Zusammensetzung

Wirkstoffe
Sebelipase alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie (rDNA) in Eiklar von transgenen Hühnern der Gattung Gallus (Kammhuhn) hergestellt.
Hilfsstoffe
Trinatriumcitrat-dihydrat (33 mg Natrium pro Durchstechflasche)
Citronensäure-Monohydrat
Serumalbumin vom Menschen
Wasser für Injektionszwecke

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

KANUMA wird angewendet zur langfristigen Enzymersatztherapie (EET) bei Patienten aller Altersstufen mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit KANUMA muss von einer medizinischen Fachkraft/von einem Arzt mit Erfahrung in der Versorgung von Patienten mit LAL-Mangel, anderen Stoffwechselstörungen oder chronischen Lebererkrankungen überwacht werden. KANUMA muss von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft, die medizinische Notfälle versorgen kann, gegeben werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Es ist wichtig, die Behandlung so früh wie möglich nach der Diagnose des LAL-Mangels zu beginnen.
Hinweise zu Vorbeugungsmassnahmen und zur Überwachung von Überempfindlichkeitsreaktionen sind der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen. Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte eine angemessene Vorbehandlung gemäss dem geltenden Behandlungsstandard in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».).
Patienten mit rasch fortschreitendem LAL-Mangel, der während der ersten 6 Lebensmonate auftritt
Die empfohlene Anfangsdosis bei Säuglingen (< 6 Monate) mit einem rasch fortschreitenden LAL-Mangel beträgt entweder 1 mg/kg oder 3 mg/kg, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion abhängig vom klinischen Status des Patienten. Je nach Schwere der Erkrankung und bei raschem Fortschreiten der Erkrankung sollte eine Anfangsdosis von 3 mg/kg in Betracht gezogen werden.
Dosissteigerungen sollten auf Grundlage eines suboptimalen Ansprechens anhand von klinischen und biochemischen Kriterien erwogen werden, darunter z. B. schlechtes Wachstum (insbesondere mittlerer Oberarmumfang), Verschlechterung von biochemischen Markern (z. B. Lebertransaminasen, Ferritin, C-reaktives Protein und Gerinnungsparameter), anhaltende oder sich verschlechternde Organomegalie, erhöhte Häufigkeit von interkurrenten Infektionen und anhaltende Verschlechterung anderer (z. B. gastrotintestinaler) Symptome:
–Eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg sollte bei suboptimalem klinischem Ansprechen in Betracht gezogen werden;
–Eine weitere Dosissteigerung auf bis zu 5 mg/kg sollte bei persistierendem suboptimalem klinischem Ansprechen in Betracht gezogen werden.
Weitere Dosisanpassungen, wie eine Dosissenkung oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls, können im Einzelfall je nach Erreichen und Aufrechterhaltung der Therapieziele vorgenommen werden. In klinischen Studien wurden Dosen von 0,35 bis 5 mg/kg einmal wöchentlich untersucht, wobei ein Patient eine höhere Dosis von 7,5 mg/kg einmal wöchentlich erhielt. Dosen über 7,5 mg/kg wurden nicht untersucht.
Kinder und erwachsene Patienten mit LAL-Mangel
Die empfohlene Dosis bei Kindern und Erwachsenen, die vor dem Alter von 6 Monaten keinen rasch fortschreitenden LAL-Mangel zeigen, beträgt 1 mg/kg, verabreicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen sollte bei suboptimalem Ansprechen anhand von klinischen und biochemischen Kriterien in Erwägung gezogen werden, darunter z. B. schlechtes Wachstum, anhaltend keine Besserung oder eine Verschlechterung der biochemischen Marker (wie z. B. Parameter für eine Leberschädigung (ALT, AST)) Fettstoffwechselparameter (Gesamtcholesterin, LDL-C, HDL-C, Triglyceride), persistierende oder sich verschlechternde Organomegalie sowie persistierende Verschlechterung anderer (z. B. gastrointestinaler) Symptome.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Nieren- oder Leberinsuffizienz
Auf Grund der aktuell vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Sebelipase alfa wird bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von KANUMA bei Säuglingen mit bestätigtem Multiorganversagen sollte nach dem freien Ermessen des behandelnden Arztes erfolgen.
Übergewichtige Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von KANUMA wurden bei übergewichtigen Patienten bisher noch nicht eingehend bewertet, und daher kann zum jetzigen Zeitpunkt keine andere Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von KANUMA wurden bei Patienten über 65 Jahren nicht bewertet und es kann keine andere Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Art der Anwendung
KANUMA ist nur zur intravenösen (i.v.) Anwendung bestimmt.
Das gesamte Infusionsvolumen sollte über etwa 2 Stunden gegeben werden. Eine 1-stündige Infusion kann für die Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Dosierung von 1 mg/kg erhalten, nachdem eine entsprechende Verträglichkeit des Arzneimittels bestätigt wurde (zu den empfohlenen Infusionsvolumina siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Die Infusionsdauer kann bei einer Dosissteigerung verlängert werden.
KANUMA sollte durch einen 0,2 μm-Filter verabreicht werden (siehe «Hinweise für die Handhabung» in Rubrik «Sonstige Hinweise»).
