Zusammensetzung

Wirkstoff: Pemetrexedum ut Pemetrexedi diacidum monohydricum.
Hilfsstoffe: Trometamolum, Acidum citricum anhydricum, Methioninum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Durchstechflaschen zu 100 mg/4 ml.
Durchstechflaschen zu 500 mg/20 ml.
Durchstechflaschen zu 850 mg/34 ml.
Durchstechflaschen zu 1000 mg/40 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Malignes Pleuramesotheliom
Behandlung von Patienten mit malignem Pleuramesotheliom in Kombination mit Cisplatin.
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
In Kombination mit Cisplatin für die First-line Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.
Monotherapie zur Erhaltungstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie, direkt anschliessend an eine platinbasierte Chemotherapie von 4 Therapiezyklen bei fehlender Progression.
Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie nach vorangegangener Chemotherapie.

Dosierung/Anwendung

Amtiris soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.
Zubereitung der Amtiris-Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Amtiris in Kombination mit Cisplatin
Die empfohlene Amtiris-Dosis beträgt 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Cisplatin-Dosis beträgt 75 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Amtiris-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten sollten vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe ausreichend Flüssigkeit entsprechend der allgemein üblichen Praxis erhalten. Siehe Fachinformation von Cisplatin für weitere Dosierungshinweise.
Amtiris als Monotherapie
Bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt die empfohlene Amtiris-Dosis 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.
Prämedikation/Comedikation mit Folsäure, Vitamin B12 und Corticosteroiden
Zur Reduktion der Toxizität von Amtiris müssen die Patienten täglich oral Folsäure oder ein Multivitaminpräparat mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten: 5-7 Dosen während der sieben Tage vor der ersten Dosis Amtiris, während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten Dosis. Ferner müssen die Patienten eine intramuskuläre Injektion Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Amtiris-Dosis erhalten sowie bei jedem dritten Behandlungszyklus am Tag der Amtiris-Infusion.
Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor der Behandlung mit Amtiris, am Tag der Behandlung sowie am Tag nach der Behandlung ein Corticosteroid gegeben werden. Es soll zweimal täglich 4 mg Dexamethason oder ein Äquivalent gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überwachung
Vor jeder Verabreichung von Amtiris sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozytenzählung gemacht werden. Vor dem Beginn jedes Zyklus muss die absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) ≥1'500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ betragen.
Es müssen regelmässige Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion erfolgen; die Creatinin-Clearance muss ≥45 ml/min. betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Dosisanpassung infolge unerwünschter Wirkungen
Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss unter Berücksichtigung des Nadir des Blutbildes oder der nicht-hämatologischen Toxizität im vorhergehenden Therapiezyklus eine Dosisüberprüfung stattfinden. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben und die Dosis wie folgt reduziert werden:

Die Therapie mit Amtiris darf erst weitergeführt werden, wenn der Patient den Wert von vor der Behandlung oder darunter erreicht hat.

Die Behandlung mit Amtiris muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2 Dosisreduktionen eine hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt bzw. sofort beim Auftreten von Neurotoxizität des Grades 3 oder 4.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Klinische Studien ergaben keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, die über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.
Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Amtiris bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Amtiris in dieser Altersgruppe nicht untersucht worden ist.
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung: Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Amtiris bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Leberfunktionseinschränkung: Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Bilirubin soll Amtiris nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist Amtiris kontraindiziert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pemetrexed oder dem Hilfsstoff.
Mässige bis schwere Leberinsuffizienz.
Eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Creatinin-Clearance unter 45 ml/min.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken, was sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) manifestiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Knochenmarksuppression ist normalerweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und die Dosierung von Amtiris muss – wenn nötig – angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine geringere Toxizität wurde beobachtet, wenn eine Prämedikation/Comedikation mit Folsäure und Vitamin B12 stattfand. Daher müssen alle mit Amtiris behandelten Patienten Folsäure und Vitamin B12 als prophylaktische Massnahme erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten, die nicht mit Corticosteroiden behandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Prämedikation/Comedikation mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Auswirkung von Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten, wie z.B. Pleuraerguss oder Ascites, auf Pemetrexed ist nicht vollständig geklärt. Eine Phase II Studie mit Pemetrexed bei 31 Patienten mit soliden Tumoren und stabiler Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment zeigte keine Unterschiede in der Dosis-normalisierten Plasma-Konzentration oder Clearance von Pemetrexed im Vergleich zu Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment. Vor einer Pemetrexed-Therapie sollte die Drainage einer Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment daher erwogen werden, sie ist aber nicht erforderlich.

