Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lenvatinib (als Lenvatinibmesilat).
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Calciumcarbonat, Mannitol (E 421), mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose niedrig substituiert, Talkum. Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172). Druckfarbe: Schellack, Eisenoxid schwarz (E 172), Kaliumhydroxid, Propylenglycol (E 1520).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nierenzellkarzinom (RCC)
·Kisplyx ist in Kombination mit Pembrolizumab indiziert zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Nierenzellkarzinom mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
·Kisplyx ist indiziert in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Kisplyx sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, initiiert und überwacht werden.
Empfohlene Dosierung
Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC):
Die empfohlene Dosierung von Kisplyx beträgt 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Lenvatinib-Tagesdosis ist je nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen. Die Behandlung mit Lenvatinib wird fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Pembrolizumab sollte bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder bis zur maximalen Behandlungsdauer, wie in der Fachinformation von Pembrolizumab angegeben, fortgesetzt werden. Für weitere Angaben zur Dosierung und Anwendung von Pembrolizumab siehe dessen Fachinformation.
Vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC):
Die empfohlene Dosis für Kisplyx beträgt einmal täglich 18 mg kombiniert mit 5 mg Everolimus. Die Tagesdosis von Kisplyx und allenfalls von Everolimus ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht.
Für weitere Angaben zur Dosierung und Anwendung von Everolimus siehe dessen Fachinformation.
Dosierungsanpassungen
Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Kisplyx-Therapie erforderlich machen.
Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung.
Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhoe sollte vor einer vorübergehenden Absetzung oder Dosisreduktion von Lenvatinib optimal medizinisch behandelt werden. Gastrointestinale Toxizitäten müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Behandlung sollte beim Auftreten von lebensbedrohlichen Toxizitäten (Grad 4) mit Ausnahme von abweichenden Laborwerten, welche nicht als lebensbedrohlich eingestuft werden und als schwere unerwünschte Wirkungen (Grad 3) behandelt werden, abgesetzt werden. Die Behandlung soll beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms und bei arteriellen throboembolischen Reaktionen abgesetzt werden.
Wird Kisplyx in Kombination mit Pembrolizumab angewendet, ist die Dosierung von Kisplyx gemäss folgender Tabelle zu unterbrechen, reduzieren oder gegebenenfalls abzusetzen. Die Anwendung von Pembrolizumab ist gemäss den Anweisungen in der Fachinformation von Pembrolizumab entweder zu unterbrechen oder zu beenden. Für Pembrolizumab werden keine Dosisreduktionen empfohlen.
In Kombination mit Everolimus: Bei Toxizitäten, die vermutlich im Zusammenhang mit Kisplyx stehen, sollte die Behandlung nach Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Wirkung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden.
Bei Toxizitäten, die vermutlich im Zusammenhang mit Everolimus stehen, sollte Everolimus unterbrochen oder nur jeden zweiten Tag verabreicht werden (siehe Fachinformation von Everolimus). Im Falle von vermuteten Toxizitäten von Lenvatinib und Everolimus sollte die Dosis von Kisplyx vor der von Everolimus reduziert werden.
Anpassungen der Kisplyx-Tagesdosis*:

Spezielle Dosierungsanweisungen
Für die meisten speziellen Populationen wurden keine Daten mit der Kombinationstherapie von Lenvatinib mit Everolimus erhoben, einige Daten sind für die Kombination von Lenvatinib und Pembrolizumab verfügbar. Die weiteren Informationen stammen aus der klinischen Erfahrung mit Lenvatinib als Monotherapie bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (siehe auch Fachinformation von Lenvima®).
Ausser für Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung (siehe unten) wird empfohlen die Behandlung in der Erstlinientherapie mit der einmal täglichen Dosis von 20 mg Kisplyx in Kombination mit Pembrolizumab, respektive bei vorbehandelten Patienten mit 18 mg Kisplyx in Kombination mit Everolimus zu beginnen und nach individueller Verträglichkeit weiter anzupassen.
Patienten mit Hypertonie
Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Kisplyx gut eingestellt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Für die Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind aufgrund der Leberfunktion keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich. Hinweise zur Pembrolizumab-Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen siehe Fachinformation von Pembrolizumab. Weitere Dosisanpassungen können nach individueller Verträglichkeit notwendig sein. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis der Kombination von Lenvatinib mit Everolimus erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx in Kombination mit der Dosis wie für Everolimus empfohlen (siehe Fachinformation Everolimus). Weitere Dosisanpassungen können nach individueller Verträglichkeit notwendig sein. Die Kombination soll bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Kisplyx bei diesen Patienten nicht empfohlen wird. Hinweise zur Pembrolizumab- oder Everolimus-Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen siehe Fachinformation von Pembrolizumab resp. Everolimus.