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe „Hinweise für die Handhabung” in Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff, wenn Rechallenge-Versuche mit dem Arzneimittel keinen Erfolg haben, oder gegen Eier oder einen der in der Rubrik „Zusammensetzung” genannten Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie
Es liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, bei mit Sebelipase alfa behandelten Patienten vor (siehe Rubrik «unerwünschte Wirkungen»). Deshalb müssen bei der Anwendung von Sebelipase alfa angemessene medizinische Unterstützungsmassnahmen sofort verfügbar sein. Bei Auftreten von schweren Reaktionen empfiehlt sich der sofortige Abbruch der Infusion mit Sebelipase alfa und die Einleitung einer angemessenen medizinischen Behandlung. Nach einer schweren Reaktion sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Sebelipase gegeneinander abzuwägen.
Nach der ersten Infusion von Sebelipase alfa, ebenso wie nach der ersten Infusion nach einer Dosissteigerung, sollten die Patienten 1 Stunde lang beobachtet werden, um sie auf Anzeichen oder Symptome von Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion zu überwachen.
Die Massnahmen bei Überempfindlichkeitsreaktionen können die vorübergehende Unterbrechung der Infusion, die Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder die Behandlung mit Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden umfassen. Bei Patienten, die während der Infusion allergische Reaktionen hatten, ist bei Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Arzneimittel Vorsicht geboten. Im Fall einer Unterbrechung kann die Infusion zunächst mit einer langsameren Geschwindigkeit fortgesetzt werden und anschliessend je nach Verträglichkeit auf eine höhere Infusionsgeschwindigkeit erhöht werden. Wenn eine symptomatische Behandlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit Antipyretika und/oder Antihistaminika weitere Reaktionen möglicherweise verhindern.
Bei schweren Reaktionen auf die Infusion sowie bei mangelnder Wirksamkeit oder Wirkungsverlust sollten die Patienten auf das Vorhandensein von Antikörpern untersucht werden.
Dieses Arzneimittel kann Spuren von Eiproteinen enthalten. Patienten mit bekannter Allergie gegen Eier waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Im Rahmen des klinischen Programms zu Sebelipase alfa wurden Patienten routinemässig auf Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies - ADAs) gegen Sebelipase alfa untersucht, um das Immunogenitätspotenzial von Sebelipase alfa zu ermitteln. Patienten mit positiven Tests auf ADAs wurden auch auf eine inhibitorische Antikörperaktivität untersucht. Das Vorliegen einer inhibitorischen Aktivität wurde in klinischen Studien zu verschiedenen Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn (Baseline) nachgewiesen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Insgesamt kann jedoch keine Schlussfolgerung bezüglich des Zusammenhangs zwischen der Entwicklung von ADAs/NAbs und den damit verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen oder einem suboptimalen klinischen Ansprechen gezogen werden.
In klinischen Studien entwickelten 3 Patienten, die homozygot für eine Deletion waren, die beide Allele der Gene der lysosomalen sauren Lipase [LIPA] und der Cholesterin 25-Hydroxylase betraf, eine inhibitorische Antikörperaktivität, die mit einem suboptimalen klinischen Ansprechen assoziiert war. Diese Patienten erhielten entweder eine immunmodulatorische Behandlung allein oder in Kombination mit einer hämatopoetischen Stammzellentransplantation (HSZT) oder einer Knochenmarktransplantation (BMT, bone marrow transplant), was zu einem besseren klinischen Ansprechen auf Sebelipase alfa führte.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Es wird verdünnt in 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke gegeben (siehe Tabelle 5, Rubrik «Sonstige Hinweise»).
Dies ist bei Patienten mit kontrollierter natriumarmer Diät zu berücksichtigen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Da es sich bei Sebelipase alfa um ein rekombinantes menschliches Protein handelt, ist es unwahrscheinlich, dass Sebelipase alfa durch Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen oder andere Arzneimittelwechselwirkungen verursacht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Sebelipase alfa bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte toxische Wirkungen mit Auswirkung auf die Fortpflanzung, die embryo-fetale Entwicklung und/oder die peri- und postnatale Entwicklung (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Als Vorsichtsmassnahme sollte eine Behandlung mit Sebelipase alfa während der Schwangerschaft vermieden werden, sofern die Anwendung nicht zwingend erforderlich ist.
Stillzeit
Es liegen keine Daten aus Studien an stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Sebelipase alfa in die Muttermilch ausgeschieden wird. Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Sebelipase alfa während der Stillzeit vermieden werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob abgestillt werden oder ob die Behandlung mit Sebelipase alfa unterbrochen werden soll. Bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Frau gegeneinander abzuwägen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Sebelipase alfa auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung auf die Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

KANUMA kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Bei der Anwendung von Sebelipase alfa wurde über unerwünschte Ereignisse wie Schwindelgefühl berichtet, das die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnte (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von 125 Patienten gegenüber Sebelipase alfa bei Dosen von 0,35 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis 7,5 mg/kg einmal wöchentlich in klinischen Studien (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). Die Behandlungsdauer reichte von 1 Tag bis 60,5 Monate (5 Jahre).
