Zusammensetzung

Wirkstoff: Colistimethat-Natrium.
Hilfsstoffe: keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler.
Jede Durchstechflasche enthält: 1 Million (Mio.) Internationale Einheiten (I.E.), was etwa 80 mg Colistimethat-Natrium entspricht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anwendungsmöglichkeit: Tadim eignet sich zur intermittierenden Aerosoltherapie bei Atemwegsinfektionen durch Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Cystischer Fibrose.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Vor Einleitung einer Behandlung mit Tadim sollten Sputumkulturen angelegt werden, um die Besiedelung mit gegen Colistimethat-Natrium empfindlichen Pseudomonas aeruginosa zu bestätigen.
Die nachfolgenden Angaben liefern eine Richtlinie für die empfohlenen Dosierungen. Die Dosis sollte der klinischen Situation entsprechend angepasst werden.
Die folgenden Dosierungen werden empfohlen:
Jugendliche >12 Jahre und Erwachsene:
1-2 Mio. I.E. zweimal oder dreimal täglich. Die Therapiedauer sollte pro Zyklus 4–6 Wochen nicht überschreiten.
Die erste Anwendung von Tadim sollte unter Aufsicht von medizinischem Personal erfolgen, das Erfahrung mit der Erkrankung Cystische Fibrose hat.
Kinder:
Erfahrungen in der Behandlung von Kindern unter 12 Jahren liegen nur in sehr eingeschränktem Umfang vor. Insbesondere liegen keine wissenschaftlich begründeten Dosierungsempfehlungen vor. Deshalb ist Tadim für die Verwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht geeignet.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auf neurologische Nebenwirkungen sollte jedoch sorgfältig geachtet werden und die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
Zur Behandlung akuter Exazerbationen der pulmonalen Infektion kann zusätzlich die Anwendung von parenteral oder oral angewendeten Antibiotika erforderlich sein.
Vernebeltes Tadim sollte nach einer Physiotherapie und anderen Inhalationsbehandlungen, sofern verwendet, angewendet werden. Zu anderen Inhalationstherapien können Mittel zur Reduktion der Visko-Elastizität des Sputums sowie Bronchodilatatoren gehören (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Tadim zur Verneblung ist vorgesehen für die Verabreichung durch Verneblung bei Anwendung eines geeigneten Verneblers.
Details zu den Eigenschaften der Wirkstoffabgabe aus in-vitro Studien mit verschiedenen Verneblersystemen sind wie folgt:

Klinische Erfahrungen in der Schweiz bestehen hauptsächlich mit dem Vernebler PARI LC PLUS.

Kontraindikationen

Tadim darf nicht angewendet werden bei
Überempfindlichkeit gegenüber Colistimethat-Natrium und Polymyxin B,
Myastenia gravis,
Früh- und Neugeborenen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bronchospasmus: Inhalative Arzneimittel wie Tadim können bei empfindlichen Patienten zu akuten Bronchokonstriktionen führen. Deshalb sollte die erste Dosis Tadim zur Inhalation unter Aufsicht medizinisch erfahrenen Personals erfolgen, wobei vor der Inhalation ein Broncholytikum eingesetzt werden sollte, falls dies zum gegenwärtigen Regime des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten, der nicht mit einem Broncholytikum behandelt wurde, Hinweise auf therapieinduzierte Bronchialobstruktionen auftreten, sollte der Test bei der nächsten Tadim Verabreichung mit einem Broncholytikum wiederholt werden.
Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Colistimethat-Natrium nach inhalativer Verabreichung an niereninsuffizienten Patienten ist nicht bekannt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob Colistimethat-Natrium bei Niereninsuffizienz nach inhalativer Gabe kumuliert. Die Gefahr ist aber aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit nach inhalativer Verabreichung als gering anzusehen.
Wenn Tadim zur Inhalation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden soll, sollte sorgfältig auf neurologische Nebenwirkungen geachtet und die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
Nephrotoxizität: Obwohl Nephrotoxizität mit der Aminoglykosid-Therapie in Zusammenhang gebracht worden ist, ist in der Literatur nur ein Fall bei parenteraler Anwendung bekannt. Bei Patienten, die gleichzeitig potentiell nephrotoxische Präparate (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin) erhalten, sollte die Behandlung mit Tadim zur Inhalation mit Vorsicht durchgeführt werden, weil eine verstärkte Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch solche Kombinationen nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch Kapitel «Interaktionen»).
Porphyrie: Tadim kann zur Exazerbation einer Porphyria führen. Daher sollte die Behandlung mit Colistimethat-Natrium bei Patienten mit Porphyria mit Vorsicht durchgeführt werden.
Hämoptysis: Die Inhalation von Tadim kann einen Hustenreflex auslösen. Deshalb sollte der Einsatz von Tadim bei Patienten mit aktiver Hämoptysis nur unter Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses erfolgen.
Resistenz: Unter der Therapie mit Tadim kann es – wie auch bei anderen Antibiotika – zum Auftreten nichtempfindlicher Keime kommen. In diesen Fällen ist eine entsprechende Therapie einzuleiten.
Ebenso ist in seltenen Fällen eine Erhöhung der minimalen Hemmkonzentration bei Pseudomonas aeruginosa Keimen möglich. Nach Absetzen und/oder Änderung der Therapie kann es zu einer Wiederherstellung der Wirksamkeit kommen.

