen des primären Metaboliten festgestellt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologische Untersuchungen
Telemetriestudien an anästhesierten Hunden mit Dosen von bis zu 30 Mikrogramm/kg/min Cangrelor über sechs Stunden zeigten keine sicherheitsrelevanten Bedenken für das kardiovaskuläre System auf.
Es gab keine Wirkungen auf das respiratorische System, welche im Zusammenhang mit der Verabreichung von Cangrelor im Zusammenhang standen.
Renale Toxizität
Behandlungsbedingte Effekte betrafen bei Ratten und Hunden den oberen Harntrakt und verursachten eine Schädigung der renalen Tubuli, des Nierenbeckens und des Harnleiters. Anatomische Veränderungen korrelierten mit erhöhtem Kreatinin und Harnstoff im Plasma, und erhöhtem Albumin und Blutzellen im Urin.
Mutagenität/Kanzerogenität
Cangrelor zeigte keine Genotoxizität nach Untersuchungen von drei Bakterien-Mutagenitäts-Tests, dem Maus-Lymphoma-Tyrosinkinase-Test, dem in vitro Chromosomenschäden-Test mit humanen peripheralen Lymphozyten und zwei in vivo Knochenmarks-Mikronukleus-Tests bei Mäusen. Ausserdem zeigte der inaktive Hauptmetabolit von Cangrelor keine Genotoxizität in Bakterien-Mutagenitäts-Tests. Weder Cangrelor noch seine Hauptmetaboliten sind genotoxisch.
Da Kengrexal für eine kurzfristige Anwendung bestimmt ist, sind keine Daten zum langfristigen karzinogenen Potential von Cangrelor verfügbar.
Reproduktionstoxizität
Cangrelor führte bei Ratten zu einer dosisabhängigen fötalen Wachstumsverzögerung, die durch erhöhtes Auftreten unvollständiger Verknöcherung sowie nicht verknöcherter Mittelfussknochen in den Hinterläufen charakterisiert war. Bei Kaninchen war die Verabreichung von 12 Mikrogramm/kg/min Cangrelor mit vermehrtem Auftreten von Aborten und intrauterinem Keimverlust sowie mit fötalen Wachstumsverzögerungen bei Gabe von 36 Mikrogramm/kg/min Cangrelor, die durch maternale Toxizität induziert sein können, assoziiert. Cangrelor führte im Rahmen von Reproduktionsstudien weder bei Ratten noch bei Kaninchen zu Missbildungen.
Beeinträchtigung der Fertilität
In Fertilitätsstudien mit männlichen Ratten mit 48 Mikrogramm/kg/min wurden reversible Effekte auf Spermienmorphologie und Spermienmotilität nach achtwöchiger Behandlung beobachtet. In einer einmonatigen Toxizitätsstudie mit Ratten zeigten Spermienanalysen nach 4-wöchiger Behandlung keine Anomalitäten bei dieser Dosierung.
Weibliche Fertilitätsparameter (Östrogenzyklus, Paarungsleistung, Präimplantationsverluste) wurden durch Cangrelor in Dosen bis zu 12 Mikrogramm/kg/min nicht beeinflusst. In der Dosisgruppe mit 48 Mikrogramm/kg/min wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der Post-Implantationsverluste beobachtet, welche durch maternale Toxizität induziert worden sein könnte. Eine direkte Wirkung auf den Embryo kann nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Kengrexal darf nicht mit Arzneimitteln gemischt werden, für welche es keine Kompatibilitätsstudien gibt.
Dieses Arzneimittel darf nicht mit den folgenden Arzneimitteln gemischt werden:
Alteplase 1 mg/mL, Amphotericin B (colloidal) 0,6 mg/mL, Calciumgluconat 40 mg/mL, Chlorpromazin-HCl 2 mg/mL, Ciprofloxacin 1 mg/mL, Diazepam 5 mg/mL, Droperidol 2,5 mg/mL, Gentamicinsulfat 5 mg/mL, Labetalol-HCl 2 mg/mL and 5 mg/mL, Mycophenolat-Mofetil HCl 6 mg/mL, Prochlorperazin-Edisylat 0,5 mg/mL, Promethazin HCl 2 mg/mL, Quinupristin/Dalfopristin 5 mg/mL, Reteplase 1 unit/mL, Tobramycinsulfat 5 mg/mL, Butorphanoltartrat 2 mg/mL, Diphenhydramin-HCl 25 mg/mL, Midazolam-HCl 5 mg/mL.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Rekonstituierte Lösung: Das Arzneimittel sollte unmittelbar vor Verdünnung und Anwendung rekonstituiert werden.
Verdünnte Lösung: Nicht im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahren. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Die verdünnte Lösung ist nicht konserviert.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.
Besondere Lagerungshinweise
Lyophilisiertes Pulver: Nicht über 25 °C und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Alle Arbeitsschritte bei der Zubereitung von Kengrexal sollten unter sterilen Bedingungen erfolgen.
Der Inhalt der Durchstechflasche sollte unmittelbar vor Verdünnung und Anwendung rekonstituiert werden. Geben Sie für die Rekonstitution zu den 50 mg Pulver in der Durchstechflasche 5,0 mL steriles Wasser für Injektionszwecke. Schwenken Sie die Mischung behutsam, bis alles Pulver gelöst ist. Nicht zu stark mischen. Erlauben Sie entstandenem Schaum sich zu setzen. Vergewissern Sie sich, dass sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig gelöst hat und die rekonstituierte Lösung klar und farblos bis schwach gelb ist.
Nicht unverdünnt anwenden. Vor der Verabreichung muss jede rekonstituierte Durchstechflasche in Infusionsbeutel mit 0,9% Natriumchlorid oder 5% Glukose weiter verdünnt werden.
Parenterale Arzneimittel sollten nach der Rekonstitution visuell auf Schwebstoffe geprüft werden.
Kengrexal wird in Form einer gewichtsabhängigen Dosis verabreicht, die aus einem initialen IV Bolus gefolgt von einer IV Infusion besteht. Der Bolus und die Infusion sollten aus der Infusionslösung verabreicht werden.
Entnehmen Sie 5 mL rekonstituierte Lösung aus der Durchstechflasche und verdünnen Sie sie in einem Infusionsbeutel mit 250 mL 0,9% Natriumchlorid oder 5% Glukose weiter. Mischen Sie den Beutel vorsichtig. Diese Verdünnung hat eine Konzentration von 200 Mikrogramm/mL und sollte für eine Verabreichung über mindestens 2 Stunden nach Bedarf ausreichend sein. Bei Patienten mit einem Gewicht von 100 kg oder mehr sind mindestens 2 Beutel erforderlich.
Kengrexal sollte über einen venösen Zugang verabreicht werden. Verabreichen Sie das Bolusvolumen schnell (<1 Minute) aus dem Beutel mit der Verdünnung durch manuelles Zuspritzen oder mit einer Pumpe. Vergewissern Sie sich, dass der Bolus vor Beginn der PCI vollständig verabreicht wurde. Beginnen Sie mit der Infusion sofort nach Verabreichung des Bolus.

Zulassungsnummer

65335 (Swissmedic).

Packungen

10 Durchstechflaschen à 50 mg. (B)

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.
Auslieferfirma
OM Pharma Suisse SA, Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

Dezember 2022.