Von den 106 in klinische Studien aufgenommenen Kindern und Erwachsenen erhielten 102 (96,2 %) Sebelipase alfa mit einem Dosierungsschema von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen, mit einer mittleren Expositionsdauer von 33 Monaten (6, 59 Monate). Die mittlere Expositionsdauer für die 19 in klinische Studien aufgenommenen Säuglinge betrug 35,5 Monate (1 Tag bis 60 Monate).
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die bei 4 % der Patienten in den klinischen Studien auftraten, waren die typischen Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie. Diese Anzeichen und Symptome umfassten thorakale Beschwerden, konjunktivale Hyperämie, Dyspnoe, Hyperämie, Augenlidödem, Rhinorrhoe, schwere Atemnot, Tachykardie, Tachypnoe, Reizbarkeit, Hitzegefühl, Pruritus, Urtikaria, Stridor, Hypoxie, Blässe und Diarrhoe.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 1 beschreibt die berichteten unerwünschten Wirkungen bei Säuglingen, die KANUMA in klinischen Studien erhielten. Tabelle 2 beschreibt die berichteten unerwünschten Wirkungen bei Kindern und Erwachsenen, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien erhielten.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention festgelegt: sehr häufig (³ 1/10); häufig (³ 1/100, < 1/10), gelegentlich (³ 1/1’000, < 1/100), selten (³ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a Kann Folgendes einschliessen: Reizbarkeit, Agitiertheit, Erbrechen, Urtikaria, Ekzem, Pruritus, Blässe und Arzneimittelüberempfindlichkeit.
b Trat bei 3 Patienten im Säuglingsalter auf, die in klinischen Studien behandelt wurden. Basiert auf dem bevorzugten Begriff „anaphylaktische Reaktion“ und der Anwendung von Sampson-Kriterien zur Identifizierung von Anzeichen und Symptomen einer Anaphylaxie.

a Trat in klinischen Studien bei 2 behandelten Patienten auf. Basiert auf dem bevorzugten Begriff „anaphylaktische Reaktion” und der Anwendung der Sampson-Kriterien zur Identifizierung von Anzeichen und Symptomen einer Anaphylaxie.
b Kann Folgendes einschliessen: Schüttelfrost, Ekzem, Kehlkopfödem, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria.
c Umfasst: Extravasation an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle und Urtikaria an der Infusionsstelle.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Überempfindlichkeit
Von den 125 in klinischen Studien mit KANUMA behandelten Patienten traten bei 5 (4 %) - einschliesslich 3 von 19 Säuglingen (16 %) und 2 von 106 Kindern und Erwachsenen (2 %) – schwerwiegende Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie durch Sebelipase alfa auf. Auch bis zu 1 Jahr nach Behandlungsbeginn trat während der Infusion Anaphylaxie auf.
In klinischen Studien trat bei 59 von 125 Patienten (47 %), die mit KANUMA behandelt wurden - einschliesslich 13 von 19 Säuglingen (68 %) und 46 von 106 Kindern und Erwachsenen (43 %) mindestens 1 Überempfindlichkeitsreaktion auf (ausgewählt mithilfe einer im Voraus festgelegten Zusammenstellung von Begriffen, die zur Identifizierung möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen als Gruppe zusammengefasst wurden). Anzeichen und Symptome, die mit einer Überempfindlichkeitsreaktion einhergingen oder damit möglicherweise zusammenhängen und bei zwei oder mehr Patienten auftraten, umfassten unter anderem abdominale Schmerzen, Agitiertheit, Bronchospasmus, Schüttelfrost, Diarrhoe, Augenlidödem, Ekzem, Gesichtsödem, Hypertonie, Reizbarkeit, Kehlkopfödem, Anschwellen der Lippen, Übelkeit, Ödem, Blässe, Pruritus, Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur, Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria und Erbrechen. Die meisten dieser Reaktionen wurden während der Infusion oder innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion beobachtet.
Vorübergehende Hyperlipidämie
In Übereinstimmung mit dem bekannten Wirkmechanismus von Sebelipase alfa wurden nach Beginn der Behandlung asymptomatische Erhöhungen der zirkulierenden Cholesterin- und Triglyzeridspiegel beobachtet. Diese Anstiege traten in der Regel innerhalb den ersten 2 bis 4 Wochen auf und verbesserten sich innerhalb der nächsten 8 Wochen der Behandlung. Siehe Rubrik «Pharmakokinetik».
Immunogenität
Es besteht ein Potenzial für Immunogenität (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten kam es zur Entwicklung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern (ADA) gegen Sebelipase alfa. Im Vergleich zu Kindern und Erwachsenen wurde bei Säuglingen ein vermehrtes Auftreten von ADA-Positivität festgestellt (10/19 Patienten).
Von den in die klinischen Studien aufgenommenen 125 Patienten mit LAL-Mangel waren 19/125 (15,0 %) irgendwann nach Beginn der Behandlung mit Sebelipase alfa positiv für Anti-Wirkstoff-Antikörper (9 Kinder und Erwachsene sowie 10 Säuglinge). Bei Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel war die ADA-Positivität vorübergehend, wobei die gemeldeten ADA-Titer im Allgemeinen niedrig waren. Eine anhaltende ADA-Positivität wurde bei allen 10 Säuglingen beobachtet und bei 3 der 10 Säuglingen wurden anhaltend hohe ADA-Titer festgestellt. Von diesen 19 Patienten zeigten 11 (58 %) irgendwann nach Behandlungsbeginn auch eine inhibitorische Antikörperaktivität (NAbs).