Interaktionen

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. In-vitro Studien deuten darauf hin, dass Pemetrexed von OAT3 (Organische Anionen-Transporter 3) aktiv sezerniert wird. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel sowie von Substanzen, die ebenfalls tubulär eliminiert werden (z.B. Probenecid, Acetazolamid, Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine), sollte mit Vorsicht erfolgen, da dies möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führt. Es wird empfohlen, die Anwendung dieser Arzneimittel mindestens zwei Tage vor der Behandlung, am Tag der Behandlung und mindestens zwei Tage nach der Behandlung mit Pemetrexed zu vermeiden.
Zwar können NSAID in moderaten Dosierungen zusammen mit Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin-Clearance ≥80 ml/min) gegeben werden, jedoch sollte die Gabe von NSAID zusammen mit Pemetrexed an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) mit kurzer Eliminationshalbwertszeit für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Amtiris vermeiden.
Da für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Daten bezüglich einer möglichen Interaktion von Pemetrexed und NSAID mit längeren Halbwertszeiten vorliegen, wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, die solche NSAID einnehmen, die Einnahme für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Amtiris unterbrechen. Sollte die gleichzeitige Anwendung eines NSAID notwendig sein, sollten die Patienten hinsichtlich Toxizität, insbesondere Myelosuppression und gastrointestinale Toxizität, engmaschig überwacht werden.
Die Gabe von Acetylsalicylsäure in niedrigen Dosen (325 mg oral alle 6 Stunden) beeinflusst die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.
Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin oder Carboplatin nicht beeinflusst. Ebenso wird die Pharmakokinetik von Cisplatin nicht durch Pemetrexed verändert.
Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.
Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Pemetrexed kein klinisch relevanter Inhibitor von CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Es liegen keine Daten über die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität wie z.B. Geburtsdefekte und andere Auswirkungen auf die fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Frauen ist nicht bekannt. Daher darf Amtiris nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Amtiris zu vermeiden.
Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Amtiris nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Auf Grund der unerwünschten Wirkungen von Amtiris wie Müdigkeit und Übelkeit ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse») nennt die Häufigkeit und den Schweregrad von unerwünschten Ereignissen, gemäss folgenden klinischen Studien:
·168 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin zur Therapie eines malignen Pleuramesothelioms erhielten.
·1904 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin oder Pemetrexed-Monotherapie zur Therapie eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erhielten.
Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie 14.6-33%, Grad 3/4 3.5-5.6% bei NSCLC, 26.2%, Grad 3/4 4.2% bei Pleuramesotheliom, Leukopenie 4.9-17.8%, Grad 3/4 1.6-4.8% bei NSCLC, 53%, Grad 3/4 14.9% bei Pleuramesotheliom, Neutropenie 6.9-29%, Grad 3/4 3.3-15.1% bei NSCLC, 56%, Grad 3/4 23.2% bei Pleuramesotheliom, Thrombozytopenie 8.3-10.1%, Grad 3/4 1.9-4.1% bei NSCLC, 23.2%, Grad 3/4 5.4% bei Pleuramesotheliom.
Häufig: Febrile Neutropenie.
Gelegentlich: Panzytopenie.
Selten: autoimmun hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktionen/Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Dehydratation.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Sensorische Neuropathie (10.1%) bei Pleuramesotheliom.
Häufig: Geschmacksstörung, sensorische Neuropathie, motorische Neuropathie, Schwindel.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, verstärkter Tränenfluss.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmie, supraventrikuläre Arrhythmien.
Atemwege
Gelegentlich: Lungenembolie.
Selten: interstitielle Pneunomie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (15.1-82.1%, Grad 3/4 0.6-11.9%), Erbrechen (7.4-56.5%, Grad 3/4 0.1-10.7%), Appetitlosigkeit (11.9-26.6%, Grad 3/4 1.1-2.4%), Obstipation (11.9-21%, Grad 3/4 0.6-0.8%), Diarrhöe (12.4-16.7%, Grad 3/4 0.4-3.6%), Stomatitis/Pharyngitis (6.0-23.2%, Grad 3/4 0.5-3%).
Häufig: Erbrechen (bei Erhaltungstherapie), Dyspepsie, abdominale Schmerzen (in der second-line Therapie bei NSCLC), Obstipation (bei Monotherapie), Diarrhöe (bei Erhaltungstherapie), Mukositis/Stomatitis (bei Erhaltungstherapie).
Gelegentlich: Ösophagitis.
Selten: Kolitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung von GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Haarausfall/Alopezie (11.3-11.9%) bei Kombination mit Cisplatin, Hautrötung (Rash) (6.6-16.1%, Grad 3/4 0.1-0.6%).
Häufig: Urtikaria, Haarausfall/Alopezie bei Monotherapie, Pruritus/Juckreiz, Erythema multiforme.
Selten: Steven Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (in einige Fällen mit Todesfolge).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin Clearance vermindert (16.1%, Grad 3/4 0.6%) bei Pleuramesotheliom, Kreatinin erhöht (10.1-10.7%, Grad 3/4 0.6-0,8%).
Häufig: Kreatinin Clearance vermindert bei Monotherapie, Kreatinin erhöht bei Monotherapie, Nierenversagen bei Kombination mit Cisplatin.
Gelegentlich: Nierenversagen bei Erhaltungstherapie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (20.8-47.6%, Grad 3/4 4.6-10.1%).
Häufig: Schmerzen, Brustschmerzen, Fieber, Ödeme.