Ältere Patienten
Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Kisplyx sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisplyx bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 18 Jahre) ist nicht belegt. Es kann keine Dosierung empfohlen werden. Die derzeit verfügbaren Daten sind im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben. Lenvatinib sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da in Tierstudien Sicherheitsbedenken festgestellt wurden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Ethnische Zugehörigkeit
Zur Anwendung und Dosierung bei Patienten anderer ethnischer Zugehörigkeit als einer europäischen oder asiatischen liegen bisher nur begrenzte Daten vor.
Körpergewicht unter 60 kg
Eine Anpassung der Anfangsdosis ist nicht erforderlich. Zu Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg und RCC liegen nur begrenzte Daten vor.
Art der Anwendung
Kisplyx sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln können unzerkaut mit Wasser oder als Suspension, hergestellt durch das Auflösen von ganzen Kisplyx-Kapseln in Wasser, Apfelsaft oder Milch eingenommen werden. Die Suspension kann oral oder über eine Magensonde verabreicht werden. Wenn die Suspension über eine Magensonde verabreicht wird, sollte die Suspension mit Wasser zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Verspätete Dosisgabe
Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese ausgelassen werden. Die nächste Dosis sollte dann wie geplant eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie
Hypertonie ist eine bekannte Nebenwirkung von Lenvatinib (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der RCC-Studie trat diese im Mittel nach 4,9 Wochen auf. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um ein vorübergehendes Absetzen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib zu vermeiden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Behandlungswoche mit Lenvatinib sowie in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen kontrolliert werden, dann sollte die Kontrolle für die Dauer der Behandlung monatlich erfolgen. Sobald bei einem Patienten Blutdruckwerte von ≥140 mmHg systolisch oder ≥90 mmHg diastolisch auftreten, sollte antihypertensiv behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schlecht eingestelltem Blutdruck wurden schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Aortendissektion (auch fatale Ereignisse), beobachtet.
Empfohlene Hypertonie-Behandlung:

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von Lenvatinib in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Lenvatinib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Proteinurie
Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms ist Kisplyx abzusetzen.
Nierenversagen und -insuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Herzinsuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut berichtet. Leberversagen und akute Hepatitis (<1%) wurden gemeldet. Die Fälle von Leberversagen wurden bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebermetastasen beobachtet. Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hämorrhagien
Fälle von lebensbedrohlichen intrakranialen Tumorblutungen wurden bei Patienten mit Gehirnmetastasen beobachtet, die Lenvatinib erhielten. Die Unterbrechung, eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Kisplyx ist möglicherweise erforderlich.
Arterielle Thromboembolien
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (inklusive Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen. Lenvatinib sollte nach einem arteriellen thromboembolischen Ereignis abgesetzt werden.
Auftreten einer Fistel und gastrointestinalen Perforation
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klare Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorhergehende Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Verlängerung der QT-Zeit
Über eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.
Schilddrüsendysfunktion und Störung der Suppression von Thyroidea-stimulierendem Hormon (TSH)
Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn sowie regelmässig während der Behandlung mit Lenvatinib anhand von T3, T4 und TSH kontrolliert werden. Eine Schilddrüsenunterfunktion sollte entsprechend dem medizinischen Standard behandelt werden, um Euthyreose zu erhalten.
Wundheilungsstörungen
Es wurden keine formalen Studien zu Auswirkungen von Lenvatinib auf die Wundheilung durchgeführt. Wundheilungsstörungen, inklusive Fistelbildung und Wunddehiszenzen, wurden bei Patienten, unter Lenvatinib-Einnahme beobachtet. Lenvatinib sollte mindestens 6 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Es gibt nur beschränkte klinische Erfahrung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib Therapie nach grösseren chirurgischen Eingriffen. Daher sollte die Entscheidung einer Fortführung der Behandlung mit Lenvatinib nach der klinischen Beurteilung der Wundheilung erfolgen.
Kieferosteonekrose
Es wurden Kieferosteonekrosen unter Lenvatinib Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Invasive zahnmedizinische Eingriffe sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung einer Kieferosteonekrose. Eine zahnmedizinische Untersuchung und angemessene präventive Zahnmedizin sollten vor der Einnahme von Lenvatinib in Erwägung gezogen werden. Patienten sollten während der Lenvatinib Therapie regelmässig zahnmedizinisch überwacht und in oraler Hygiene geschult werden. Invasive zahnmedizinische Eingriffe sollen während der Lenvatinib Therapie vermieden werden. Eine gleichzeitige Einnahme von Präparaten, die mit Kieferosteonekrose in Verbindung gebracht wurden, wie beispielsweise Bisphosphonate und Denosumab, sollte mit Vorsicht erfolgen.