Überdosierung

In klinischen Studien wurde Sebelipase alfa in Dosen von bis zu 5 mg/kg einmal wöchentlich untersucht und nach der Anwendung von höheren Dosen wurden keine besonderen Anzeichen oder Symptome festgestellt. Hinweise zu Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen, siehe Rubrik «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise» und die Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB14
Wirkungsmechanismus
Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel)
Der LAL-Mangel ist eine seltene Krankheit, die mit einer signifikanten Morbidiät und Mortalität einhergeht und Menschen vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter betrifft. Der LAL-Mangel bei Säuglingen ist ein medizinischer Notfall mit raschem Fortschreiten der Erkrankung innerhalb eines Zeitraums von wenigen Wochen und verläuft innerhalb der ersten 6 Lebensmonate meist tödlich. Der LAL-Mangel ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen genetischen Defekt verursacht wird und zu einem erheblichen Rückgang oder Verlust der Aktivität des Enzyms lysosomale saure Lipase (LAL) führt.
Die mangelnde LAL-Enzymaktivität führt zu einer lysosomalen Anreicherung von Cholesterinestern und Triglyzeriden in verschiedenen Zellpopulationen, Organen und Organsystemen, darunter Hepatozyten und Makrophagen. In der Leber führt diese Anreicherung zu einer Hepatomegalie, einem erhöhten Leberfettgehalt, einem Transaminasenanstieg, der auf einen chronischen Leberschaden hinweist, sowie zu einem Fortschreiten zur Leberfibrose, Leberzirrhose und den Komplikationen einer terminalen Leberinsuffizienz. In der Milz führt der LAL-Mangel zu Splenomegalie, Anämie und Thrombozytopenie. Die Lipidablagerung in der Darmwand hat Malabsorption und Wachstumsstörungen zur Folge. Häufig kommt es zu einer Dyslipidämie und es treten erhöhte LDL-Cholesterin- (LDL, low density lipoprotein, Lipoprotein niedriger Dichte) und Triglyceridwerte sowie erniedrigte HDL-Cholesterin-Werte (HDL, high density lipoprotein, Lipoprotein hoher Dichte) auf, die mit einem erhöhten Fettgehalt der Leber und Transaminasenanstiege einhergehen. Neben der Lebererkrankung weisen Patienten mit LAL-Mangel ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen und frühzeitiger Atherosklerose auf.
Pharmakodynamik
Sebelipase alfa ist eine rekombinante, humane lysosomale saure Lipase (rhLAL).
Sebelipase alfa bindet über auf dem Protein exprimierte Glykane an Rezeptoren auf der Zelloberfläche und wird anschliessend in die Lysosome aufgenommen. Sebelipase alfa katalysiert die lysosomale Hydrolyse von Cholesterinestern und Triglyceriden zu freiem Cholesterin, Glycerin und freien Fettsäuren. Der Ersatz der LAL-Enzymaktivität reduziert den Fettgehalt der Leber und die Transaminasen und ermöglicht den Abbau von Cholesterinestern und Triglyceriden im Lysosom, was zur Verringerung von LDL-Cholesterin, Non-HDL-Cholesterin und Triglyceriden sowie zu einer Erhöhung von HDL-Cholesterin führt. Infolge der Substratreduzierung im Darm kommt es zu Verbesserungen des Wachstums.
Klinische Wirksamkeit
Säuglinge mit LAL-Mangel
Studie LAL-CL03
LAL-CL03 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie mit KANUMA an 9 Patienten jünger als 24 Monate mit einer bestätigten Diagnose von LAL-Mangel und Wachstumsstörungen, die vor dem Alter von 6 Monaten einsetzten. Die Patienten litten ausserdem an einer rasch fortschreitenden Lebererkrankung und an schwerer Hepatosplenomegalie. Das mediane Alter bei Eintritt in die Studien betrug 3 Monate (Bereich 1 bis 6 Monate). Die mediane Expositionsdauer gegenüber Sebelipase alfa betrug 55,6 Monate pro Patient (Bereich 1 Tag bis 60 Monate). Die Patienten erhielten in den ersten 2 Wochen Sebelipase alfa in einer Dosis von 0,35 mg/kg einmal wöchentlich und anschliessend 1 mg/kg einmal wöchentlich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen wurde ab einem Monat Behandlung bis 20 Monate nach Beginn der Behandlung mit 1 mg/kg eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich bei 6 Patienten vorgenommen. Zwei dieser 6 Patienten erhielten anschliessend eine weitere Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich, die nach dem Prüfplan der Studie zulässig war.