Überdosierung

Eine bei Überdosierung zu erwartende Komplikation ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie manifestiert. Ausserdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall, Mukositis und Rash auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten durch Blutbildkontrollen überwacht werden und im Bedarfsfall eine unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Leucovorin zur Behandlung einer Amtiris-Überdosierung sollte erwogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BA04
Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
Pemetrexed ist ein antineoplastisches Folat-Analogon, das seine Wirkung über die Unterbrechung wichtiger folatabhängiger Stoffwechselprozesse ausübt, die für die Zellreplikation notwendig sind.
In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Monoglutamat Pemetrexed. Eine Überexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.
Klinische Wirksamkeit
Malignes Pleuramesotheliom
EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase-3-Studie mit Pemetrexed plus Cisplatin vs. Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um 2,8 Monate verlängerten Überlebens gegenüber den Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden. Das mediane Überleben war bei der Kombinationstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (n=226) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=222) 12,1 Monate vs. 9,3 Monate (p=0.020). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression war 5,7 Monate vs. 3,9 Monate (p=0.001), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.5 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 41.3% vs. 16.7% (p<0.001).
Während der Studie wurde eine niedrigdosierte Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Bei den Patienten, welche die Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation erhielten, betrug das mediane Überleben im Fall der Kombinationstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (n=168) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=163) 13.3 Monate vs. 10.0 Monate (p=0.051). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 6.1 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.008), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.7 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 45.5% vs. 19.6% (p<0.001).
Eine statistisch signifikante Besserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und Dyspnoe) des malignen Pleuramesothelioms wurde anhand der Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem Cisplatin-Arm nachgewiesen. Ausserdem wurden statistisch signifikante Unterschiede der Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Besserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und eine Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Pemetrexed vs. Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten (ITT-Population n= 283) vs. 7,9 Monate (ITT-Population n=288).
Die Hazard Ratio betrug 0.99 (95% CI 0.82 bis 1.20). In der Analyse der Non-inferiority gemäss der Percentage Retention Method ergab sich ein p=0.047. Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Pemetrexed vs. Docetaxel 2.9 Monate vs. 2.9 Monate (HR 0.97 [95% CI 0.82 bis 1.16]), die mediane Zeit bis zum Therapieversagen 2.3 Monate vs. 2.1 Monate (HR 0.84 [95% CI 0.71 bis 0.997]) und die Ansprechrate 9.1% (95% CI 5.9 bis 13.2) vs. 8.8% (95% CI 5.7 bis 12.8).
Der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben war abhängig vom histologischen Typ des NSCLC: bei Patienten mit überwiegend Adenokarzinomen zu Gunsten von Pemetrexed vs. Docetaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 Monate, HR=0.78; 95% CI=0.61-1.00, p=0.047) und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen zu Gunsten von Docetaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 Monate, HR=1.56; 95% CI=1.08-2.26, p=0.018).