Orale Kontrazeptiva
Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse in Kombination mit oralen Kontrazeptiva erhöht.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme und einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Kisplyx eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Körpergewicht unter 60 kg
Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.
Ethnische Herkunft
Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz von peripheren Ödemen, Hypertonie, Müdigkeit, PPE, Proteinurie, Thrombozytopenie und erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut grösser als bei Kaukasiern.
Ältere Patienten
Lenvatinib sollte bei Patienten über 75 Jahren mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. In den pädiatrischen Studien 216 und 231 entsprach das allgemeine Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Everolimus demjenigen, dem bei mit Lenvatinib behandelten Erwachsenen beobachteten. Bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Osteosarkom wurde eine höhere Häufigkeit von Pneumothorax berichtet als bei Erwachsenen mit DTC, HCC, RCC und EC (siehe auch Fachinformation von Lenvima).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib
Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP:
Eine Dosisanpassung von Lenvatinib ist bei gleichzeitiger Gabe von Präparaten, die CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) hemmen oder stimulieren oder das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) hemmen, nicht erforderlich.
Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern:
In einer pharmakokinetischen Analyse einer Patientengruppe, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielt, hatten Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens anheben (H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer, Antazida) keine signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Lenvatinib.
Andere Chemotherapeutika:
Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser drei Substanzen.
Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel
Substrate von Cytochrom P450 oder UGT:
Lenvatinib ist weder ein starker Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom P450 oder Uridin-5'-Diphosphat-Glycosyltransferase (UGT).
Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase:
Lenvatinib hatte hemmende Wirkungen auf den Organischen Anionen-Transporter (OAT)1, OAT3, den Organischen Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, das Organische Anionen-Transport-Polypeptid (OATP)1B1 und die Gallensalzexportpumpe (BSEP).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Verwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Experimentelle Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Kisplyx nicht verabreicht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter, die Kisplyx erhalten, sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der gesamten Dauer und mindestens einem Monat nach Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschliessen ist, ist Kisplyx während der Stillzeit kontraindiziert.
Fertilität
Es sind keine humanen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an Hoden und Eierstöcken beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lenvatinib hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund von Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf den gepoolten Daten von 497 RCC-Patienten, welche unter anderem in Studie 307/Keynote-581 mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden, und 62 RCC-Patienten, welche in Studie 205 mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus behandelt wurden, sowie 458 DTC-Patienten und 496 HCC-Patienten, welche mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt wurden.
Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab beim RCC
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab basiert auf den Daten von 497 RCC-Patienten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Diarrhoe (61,8%), Hypertonie (51,5%), Fatigue (47,1%), Hypothyreose (45,1%), verminderter Appetit (42,1%), Übelkeit (39,6%), Stomatitis (36,6%), Proteinurie (33,0%), Dysphonie (32,8%) und Arthralgie (32,4%). Das häufigste arterielle thromboembolische Ereignis in der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Gruppe war Myokardinfarkt (3,2 %).
Die häufigsten schweren (Grad ≥3) unerwünschten Wirkungen (≥5%) waren Hypertonie (26,2%), erhöhte Lipase (12,9%), Diarrhoe (9,5%), Proteinurie (8,0%), erhöhte Amylase (7,6%), Gewichtsverlust (7,2%) und Fatigue (5,2%). Lenvatinib zeigte bei älteren Patienten über 75 Jahre eine verringerte Verträglichkeit/erhöhte Toxizität.
Bei den Patienten, bei denen aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Dosis reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
Zu Dosisanpassungen (Unterbrüche, Dosisreduktionen) der Therapie mit Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Substanzen wegen unerwünschter Wirkungen kam es bei 80,1% der Patienten; die Behandlung mit Lenvatinib wurde bei 75,3% und die Verabreichung beider Substanzen bei 38,6% der Patienten unterbrochen. Eine Lenvatinib-Dosisreduktion wurde bei 68,4% der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5%), die bei Lenvatinib zu einer Dosisreduktion oder einem Therapieunterbruch führten, waren Diarrhoe (25,6%), Hypertonie (16,1%), Proteinurie (13,7%), Fatigue (13,1%), verminderter Appetit (10,9%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE) (10,7%), Übelkeit (9,7%), Asthenie (6,6%), Stomatitis (6,2%), erhöhte Lipase (5,6%) und Erbrechen (5,6%).
Bei 33,4 % der Patienten wurden Lenvatinib, Pembrolizumab oder beide Substanzen aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt. Bei 23,7 % wurde Lenvatinib und bei 12,9 % wurden beide Arzneimittel abgesetzt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥1%), welche zum Absetzen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Substanzen führten, waren Myokardinfarkt (2,4%), Diarrhoe (2,0%), Proteinurie (1,8%), Hautausschlag (1,4%). Unerwünschte Wirkungen, die am häufigsten (≥1%) zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren Myokardinfarkt (2.2%) Proteinurie (1,8%) und Diarrhoe (1,0%). Hinweise zum Absetzen von Pembrolizumab siehe Fachinformation von Pembrolizumab.