Interaktionen

Das Nephrotoxizitätsrisiko von Tadim kann durch Kombination mit Substanzen, die eine gleichgerichtete Toxizität haben (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin, Furosemid, Etacrynsäure) erhöht werden.
Die Gefahr einer neuromuskulären Blockade kann durch die gleichzeitige Gabe von Inhalationsnarkotika (z.B. Äther, Halothan), Muskelrelaxantien bzw. curareartigen Arzneimitteln (z.B. Tubocurarin, Succinylcholin) oder Aminoglykosiden gesteigert werden.
In vitro wurden für die Kombination von Colistimethat-Natrium und Cotrimoxazol bei einer Reihe von gramnegativen Bakterien synergistische Effekte gefunden.
Bei vorheriger Inhalation mit Dornase alfa sollte die Inhalation von Tadim zeitlich versetzt erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit einer Anwendung von Colistimethat-Natrium zur Inhalation an Schwangeren vor. Colistimethat-Natrium passiert die Plazenta.
Tierexperimentelle Studien mit Colistimethat-Natrium zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Kapitel Präklinische Daten). Aufgrund der möglichen Resorption und des dadurch vorhandenen Risikos nephro- bzw. neurotoxischer Reaktionen beim Ungeborenen, darf die Anwendung von Tadim während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation erfolgen.
Stillzeit
Colistimethat-Natrium geht in die Muttermilch über. Falls die Mutter während der Stillzeit mit Tadim behandelt werden muss, soll abgestillt werden. Beim gestillten Säugling ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora mit Durchfall oder Sprosspilzbesiedelung gegeben. Ebenfalls ist die Möglichkeit einer Sensibilisierung nicht auszuschliessen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch z.B. durch Auftreten von Schwindel (s.a. Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Orale Candidiasis. Bei Langzeitanwendung kann es zu Überwucherung mit resistenten Keimen kommen.
Nervensystem
Schwindel, Parästhesien.
Respiratorisches System
Sehr häufig (≥10%): Bronchospasmus.
Vermehrter Husten, vermehrte Sputumproduktion, Dyspnoe, Schleimhautentzündungen, Pharyngitis, Hustenreiz.
Magen-Darm-Trakt
Übelkeit, Zungenbrennen, schlechter Geschmack.
Urogenitaltrakt
Akutes Nierenversagen.
Nephrotoxische Reaktionen sind bei der parenteralen Anwendung von Colistimethat-Natrium die häufigsten Nebenwirkungen, bei der Aerosoltherapie können sie nicht völlig ausgeschlossen werden. Sie äussern sich in Albuminurie, Hämaturie, Zylindrurie, Anstieg von Harnstoffstickstoff und Kreatinin im Serum, Verminderung der glomerulären Filtration. Bei Kumulation oder Überdosierung droht ein akutes Nierenversagen (Anurie, akute Tubulusnekrose).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Angioödem.
In sehr seltenen Fällen kann es sowohl unter parenteraler wie auch unter inhalativer Therapie zu Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlägen, Juckreiz und Arzneimittelfieber kommen.