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed plus Cisplatin (ITT, n = 862) vs. Gemcitabin plus Cisplatin (ITT, n = 863) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 10.3 Monaten in beiden Behandlungsarmen (adjustierte HR = 0,94 [95% CI 0,84 bis 1,05]).
Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Pemetrexed plus Cisplatin vs. Gemcitabine plus Cisplatin 4.8 Monate vs. 5.1 Monate (adjustierte HR 1.04 [95% CI 0.94 bis 1.15]). Die Gesamtansprechrate lag bei 30.6% (AC-Arm) vs. 28.2% (GC-Arm), wobei die Zahl der Tumor-qualifizierten Patienten (Beurteilung duch den Prüfarzt) im AC-Arm der Studie n=762, und im GC-Arm n=755 betrug.
Die Analyse der Auswirkung der NSCLC Histologie auf das Gesamtüberleben zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit für Pemetrexed + Cisplatin in den Adenokarzinom- (n=847, 12.6 vs. 10.9 Monate, adjustierte HR= 0.84 [95% CI 0.71 bis 099], p=0.033) und den grosszelligen Karzinom-Subgruppen (n=153, 10.4 vs. 6.7 Monate, adjustierte HR= 0.67 [95% CI 0.48 bis 0.96], p=0.027), aber nicht bei Patienten mit Plattenepithel-Karzinom (n=473, 9.4 vs. 10.8 Monate, adjustierte HR= 1.23 [95% CI 1.00 bis 1.51], p=0.050) oder bei Patienten mit anderen Histologien (n=252, 8.6 vs. 9.2 Monate, adjustierte HR= 1.08 [95% CI 0.81 bis 1.45], p=0.586).
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erhaltungstherapie
JMEN
In die doppelblinde, placebokontrollierte Studie JMEN wurden 663 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB, Stadium IV) aufgenommen, welche nach 4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel) keine Progression des NSCLC hatten. Die Therapie mit Pemetrexed oder Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie schloss sich direkt an die Chemotherapie an, wobei durchschnittlich 7.4 Zyklen Pemetrexed 500 mg/m2 (median 5.0 Zyklen) in Abständen von 3 Wochen verabreicht wurden. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben zeigte sich ein Unterschied zwischen Pemetrexed und Placebo von 4.0 vs. 2.0 Monaten (in der Beurteilung durch das unabhängige Radiologen Komitee), Hazard Ratio 0.60 (95% CI: 0.49-0.73); p<0.00001. Im Gesamtüberleben zeigte sich eine Differenz von 13.4 vs. 10.6 Monaten (HR 0.79, 95% CI: 0.65-0.95), p=0,012. Eingeschlossen wurden in die Studie Patienten jedweder Histologie. Bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie betrug das PFS 4,4 vs. 1,8 Monate, HR 0,47 (95% CI: 0,37-0,60), p<0,00001, während das PFS bei Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie 2,4 vs. 2,5 Monate betrug, HR 1,03 (95% CI: 0,71-1,49), p=0,896. Das Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie 15,5 vs. 10,3 Monate, HR 0,70 (95% CI: 0,56-0,88); p=0,002, und bei Patienten mit einer plattenepithelialen Histologie 9,9 vs. 10,8 Monate, HR 1,07 (95% CI: 0,77-1,50); p=0,678. Daher profitierten Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie nicht von einer Therapie mit Pemetrexed.
PARAMOUNT
In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen. Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Pemetrexed und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Pemetrexed plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Pemetrexed-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR=0.64, [95% CI: 0.51-0.81]), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Pemetrexed-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI: 0.47-0.74).
Gemessen ab dem Beginn der Pemetrexed/Cisplatin First-line Induktionsbehandlung betrug das mediane OS 16.9 Monate für den Pemetrexed-Arm und 14.0 Monate für den Placebo-Arm (Hazard-Rate = 0.78, 95% CI = 0.64–0.96, p=0.0191).