Lenvatinib in Kombination mit Everolimus beim RCC
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus basieren auf den Daten von 62 Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei RCC-Patienten ermöglichen. Die in diesem Abschnitt aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus den Studien von 62 RCC-Patienten und 458 Patienten mit Schilddrüsenkarzinom (DTC) (siehe auch Fachinformation von Lenvima).
Die am häufigsten in den RCC- und DTC-Studien berichteten Nebenwirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Diarrhoe, Hypertonie, Fatigue, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Erbrechen, Übelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Kopfschmerzen, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE), periphere Ödeme und Hypercholesterinämie. Hypertonie und Proteinurie traten tendenziell früh in der Behandlung mit Lenvatinib auf.
Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (11,3%), arterieller Thromboembolie (3,9%)*, Herzversagen (1,6%), zerebrale Blutungen (1,6%), intrakranielle Tumorblutung (0,7%)*, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES]/reversibles posteriores Leukoencephalopathiesyndrom [RPLS] (0,2%)* und Leberversagen (0,2%)*. [*: Häufigkeit aus der DTC-Population].
In der RCC Studienpopulation führten unerwünschte Wirkungen bei 67,7% der Patienten zu Dosisreduktionen und 29,0% der Patienten brachen die Behandlung ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5%), die in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe zu Dosisreduktionen führten, waren Diarrhoe (21,0%), Thrombozytopenie (6,5%) und Erbrechen (6,5%).
Unerwünschte Wirkungen, die unter der Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab häufiger auftraten als unter der Lenvatinib-Monotherapie, waren Hypothyreose (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut), Hypercholesterinämie, Diarrhoe, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Hautausschlag (inkl. makulopapulöser Hautausschlag) und erhöhtes Kreatinin im Blut.
Unerwünschte Wirkungen, die in der Kombination von Lenvatinib mit Everolimus häufiger auftraten als in der Monotherapie mit Lenvatinib sind Hypothyreoidismus (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon), Hypercholesterinämie und schwere Durchfälle.
In den DTC- und RCC-Studien wurden ähnliche unerwünschte Wirkungen beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen von Lenvatinib in den RCC, DTC und HCC-Studien (Kisplyx ist für DTC und HCC nicht zugelassen):
Die Häufigkeitsangaben zu den im Rahmen der klinischen Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten der berichteten unerwünschten Ereignisse jeglicher Ursache. Dies bedeutet, dass ein Teil der als eine bestimmte unerwünschte Wirkung erfassten Ereignisse auch auf andere Ursachen als das Arzneimittel zurückzuführen sein könnte, wie z.B. die Grunderkrankung, andere Medikation(en) oder von den genannten Faktoren unabhängige Ursachen. Die Einteilung erfolgt nach der höchsten beobachteten Häufigkeit, unabhängig von der Indikation und Studie.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/10), Häufig: (≥1/100, <1/10), Gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen Überdosierungsfälle von Lenvatinib mit einer 6- bis 10-fachen Einnahme der empfohlenen Tagesdosis vor. Diese Fälle gingen mit unerwünschten Wirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen, oder es traten keine unerwünschten Wirkungen auf.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete supportive Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX08
Wirkungsmechanismus
Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt. In syngenen Maustumormodellen verminderte Lenvatinib Tumor-assoziierte Makrophagen, erhöhte aktivierte zytotoxische T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem gegen PD-1 gerichteten monoklonalen Antikörper eine im Vergleich zu jeder der beiden Behandlungen allein höhere antitumorale Aktivität.
Die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zeigte eine stärkere Antiangiogenese und antitumorale Wirkung als jeder Wirkstoff alleine, nachgewiesen durch eine Abnahme der Proliferation humaner Endothelzellen, der Gefässbildung und durch einen abgeschwächten VEGF-Signalweg in vitro sowie ein geringeres Tumorvolumen in Maus-Xenograft-Modellen für das humane Nierenzellkarzinom.
Pharmakodynamik
Elektrophysiologie des Herzens:
Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Erstlinientherapie bei RCC-Patienten in Kombination mit Pembrolizumab
Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in Studie 307/Keynote-581, einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Studie an 1'069 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente, einschliesslich anderer histologischer Merkmale wie sarkomatoider oder papillärer Merkmale im Erstlinien-Setting, untersucht. Der Einschluss der Patienten erfolgte unabhängig vom PD-L1-Tumor-Expressionsstatus. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem medizinischen Zustand, welcher eine Behandlung mit Immunsuppressiva erforderte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region (Nordamerika und Westeuropa versus «Rest der Welt») sowie anhand des MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)-Scores festgelegten prognostischen Gruppen (günstig, intermediär, ungünstig).