Überdosierung

Die systemische Verfügbarkeit von Colistimethat-Natrium nach inhalativer Verabreichung ist gering. Das Risiko von Intoxikationen nach inhalativer Verabreichung von Colistimethat-Natrium ist als sehr gering anzusehen. Entsprechende Beobachtungen sind bislang nicht bekannt geworden.
Bei versehentlicher oraler Einnahme von Tadim sind toxische Wirkungen unwahrscheinlich, da Colistimethat-Natrium aus dem intakten Gastrointestinaltrakt kaum resorbiert wird. Bei parenteraler Gabe können nach Überdosierung nephrotoxische (Albuminurie, Hämaturie, Zylindrurie, Anstieg von Harnstoffstickstoff und Kreatinin im Serum, Verminderung der glomerulären Filtration) und neurotoxische Reaktionen (Kribbeln im Mund, verwaschene Sprache, ataktischer Gang) auftreten. Als besonders schwere Reaktion kann es dabei zur neuromuskulären Blockade mit Atemstillstand kommen.
Es existiert kein Antidot gegen Colistimethat-Natrium. Bei der Überdosierung sollen Colistimethat-Natrium und andere nephrotoxische bzw. neurotoxische Arzneimittel umgehend abgesetzt werden. Die Ausscheidung von Colistimethat-Natrium kann durch osmotische Diurese mit Mannitol beschleunigt werden. Durch Hämo- und Peritonealdialyse werden nur geringfügige Mengen Colistimethat-Natrium entfernt. Daher soll Hämo- und Peritonealdialyse nur beim gleichzeitigen Nierenversagen angewendet werden.
Bei der neuromuskulären Blockade oder Atemstillstand ist eine künstliche Beatmung erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XB01
Wirkungsmechanismus
Colistimethat-Natrium ist ein zyklisches Polypeptidantibiotikum, das von Bacillus polymyxa subsp. colistinus produziert wird. Colistimethat-Natrium ist das Methansulfonsäure-Derivat des Colistins. Colistin wirkt als Kationendetergenz bakterizid auf sich teilende und ruhende Erreger durch Störung der Struktur und Funktion der äusseren Membran und Zytoplasmamembran gramnegativer Erreger.
Die anerkannten Empfindlichkeitsgrenzen für die parenterale Verabreichung von Colistimethat-Natrium können bei inhalativer Verabreichung des Arzneimittels nicht aufrechterhalten werden. Bei der Definition der Empfindlichkeitsgrenzen empfindlich oder resistent für die Verabreichung von Colistimethat-Natrium mittels Inhalation ist Vorsicht geboten. Auf der Grundlage von Erfahrungen aus klinischen Studien und/oder in-vitro Untersuchungen kann man die Keime, die mit einer Lungeninfektion bei Cystischer Fibrose assoziiert sind, einteilen:
Üblicherweise empfindliche Spezies: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae.
Von Natur aus resistente Mikroorganismen: Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Colistimethat-Natrium zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagern ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Colistimethat-Natrium anzustreben.

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution
Die Resorption von Colistimethat-Natrium nach Inhalation kann von Patient zu Patient stark schwanken. Die bisher ermittelten maximalen Konzentrationen im Serum liegen nach Inhalation von 2 Mio. I.E. Colistimethat-Natrium zwischen «nicht messbar» und 280 µg/l. Vergleicht man diese Werte mit den Serumkonzentrationen nach parenteraler Gabe, kann man schlussfolgern, dass die Resorption mit weniger als 2% sehr gering ist. Dafür spricht auch der Befund, dass im Urin nach Inhalation von 2 Mio. I.E. Colistimethat-Natrium die mittlere kumulative Ausscheidung bei 1% liegt.
Eine bzw. vier Stunden nach Ende der Inhalation von 1 Mio. I.E. Colistimethat-Natrium wurden im Sputum Konzentrationen von 183,6 mg/l bzw. 22,8 mg/l gefunden. Die pulmonale Deposition liegt bei ca. 15% der verabreichten Dosis.
Elimination
Nach intravenöser Gabe erfolgt die Elimination vorwiegend durch glomeruläre Filtration. Innerhalb von 8 Stunden werden ca. 60% der verabreichten Dosis in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Dies dürfte grundsätzlich auch für den resorbierten Teil der inhalativ verabreichten Dosis zutreffen.
Colistimethat-Natrium, das nach inhalativer Gabe nicht resorbiert wird, wird vermutlich primär über expektoriertes Sputum ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Colistimethat-Natrium nach inhalativer Verabreichung an niereninsuffizienten Patienten ist nicht bekannt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob Colistimethat-Natrium bei Niereninsuffizienz nach inhalativer Gabe kumuliert. Die Gefahr ist aber aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit nach inhalativer Verabreichung als gering anzusehen.