Die im Anschluss an eine Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen) durchgeführte Therapie mit Pemetrexed war der Placebo Kontrolle im Hinblick auf das allgemeine Überleben (OS) statistisch überlegen (median 13.9 Monate versus 11.0 Monate, Hazard-Rate = 0.78, 95% CI = 0.64-0.96, p=0.0195).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed ist linear und bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Pemetrexed im Steady-state beträgt 16,1 Liter. Pemetrexed wird zu etwa 81% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Pemetrexed wird nicht in einem erheblichen Ausmass metabolisiert.
Elimination
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. 70% bis 90% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin wiedergefunden.
Die Gesamtclearance beträgt 91,8 ml/min, die Halbwertzeit 3.5 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19.3% gering.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 80 bzw. 45 ml/min. ist die systemische Pemetrexed-Gesamtexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 100 ml/min. um 13% bzw. 65% erhöht. Für Patienten, deren Creatinin-Clearance weniger als 45 ml/min. beträgt, liegen nur ungenügende Daten vor. Die Plasmaproteinbindung von Pemetrexed wird durch unterschiedliche Grade von Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es wurde kein Zusammenhang zwischen den Transaminasenwerten oder dem Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh B und C liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten.
Pädiatrie
Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Die Anwendung von Pemetrexed bei trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht, unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.
Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zu Reproduktionstoxizität mit etwas verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.
Pemetrexed wirkte sowohl im In-vitro-Chromosomenaberrationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im In-vivo-Micronucleustest bei der Maus klastogen.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Pemetrexed ist mit Lösungen, welche Calcium enthalten, wie Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lösung physikalisch inkompatibel.
Amtiris enthält Trometamol als Hilfsstoff. Trometamol ist mit Cisplatin nicht kompatibel; es führt zu einem Abbau von Cisplatin.
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Infusionsleitungen müssen nach der Anwendung von Amtiris gespült werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die ungeöffnete Durchstechflasche im Kühlschrank (2-8 °C) in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Amtiris darf nur mit 5%iger Glucoselösung ohne Konservierungsmittel verdünnt werden. Der Durchstechflasche die notwendige Menge des Infusionskonzentrats entnehmen und mit 5%iger Glucoselösung ohne Konservierungsmittel auf 100 ml verdünnen. Drehen Sie den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche vorsichtig um, um eine homogene Lösung zu erhalten.
Für die mit 5%iger Glucoselösung verdünnte Lösung wurden die chemische und die physikalische Stabilität für 4 mg/ml und 10 mg/ml bei Raumtemperatur (15-25 °C) für einen Zeitraum von 3 Tagen und bei Kühltemperatur (2-8 °C) für einen Zeitraum von 28 Tagen nachgewiesen.
Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht unverzüglich verwendet werden. Sofern nicht unverzüglich angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.
Nach Zubereitung wird die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht.
Hinweis betreffend Zytostatika
Bei der Handhabung von Amtiris, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

65818 (Swissmedic).

Packungen

Amtiris 100 mg/4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Amtiris 500 mg/20 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Amtiris 850 mg/34 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Amtiris 1000 mg/40 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Januar 2014.
Interne Versionsnummer: 2.4