Die Patienten wurden randomisiert einem der folgenden Behandlungsarme zugewiesen: Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (n=355) oder Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich (n=357) oder Sunitinib 50 mg oral einmal täglich für 4 Wochen mit anschliessender 2-wöchiger Therapiepause (n=357). Alle Patienten im Behandlungsarm mit Lenvatinib plus Pembrolizumab erhielten initial Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich. Die mediane Zeit bis zur ersten Lenvatinib-Dosisreduktion betrug 1,9 Monate. Die mediane durchschnittliche Lenvatinib-Tagesdosis betrug 14 mg. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt, welche vom Prüfarzt festgestellt und von einem unabhängigen radiologischen Prüfungsausschuss (Radiologic Review Committee, IRC) gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1) bestätigt wurde. Es war erlaubt, die Therapie mit Lenvatinib plus Pembrolizumab auch über das Eintreten einer RECIST-definierten Krankheitsprogression hinaus fortzusetzen, sofern der Patient klinisch stabil war und er nach Einschätzung des Prüfarztes von der Weiterbehandlung einen klinischen Nutzen hatte. Die Verabreichung von Pembrolizumab wurde maximal 24 Monate lang fortgesetzt; die Behandlung mit Lenvatinib konnte jedoch auch über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte bei Baseline und anschliessend alle 8 Wochen.
Die Verteilung der 355 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 357 im Sunitinib-Arm auf die prognostischen Gruppen gemäss MSKCC war 27 % günstig, 64 % mittleres und 9 % ungünstiges Risiko; nach der IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) Risikoeinteilung 33 % günstig, 56 % mittleres und 10 % ungünstig. Die Charakteristika der hier ausgewerteten Untergruppe mit mittlerem / ungünstigem MSKCC-Prognoseprofil (259 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 260 im Sunitinib-Arm) waren: medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 30 bis 86 Jahre); 40 % waren 65 Jahre oder älter, 75 % männlich; 76 % hellhäutig, 20 % asiatischer Herkunft, 1 % schwarzer Hautfarbe und 1 % andere Ethnien; 21 % resp. 78 % der Patienten wiesen einen Baseline-KPS von 70 bis 80 resp. 90 bis 100 auf. 99 % der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung und bei 1% lag eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Häufige Metastasierungsorte bei den Patienten waren Lunge (71 %), Lymphknoten (46 %) und Knochen (30 %). Die Die Baseline-Charakteristika für die IMDC-Untergruppen mit mittlerem / ungünstigem Risiko (243 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 229 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar.
Primärer Wirksamkeitsparameter war das progressionsfreie Überleben (PFS) basierend auf RECIST 1.1 gemäss IRC-Beurteilung. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsparameter enthielten das Gesamtüberleben (OS) sowie die objektive Ansprechrate (ORR). Die mediane Dauer der Behandlung mit Lenvatinib plus Pembrolizumab betrug 17,0 Monate gegenüber 7,8 Monate bei Behandlung mit Sunitinib.
Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab zeigte statistisch signifikante Vorteile des PFS, OS und ORR im Vergleich zu Sunitinib. Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab im Vergleich zu Sunitinib für Patienten mit mittlerem/niedrigem Risiko nach MSKCC und IMDC sind folgend zusammengefasst:
MSKCC mittleres/ungünstiges Prognoseprofil (bei mittler OS-Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten)
·Medianes PFS: 22,1 Monate (95%CI: 16,7; 27,6) versus 7,2 Monate (5,6; 9,2), Hazard Ratio (HR) 0,40 (95% CI 0,31; 0,52), p-Value <0.0001
·Medianes OS: nicht erreicht, 12-Monate OS-Rate 88,6 % versus 75,0 %, 24-Monate OS-Rate 74,4 % versus 64,1 %, HR (0,63 (0,46; 0,87), p-Value 0.0041
·ORR: 71,4 % (95%CI: 65,9; 76,9) versus 29,2 % (23,7; 34,8). Der Anteil des vollständigen und partiellen Ansprechens betrug 15,1 % und 56,4 % beziehungsweise 3,5 % und and 25,8 %.