Die Wirksamkeit wurde bewertet durch einen Vergleich der Überlebensdaten von mit KANUMA behandelten Patienten, die in Studie LAL-CL03 über das Alter von 12 Monaten hinaus überlebten, mit einer historischen Kohorte unbehandelter Säuglinge mit LAL-Mangel mit ähnlichen klinischen Merkmalen. In Studie LAL-CL03 überlebten 6 der 9 mit KANUMA behandelten Säuglinge über das Alter von 12 Monaten hinaus (67 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 30 % bis 93 %). Bei Fortsetzung der Behandlung bis zum Alter von 48 Monaten verstarb ein weiterer Patient im Alter von 15 Monaten. In der historischen Kontrolle überlebte keiner der 21 Patienten über das Alter von 8 Monaten hinaus (0 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 0 % bis 16 %).
Die Behandlung mit KANUMA führte zu Verbesserungen der Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte (die auf einen Rückgang der Leberschädigung hindeuteten) und zu einer Gewichtszunahme; die Verbesserungen wurden in den ersten Behandlungswochen festgestellt und hielten bis zum Ende der Studie an. Zwischen Behandlungsbeginn und Woche 240 (Monat 60) betrug der mittlere Rückgang der ALT- und AST-Werte -43,5 E/l bzw. -45,25 E/l. Von Behandlungsbeginn bis Woche 240 verbesserte sich das mittlere Gewicht-/Alter-Perzentil von 12,74 % auf 43,17 % und die mittleren Serumalbuminspiegel stiegen von 26,9 g/l auf 31,98 g/l. Die Steigerung der Dosis auf 3 mg/kg einmal wöchentlich war mit weiteren Verbesserungen bezüglich Gewichtszunahme, Lymphadenopathie und Serumalbumin verbunden
Studie LAL-CL08
Studie LAL-CL08 war eine multizentrische offene klinische Studie mit Sebelipase alfa an 10 Säuglingen ≤ 8 Monaten mit der bestätigten Diagnose eines rasch fortschreitenden LAL-Mangels mit dringendem Interventionsbedarf, insbesondere stark aufgetriebenem Bauch und Hepatomeglie, Gedeihstörung, Gerinnungsstörungen, schwerer Anämie und/oder einem Geschwister mit einem rasch fortschreitenden Verlauf des LAL-Mangels.
Das mediane Alter der Patienten in der Studie zum Zeitpunkt ihrer ersten Infusion mit Sebelipase alfa betrug 3 Monate (Bereich: 0,5 bis 4 Monate). Acht (80 %) der Patienten schlossen die Studie ab. Die mediane Expositionsdauer betrug 34 Monate (Bereich: 1 bis 37 Monate). Zwei (20 %) der Patienten wurden wegen Todes als vorzeitige Abbrüche gewertet. Alle 10 Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal wöchentlich. Die 9 Patienten, die über Woche 4 hinaus überlebten, erhielten alle eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich und 7 dieser Patienten erhielten anschliessend eine Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich, die nach dem Prüfplan der Studie erlaubt war. Ein Patient erhielt eine weitere Dosissteigerung auf 7,5 mg/kg einmal wöchentlich. Bei zwei Patienten wurde die Dosis anschliessend gesenkt, nachdem erfolgreiche Transplantationen durchgeführt wurden; ein Patient erhielt eine Knochenmarktransplantation und der andere eine HSZT. Die prozentualen Anteile (95 %-Konfidenzintervalle [KIs]) der Patienten, die bis zum Alter von 12, 18, 24 und 36 Monaten überlebten, waren 90 % (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %) bzw. 75 % (34,9 %; 96,8 %). Zwei Patienten waren zum Zeitpunkt des Studienabschlusses < 36 Monate alt und wurden daher von der Überlebensanalyse bis 36 Monate ausgeschlossen. In der Gesamtstudienpopulation wurden Abnahmen von AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin sowie Anstiege des Serumalbumins beobachtet, wobei die medianen Veränderungen von Baseline bis zur letzten Untersuchung -34,5 E/l, -66,67 IE/l, -63,64 μmol/l bzw. 33,33 g/l betrugen.
Körpergrösse und Körpergewicht nahmen allmählich zu. Die medianen Veränderungen gegenüber Baseline bei den Z-Scores für die Gewichtsperzentile nach Körpergrösse (WFH) bis einschliesslich Woche 4 waren Abnahmen. Ab Woche 24 zeigten sich durchgehende Verbesserungen. In Woche 144 betrug die mediane Veränderung (Bereich) bei den Z-Scores für WFH 3,07 (-1,0; 5,3) gegenüber Baseline.
Kinder und Erwachsene mit LAL-Mangel
Studie LAL-CL02
Studie LAL-CL02 war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 66 Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in der doppelblinden Phase 20 Wochen lang entweder KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg (n=36) oder ein Placebo (n=30) einmal alle zwei Wochen. Das mittlere Alter der Patienten bei Randomisierung betrug 16,5 Jahre, Bereich 4-58 Jahre (36 % waren unter 12 Jahre und 71 % waren unter 18 Jahre alt). Für die Aufnahme in die Studie mussten die Patienten ALT-Werte von ³ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, Upper Limit of Normal) aufweisen. Bei Aufnahme in die Studie hatte die Mehrheit der Patienten (58 %) LDL-Cholesterinwerte > 190 mg/dl und 24 % der Patienten, deren LDL-Cholesterin-Werte > 190 mg/dl lagen, erhielten eine lipidsenkende Behandlung. Von den 32 Patienten, die bei Eintritt in die Studie einer Leberbiopsie unterzogen worden waren, hatten 100 % eine Fibrose und 31 % eine Zirrhose. Das Alter der Patienten, bei denen die Biopsie eine Leberzirrhose zeigte, betrug 4 bis 21 Jahre.