Präklinische Daten

Colistimethat war bei längerfristiger Verabreichung mittels unterschiedlicher Applikationsformen in hohen Dosierungen bei Ratte und Hund nephrotoxisch.
In vitro und in vivo Untersuchungen zur Mutagenität haben keine Hinweise hinsichtlich eines klinisch relevanten genotoxischen Potentials von Colistimethat ergeben.
Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential liegen nicht vor.
Unzureichend dokumentierte reproduktionstoxikologische Untersuchungen, in denen Colistimethat bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mittels unterschiedlicher Applikationsformen verabreicht wurde, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Embryotoxische Effekte (verzögerte Ossifikationen, erhöhte Resorptionsraten) wurden bei i.v.-Applikation in höheren Dosierungen bei allen getesteten Spezies beobachtet. Die Fertilität männlicher und weiblicher Nager war nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde ein negativer Einfluss auf die Geburtenrate und das Säugen festgestellt, die postnatale Entwicklung war nicht beeinträchtigt. Bei Mäusen führte die i. v.-Gabe von Colistimethat jedoch zu einer geringeren Spontanaktivität der Nachkommen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die zubereitete Lösung von Colistimethat-Natrium für einen Vernebler sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Solvens gemischt werden.
Haltbarkeit
Tadim, Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum angewendet werden.
Nach der Rekonstitution:
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.
Patienten, die vernebelte Antibiotika selbst anwenden, sollten angewiesen werden, die Lösung nach der Zubereitung unverzüglich zu verwenden. Falls dies nicht möglich ist, darf die Lösung nicht länger als 6 Stunden im Kühlschrank oder unter 25 °C aufbewahrt werden.
Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 ºC) lagern und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nur zur einmaligen Anwendung. Die unverbrauchte Lösung ist sofort nach der ersten Anwendung wegzuwerfen.
Vor Licht schützen!
Hinweise für die Handhabung
Zur Herstellung einer klaren, farblosen bis hellgelben hypotonischen Lösung kann Tadim mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) aufgelöst werden.
Zur Herstellung einer klaren, farblosen bis hellgelben isotonischen Lösung kann Tadim in einer 50:50-Mischung aus WFI und 0,9%iger physiologischer Natriumchloridlösung aufgelöst werden.
Zur Herstellung einer klaren, farblosen bis hellgelben hypertonischen Lösung kann Tadim mit 0,9% iger physiologischer Natriumchloridlösung aufgelöst werden.
Nach der Rekonstitution kann Tadim mit einem herkömmlichen Vernebler, der für die Abgabe von Antibiotika-Lösungen geeignet ist, verwendet werden.
Die Lösung sollte nach der Rekonstitution unverzüglich verwendet werden. Falls dies jedoch nicht möglich ist, muss die Lösung im Kühlschrank oder unter 25 °C aufbewahrt und innerhalb von 6 Stunden verwendet werden. Niemals eine Lösung verwenden, die vor mehr als 24 Stunden vorbereitet wurde. Im Vernebler verbliebene nicht verwendete Reste der Lösung müssen nach der Behandlung entsorgt werden.
Tadim wird mit einer Tadim Disc zur Anwendung mit dem Ineb AAD-System angeboten.
Anweisungen zur Anwendung von Tadim mit einem Ineb AAD-System finden Sie in den ausführlichen Gebrauchsinformationen, die mit dem Gerät geliefert werden.
Herkömmliche Vernebler erzeugen einen kontinuierlichen Aerosolstrom, so dass Teile des vernebelten Arzneimittels in die Umgebung gelangen können. Wenn Tadim mit einem herkömmlichen Vernebler angewendet wird, sollte die Anwendung in einem gut belüfteten Raum erfolgen. Dies gilt besonders für Kliniken, in denen möglicherweise mehrere Patienten gleichzeitig Vernebler verwenden. Es können Schläuche oder Filter verwendet werden um zu verhindern, dass überschüssiges Aerosol in die Umgebung gelangt.

Zulassungsnummer

65610 (Swissmedic)

Packungen

Packung zu 30 Durchstechflaschen. (A)
Jede Packung enthält außerdem eine Tadim Disc, einen elektronischen Speicher, welcher die Verwendung mit einem bestimmten Vernebler, dem Ineb AAD-System, ermöglicht.
Ohne Solvens

Zulassungsinhaberin

Zambon Schweiz AG
6814 Cadempino

Stand der Information

November 2009