IMDC mittleres/ungünstiges Prognoseprofil (bei mittler OS-Nachbeobachtungszeit von 26,7 Monaten)
·Medianes PFS: 22,1 Monate (95%CI: 16,6; 27,6) versus 5,9 Monate (5,6; 7,5), Hazard Ratio (HR) 0,36 (95% CI 0,28; 0,47), p-Value <0.0001
·Medianes OS: nicht erreicht, 12-Monate OS-Rate 88,7 % versus 73,4 %, 24-Monate OS-Rate 74,4 % versus 61,1 %, HR (0,58 (0,42; 0,80), p-Value 0.0009
·ORR: 72,4 % (95%CI: 66,8; 78,0) versus 28,8 % (23,0; 34,7). Der Anteil des vollständigen und partiellen Ansprechens betrug 14,0 % und 58,4 % beziehungsweise 3,9 % und 24,9%.
Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem/ metastasierendem nicht klarzelligem RCC in Kombination mit Pembrolizumab
Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie Keynote-B61, einer multizentrischen, unverblindeten, einarmigen Studie, an 160 Patienten mit fortgeschrittenem/ metastasierendem, nicht-klarzelligem RCC im Erstlinien-Setting untersucht. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung sowie einer Erkrankung, welche eine Behandlung mit Immunsuppressiva erforderte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Der Einschluss der Patienten erfolgte unabhängig vom PD-L1 Tumor-Expressionsstatus. Die Patienten erhielten Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen für die Dauer von bis zu 24 Monaten. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Die Behandlung mit Lenvatinib konnte über die 24 Monate hinaus fortgesetzt werden; die Verabreichung von Pembrolizumab wurde jedoch für maximal 24 Monate fortgesetzt.
Die Charakteristika der Studienpopulation (158 behandelte Patienten) waren: medianes Alter 60 Jahre (Bereich: 24 bis 87 Jahre), 71% männlich, 86% hellhäutig, 8% asiatischer Herkunft und 3% schwarzer Hautfarbe; 22% resp. 78% der Patienten wiesen einen Baseline-KPS von 70 oder 80 resp. 90 oder 100 auf. Die histologischen Subtypen waren 59% papillär, 18% chromophob, 4% Translokation, 1% medullär, 13% nicht klassifiziert und 6% andere Subtypen; die Verteilung der Patienten nach IMDC Risiko-Kategorien war 35% günstiges, 54% mittleres und 10% ungünstiges Risiko; Häufige Metastasierungsorte bei den Patienten waren Lymphknoten (65%), Lunge (35%), Knochen (30%) und Leber (21%). Der PD-L1 CPS war ≥1 in 94 (59%) Patienten, <1 in 50 (32%) Patienten und unbekannt in 14 (9%) Patienten.
Der Primäre Wirksamkeitsparameter war die objektive Ansprechsrate (ORR) entsprechend verblindeter, unabhängiger, zentraler Beurteilung (BICR) basierend auf RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsparameter schlossen die Dauer des Ansprechens (DOR) und progressionsfreies Überleben (PFS) (entsprechend BICR basierend auf RECIST 1.1) mit ein. Die mediane Nachbeobachtungsdauer war 19,7 Monate (Bereich: 0,7 bis 27,6 Monate). Die ORR lag bei 51% (95% CI: 42,6; 58,7), 8% der Patienten zeigten ein vollständiges und 42% der Patienten ein partielles Ansprechen. Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 19,5 Monaten (Bereich 1,5+, 23,5+). Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 18 Monaten (95% CI:15,1; 22,1).
Vorbehandelte RCC-Patienten in Kombination mit Everolimus
Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lenvatinib, verabreicht alleine oder in Kombination mit Everolimus, wurde eine multizentrische randomisierte, unverblindete Studie an Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierendem RCC durchgeführt (Studie 205). Die Studie bestand aus einem Dosisfindungsteil der Phase Ib sowie einem Phase-II-Teil. In die Phase Ib Studie erhielten 11 Patienten die Kombinationstherapie aus 18 mg Lenvatinib und 5 mg Everolimus. In die Phase-II-Studie wurden 153 Patienten mit einem inoperablen, fortgeschrittenen oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC) eingeschlossen, die zuvor eine gezielte VEGF-Therapie erhalten hatten. Bei den Patienten mussten u.a. folgende Kriterien erfüllt sein: histologisch bestätigtes, überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom, radiographischer Nachweis der Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), eine vorangegangene gezielte VEGF-Therapie sowie einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status (PS) von 0 oder 1.
Die Patienten wurden randomisiert und im Verhältnis 1:1:1 einem von 3 Behandlungsarmen zugewiesen: 18 mg Lenvatinib plus 5 mg Everolimus, 24 mg Lenvatinib oder 10 mg Everolimus. Die Patienten wurden entsprechend der Hämoglobinkonzentration stratifiziert (≤13 g/dl vs. >13 g/dl für Männer und ≤11,5 g/dl vs. >11,5 g/dl für Frauen) und nach dem Serumkalzium korrigiert (≥10 mg/dl vs. <10 mg/dl). Die mediane durchschnittliche Tagesdosis im Kombinationsarm betrug 13.6 mg Lenvatinib (75.4% der geplanten Dosis von 18 mg) und 4.7 mg Everolimus (93.7% der geplanten Dosis von 5 mg).