Folgende Beurteilungskriterien wurden erfasst: Normalisierung von ALT, Abnahme des LDL-Cholesterins, Abnahme des Non-HDL-Cholesterins, Normalisierung von AST, Abnahme von Triglyzeriden, Zunahme des HDL-Cholesterins, Abnahme des Leberfettgehalts anhand der Bewertung mittels Magnetresonanztomographie unter Verwendung von Multiecho-Gradientenecho-Sequenzen (MEGE-MRT) und Besserung der Lebersteatose gemäss der Morphometrie-Messung.
Bei Abschluss der 20-wöchigen doppelblinden Phase der Studie wurde in der mit Sebelipase alfa behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf mehrere Beurteilungskriterien beobachtet, wie es in Tabelle 3 gezeigt ist. Die absolute Abnahme des mittleren ALT-Werts betrug -57,9 E/l (-53 %) in der mit Sebelipase alfa behandelten Gruppe und -6,7 E/l (-6 %) in der Placebo-Gruppe.

a Anteil der Patienten mit erreichter Normalisierung, die je nach Alter und Geschlecht definiert war als 34 oder 43 E/l.
b Anteil der Patienten, die eine Normalisierung erreichten, welche je nach Alter und Geschlecht definiert war als 34-59 E/l. Bewertet bei Patienten mit anomalen Werten zu Studienbeginn (n=36 für KANUMA; n=29 für das Placebo).
c Bewertet bei Patienten, bei denen MEGE-MRT-Untersuchungen durchgeführt wurden (n=32 für KANUMA; n=25 für das Placebo).
d Die p-Werte für die Beurteilungskriterien bezüglich der Normalisierung wurden anhand des exakten Fischer-Tests berechnet, und für alle anderen Beurteilungskriterien wurde der Wilcoxon-Rangsummentest verwendet.
Bei einer Subgruppe von Patienten (n=26) wurden zwei Leberbiopsien zu Studienbeginn und in Woche 20 durchgeführt. Unter den Patienten, bei denen zwei Leberbiopsien durchgeführt wurden, zeigte sich bei 63 % (10/16) der mit KANUMA behandelten Patienten eine Besserung der Lebersteatose (Reduktion um mindestens ³ 5 %) gemäss morphometrischer Messung, im Vergleich zu 40 % (4/10) der Patienten unter Placebo. Dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant.
Offene Phase
Patienten, die an Studie LAL-CL02 teilnahmen, kamen für die Fortsetzung der Behandlung in einer unverblindeten Studienphase in Frage. 66 Patienten wurden in die erste offene Phase (bis zu 130 Wochen) aufgenommen und wurden im Lauf dieser Phase mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen behandelt. Bei den Patienten, die KANUMA während der doppelblinden Phase erhalten hatten, wurde die erzielte Verringerung der ALT-Werte während der ersten 20 Behandlungswochen aufrechterhalten, und weitere Verbesserungen der Lipidparameter, einschliesslich LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin, wurden beobachtet. Auf der Grundlage des klinischen Ansprechens wurde die Dosis bei zwölf (12) der 66 Patienten auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhöht.
Während der gesamten doppelblinden Phase der Studie wiesen die Placebo-Patienten anhaltend erhöhte Serumtransaminase- und anomale Serumlipidwerte auf. Im Einklang mit den beobachteten Behandlungsresultaten bei den mit KANUMA behandelten Patienten in der doppelblinden Phase führte die Einleitung der Behandlung mit KANUMA in der offenen Phase zu einer raschen Verbesserung der ALT-Werte und der Lipidparameter, einschliesslich der LDL-Cholesterin und der HDL-Cholesterinwerte.
Die Verbesserungen der ALT-Spiegel und der Lipidparameter (LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin) blieben während der unverblindeten Verlängerungsphase der Behandlung für bis zu 256 Wochen (5 Jahre) erhalten. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer betrug 42,5 Monate.
Studie LAL-CL01/LAL-CL04
In einer anderen offenen Studie (LAL-CL01/LAL-CL04) bei erwachsenen Patienten mit LAL-Mangel hielt die Verbesserung der Serumtransaminasen- und Lipidwerte über die gesamte 104-wöchige Behandlungsphase an. . Acht der neun Patienten wechselten nach 4 Wochen Behandlung (0,35 mg/kg einmal wöchentlich, 1 mg/kg einmal wöchentlich oder 3 mg/kg einmal wöchentlich) von Studie LAL-CL01 zu Studie LAL-CL04 (1 mg/kg einmal alle zwei Wochen oder 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen), wobei 5 Patienten eine Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhielten und 3 Patienten eine Dosis von 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen. Die Anstiege der Serumtransaminasen und des LDL-Cholesterins sowie die Abnahmen des HDL-Cholesterins wurden in dem Zeitraum festgestellt, als die Patienten keine Behandlung mit Sebelipase alfa erhielten.
Study LAL-CL06
Studie LAL-CL06 war eine multizentrische, offene klinische Studie an 31 Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Studie war konzipiert für Patienten, für die eine Teilnahme an früheren klinischen Studien möglicherweise nicht in Frage kam aufgrund von Alter, Krankheitsprogression, Vorbehandlung mit hämatopoetischer Stammzell- oder Lebertransplantation, weniger häufig vorkommenden Krankheitsmanifestationen oder Krankheitsmerkmalen, die eine Teilnahme an einer placebokontrollierten Studie ausschlossen. Mindestens 4 Patienten in der Studie mussten zwischen 2 und 4 Jahre alt sein. Die Studie umfasste eine Screening-Phase von bis zu 45 Tagen, eine Behandlungsphase von bis zu 96 Wochen und eine verlängerte Behandlungsphase von bis zu 48 Wochen (für insgesamt bis zu 144 Wochen Behandlung). Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Sebelipase alfa betrug 33 Monate (Bereich: 14 bis 33,5 Monate).
Von den 31 Patienten beendeten 28 die 96wöchige Behandlungsphase (1 Patient brach die Behandlung in Woche 61 durch Widerruf seiner Einwilligung zur Studienteilnahme ab, 1 Patientin in Woche 64 wegen Schwangerschaft und 1 Patient in Woche 76 wegen Wechsels zu einer kommerziellen Behandlung). Von den 28 Patienten, welche die 96wöchige Behandlungsphase abschlossen, erhielten 25 weiterhin eine Behandlung mit Sebelipase alfa im Rahmen der verlängerten Behandlungsphase. Alle 31 Patienten erhielten Sebelipase alfa in einer Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal alle 2 Wochen. Von diesen 31 Patienten erhielten 13 Dosissteigerungen in dem im Prüfplan der Studie erlaubten Rahmen. Bei 11 dieser 13 Patienten wurde die Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen gesteigert und 4 dieser Patienten hatten eine weitere Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich.
Die Serumtransaminasen (ALT/AST) waren zu Behandlungsbeginn bei ungefähr 75 % der Patienten erhöht und ungefähr die Hälfte der Patienten hatten Spiegel > 1,5 x ULN (ULN, upper limit of normal, oberer Normwert). Abnahmen von ALT und AST zeigten sich bis Woche 4 und hielten während der Langzeitbehandlung mit Sebelipase alfa an, wobei die mittleren Veränderungen gegenüber Baseline bis Woche 144 -40,3 E/l (-32,0 %) bzw. -42,2 E/l (34,2 %) betrugen.
Vorübergehender Anstieg des Gesamtcholesterins, Non-HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin wurden kurz nach Behandlungsbeginn (Woche 4) festgestellt; danach sanken die Spiegel bis zur nächsten Untersuchung in Woche 8 unter den Ausgangswert. Diese Beobachtung deckt sich mit der Mobilisierung von akkumulierten Lipidsubstraten aus den betroffenen Geweben und wurde in früheren klinischen Studien zu Sebelipase alfa beobachtet. Die fortgesetzte Langzeitbehandlung mit Sebelipase alfa führte zu einer Verbesserung des Serumlipidprofils mit mittleren Veränderungen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin von -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl bzw. -63,7 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 144 und mittleren prozentualen Veränderungen von -31,2 %, -19,1 %, bzw. -30,3 %. Ein Anstieg der HDL-Cholesterin-Spiegel wurde beobachtet, wobei der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 144 10,2 mg/dl betrug und der mittlere prozentuale Anstieg 39,7 %.
Leberbiopsiedaten der Kinder- und Erwachsenenpopulation
Die Leberbiopsie ist das anerkannte Standardverfahren zur histologischen Untersuchung der Krankheitsaktivität in der Leber und der Leberfibrose, auch wenn es mit Einschränkungen wie die Variabilität der Proben, mögliche Komplikationen durch das invasive Verfahren und subjektive Bewertung behaftet ist.
Leberbiopsien von 59 Patienten, die in die Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 aufgenommen waren, wurden von einem unabhängigen Pathologen in einer zentralen Einrichtung bewertet. Dieser Pathologe war gegenüber dem Untersuchungszeitpunkt und der Behandlungszuweisung verblindet. Alle Biopsien wurden semiquantitativ auf histologische Merkmale wie Ishak-Fibrose-Score, Portalvenenentzündung, Leberlappenentzündung, makrovesikuläre Steatose und mikrovesikuläre Steatose untersucht. Zur Quantifizierung des prozentualen Steatoseanteils sowie von fibrinogenen Zellen, Kollagen und Makrophagen wurde eine computergestützte Morphometrie verwendet.
Bei 59 Patienten waren Leberbiopsien zu Behandlungsbeginn für den Ishak-Fibrose-Score auswertbar und bei 38 Patienten in Monat 12 (d. h. nach 12 Monaten Exposition gegenüber Sebelipase alfa). Von 36 Patienten lagen Ishak-Scores sowohl vom Behandlungsbeginn als auch von Monat 12 vor.