Primärer Wirksamkeitsparameter, basierend auf dem vom Prüfarzt beurteilten Tumoransprechen, war das progressionsfreie Überleben (PFS) im Lenvatinib+Everolimus-Arm vs. Everolimus-Arm und im Lenvatinib-Arm vs. Everolimus-Arm. Weitere Wirksamkeitsparameter waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) sowie die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR).
Von den 153 randomisierten Patienten waren 73% männlich, das mediane Alter lag bei 61 Jahren, 37% waren älter als 65 Jahre, 7% waren älter als 75 Jahre und 97% waren Kaukasier. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor und 5% hatten eine inoperable fortgeschrittene Erkrankung. Alle Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG PS von 0 (55%) oder 1 (45%) mit ähnlicher Verteilung in allen 3 Behandlungsarmen auf. Der MSKCC Score (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) m Kombinationsarm war bei 24% der Patienten günstig, bei 37% intermediär und bei 39% ungünstig; im Everolimus-Arm betrug der Anteil Patienten 24%, 38% bzw. 38%.
Die Tumorbeurteilung erfolgte gemäss RECIST 1.1. Im Vergleich zum Everolimus-Arm zeigte der Lenvatinib+Everolimus-Arm eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS. Das Gesamtüberleben war länger im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 25 Monate) im Vergleich zum Everolimus Arm (Median 15 Monate); dieser Trend bestand unverändert bis zum Stichtag für die OS-Analysen.
Die Wirkung der Kombination auf PFS und ORR wurde ausserdem durch einen retrospektiven, unabhängigen, verblindeten Review der radiologischen Scans bestätigt. Die Verbesserung des PFS im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 12.8 versus 5.6 Monate) war statistisch signifikant und klinisch relevant (Hazard Ratio [HR] = 0,45, [95% CI: 0,26; 0,79], p = 0,003) im Vergleich zum Everolimus-Arm. Die Ergebnisse für die ORR stimmten mit 35,5% im Lenvatinib+Everolimus-Arm mit denen der Prüfarztbeurteilung überein, wobei ein Patient eine komplette und 17 eine partielle Remission zeigten; im Everolimus-Arm zeigte kein Patient ein objektives Ansprechen auf die Behandlung.
Leistungsstatus
Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Status von 2 oder höher waren von der Studie 205, Patienten mit einem KPS (Karnofsky Performance Status) <70 waren von Studie 307 ausgeschlossen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet.
Pädiatrische Studien
Die Studie 216 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei pädiatrischen Patienten (und jungen Erwachsenen im Alter von ≤21 Jahren) mit rezidivierten oder refraktären soliden Malignomen, einschliesslich ZNS-Tumoren. In der Studie 231 wurden die Anti-Tumor-Aktivität und die Sicherheit von Lenvatinib bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 2 bis ≤21 Jahren mit rezidivierten oder refraktären soliden Malignomen, einschliesslich EWS, RMS und HGG, untersucht. Die Wirksamkeit von Lenvatinib wurde in Studie 216 (64 Patienten) und Studie 231 (127 Patienten) bewertet, konnte aber nicht nachgewiesen werden, weshalb die Verwendung von Lenvatinib in dieser Population nicht unterstützt wird. (Für weitere pädiatrische Studien siehe auch Fachinformation von Lenvima.)

Pharmakokinetik

Absorption
Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (tmax 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.
Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.
Distribution
Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 bis 121 l. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (0.3 - 30 μg/ml, Mesilat) (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin).
Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6. Vergleichbare Plasmaproteinbindungen (97% bis 99%) ohne Abhängigkeiten von den Lenvatinib-Konzentrationen (0,2 bis 1,2 μg/ml) fanden sich im Plasma von leberinsuffizienten Patienten, niereninsuffizienten Patienten und ansonsten merkmalsgleichen Probanden.
Metabolismus
Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorbenzylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).
Elimination
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.
Nierenfunktionsstörung
Die Schätzwerte für die AUC0-inf,ungebunden betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 ml/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 ml/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 ml/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.
Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft
Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In den Toxizitätsstudien mit mehrfacher Gabe (bis zu 39 Wochen) hat Lenvatinib toxikologische Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben im Zusammenhang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen hervorgerufen. Hierzu zählten Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, Inzisorendysplasie (nur bei Ratten), gastrointestinale Veränderungen, Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (in Ratten und Hunden) und arterielle Veränderungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken. Erhöhte Transaminase-Spiegel mit Anzeichen auf eine Hepatotoxizität wurden ebenfalls in Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.
Genotoxizität
Lenvatinib zeigte keine Genotoxizität. Lenvatinib war in vitro in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war nicht klastogen im in vitro Mauslymphomtest und im in vivo Mikronukleus-Test in Ratten (bei Dosen bis zu 2000 mg/kg).
Karzinogenität
Für Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Es wurden für Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beurteilung der Auswirkung auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Tieren Veränderungen von Hoden und Ovarien bei einer Exposition vom 11 bis 15-fachen (Ratten) oder 0.6 bis 7-fachen (Affen) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase in allen Tierspezies reversibel.
Die tägliche orale Gabe von Lenvatinib-Dosen über 0.3 mg/kg (ungefähr die 0.14-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Ratten während der Organbildung der Föten dosisabhängig zu einer Reduktion des medianen fötalen Körpergewichts, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einer dosisabhängigen Zunahme von externen, viszeralen und skelettalen Missbildungen beim Fötus. Bei Dosen von 1.0 mg/kg/Tag (ungefähr die 0.5-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) kam es zu über 80% pränatalen Verlusten.
Die tägliche orale Gabe von Lenvatinib-Dosen über 0.03 mg/kg (ungefähr das 0.03-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Kaninchen während der fötalen Organbildung zu äusseren und inneren Missbildungen. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg kam es zu vermehrten Aborten. Bei Dosen von 0.5 mg/kg/Tag (ungefähr das 0.5-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) kam es bei ungefähr einem Drittel der Kaninchen zu Aborten.
Nach Verabreichung von radioaktiv-markiertem Lenvatinib an laktierende Ratten war die Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr 2-mal höher in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Plasma.
Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien
Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femurs und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern im Originalblister aufzubewahren.
Herstellung und Verabreichung der Suspension
Die Suspension kann mit Wasser, Apfelsaft oder Milch zubereitet werden. Wenn die Suspension über eine Magensonde verabreicht wird, sollte sie mit Wasser zubereitet werden.
Geben Sie die Anzahl Kapseln, welche der verschriebenen Dosierung entspricht (bis zu 5 Kapseln) in einen kleinen Behälter (ca. 20 ml (4 Teelöffel) Fassungsvermögen) oder eine orale Spritze (20 ml); brechen oder zerdrücken Sie die Kapseln nicht. Geben Sie 3 ml Flüssigkeit in den Behälter oder die orale Spritze. Warten Sie 10 Minuten, bis sich die Kapselhülle (äussere Oberfläche) aufgelöst hat, dann rühren oder schütteln Sie die Mischung 3 Minuten lang, bis sich die Kapseln vollständig aufgelöst haben. Wenn Sie eine orale Spritze verwenden, verschliessen Sie die Spritze, entfernen Sie den Kolben und verwenden eine zweite Spritze oder einen kalibrierten Tropfer, um die Flüssigkeit in die erste Spritze zu geben, und setzen Sie den Kolben vor dem Mischen wieder ein. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Behälters oder der oralen Spritze. Die Suspension kann aus dem Behältnis direkt in den Mund oder aus der oralen Spritze direkt in den Mund oder über eine Magensonde verabreicht werden. Anschliessend mit einer zweiten Spritze oder einem Tropfer weitere 2 ml Flüssigkeit in den Behälter oder die orale Spritze geben, schütteln und verabreichen. Wiederholen Sie diesen Schritt mindestens zweimal und so lange, bis keine sichtbaren Rückstände mehr vorhanden sind, um sicherzustellen, dass das gesamte Medikament eingenommen wurde.
Hinweis: Die Kompatibilität wurde für Polypropylenspritzen und für Ernährungsschläuche mit einem Durchmesser von mindestens 5 French (Polyvinylchlorid- oder Polyurethanschlauch) und mindestens 6 French (Silikonschlauch) bis zu 16 French (Polyvinylchlorid-, Polyurethan- oder Silikonschlauch) bestätigt.
Falls die Lenvatinib Suspension zum Zeitpunkt der Herstellung nicht verwendet wird, kann sie in einem zugedeckten Behälter gekühlt zwischen 2-8°C für maximal 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte die Suspension vor der Verabreichung ca. 30 Sekunden geschüttelt werden. Falls sie nicht innerhalb von 24 Stunden verabreicht wird, sollte die Suspension verworfen werden.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen fachgerecht zu entsorgen.
Die Kapsel nicht öffnen. Pflegekräfte sollten den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt meiden.

Zulassungsnummer

66085 (Swissmedic).

Packungen

Kisplyx 4 mg: 30 Kapseln [A]
Kisplyx 10 mg: 30 Kapseln [A]

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

April 2024.