Zu Behandlungsbeginn hatten 3 von 59 Patienten (5 %) Ishak-Scores von 0 (keine Fibrose) und 15 Patienten (25 %) hatten Ishak-Scores von 6, was auf eine etablierte oder fortgeschrittene Leberzirrhose hindeutet. Die Ishak-Scores besserten sich bis Monat 12, als 9 von 38 Patienten (24 %) Ishak-Scores von 0 und 7 Patienten (18 %) Ishak-Scores von 6 aufwiesen. Insgesamt zeigten 31 von 36 Patienten (86,1 %) in Monat 12 verbesserte Ishak-Scores oder keine weitere Verschlechterung. Bei 10 Patienten (28 %) kam es zu einer Abnahme der Ishak-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 12, einschliesslich Veränderungen von Stadium 2 zu Stadium 0, von Stadium 3 zu Stadium 1 und 0, von Stadium 5 zu Stadium 0 (Abnahme um > 3 Punkte) und von Stadium 6 zu Stadium 4 und 3. Global zeigten diese 10 Patienten mit einer Abnahme des Scores für das Ishak-Stadium von ≥ 2 Punkten auch deutliche Verbesserungen bei anderen studienbezogenen Untersuchungen, wie beispielsweise eine Abnahme von ALT, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Non-HDL-Cholesterin über den gleichen Zeitraum.
Auf der Grundlage der Eignungskriterien rechnete man damit, dass die Patienten in Studie LAL-CL06 im Allgemeinen eine ausgeprägtere Leberzirrhose und eine schwerer zu behandelnde Erkrankung hatten als die Patienten in Studie LAL-CL02, weil sie bei Behandlungsbeginn eine weiter fortgeschrittene Lebererkrankung aufwiesen. Die Leberbiopsiebefunde in den Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 stimmten miteinander überein. Zu Behandlungsbeginn wies die Mehrheit der Patienten in beiden Studien eine mikrovesikuläre Steatose auf (57 von 59, 97 %), darunter 45 von 59 Patienten (76 %) mit einem Score von 4 (Skala 0-4, wobei schwer als 4 definiert ist und > 66 % Hepatozytenbeteiligung/-ersatz entspricht), wie es angesichts der Grunderkrankung zu erwarten war. In Monat 12 nahm der Prozentsatz von Patienten mit schwerer mikrovesikulärer Steatose ab und 17 von 38 Patienten (45 %) zeigten noch Hepatozytenbeteiligung/ersatz von > 66 % (Score 4).
Kinder und Jugendliche
Von den 125 Patienten, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien erhielten, gehörten 88 (70 %) der Altersgruppe der Kinder und Jugendlichen an (1 Monat bis 18 Jahre), als sie die erste Dosis erhielten. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamische Eigenschaften» beschrieben.
LAL-Mangel-Register
Ärzte und Angehörige von Gesundheitsberufen sind eingeladen, an einem Register zu LAL-Mangel teilzunehmen und dort alle Patienten anzumelden, bei denen ein LAL-Mangel diagnostiziert worden ist.

Pharmakokinetik

Metabolismus
Die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei Kindern und Erwachsenen wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von 102 Patienten mit LAL-Mangel bestimmt, die in 4 klinischen Studien (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 und LAL-CL06) intravenöse Infusionen mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhalten hatten (Tabelle 4).
Die prognostizierten Pharmakokinetik- und Expositionsparameter von Sebelipase alfa aus klinischen Studien sind in Tabelle 4 nach Altersgruppen aufgelistet.
Tabelle 4: Mittlere (SD) prognostizierte Pharmakokinetik- und Expositionsparameter nach wiederholter Gabe von 1 mg/kg Sebelipase alfa bei Patienten mit LAL-Mangel nach Altersgruppe

Hinweis: Die Schätzungen sind von den Daten der klinischen Studien LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 und LAL-CL06 abgeleitet.
AUCss = Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeitkurve im Steady State; CL = Clearance; Cmax,ss = maximale Serumkonzentration unter Steady-State-Bedingungen; PK = Pharmakokinetik; Q = periphere Clearance; t½β = terminale Eliminations-Halbwertszeit; Vc = zentrales Verteilungsvolumen; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State.
Linearität/Nichtlinearität
Aufgrund der begrenzten Daten für höhere Expositionen kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Linearität der Pharmakokinetik von Sebelipase alfa gezogen werden. Nach Gabe von 1 mg/kg oder 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen ist keine Wirkstoffakkumulation zu beobachten, obwohl sich die Beobachtungen zur Wirkstoffakkumulation nach 3 mg/kg alle zwei Wochen nur auf eine begrenzte Anzahl von Patienten beschränken. Eine Akkumulation nach einmal wöchentlicher Gabe ist aufgrund der schnellen Wirkstoffclearance nicht zu erwarten.
Elimination
Sebelipase alfa ist ein Protein und wird auf dem Stoffwechselweg der Peptidhydrolyse abgebaut. Folglich ist davon auszugehen, dass eine Störung der Leberfunktion keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa hat. Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor.
Die renale Elimination von Sebelipase alfa wird als ein unbedeutender Eliminationsweg betrachtet. Es liegen keine Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.
Die vorliegenden Daten über die Wirkung von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa sind begrenzt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei der Kovariaten-Analyse des Populationspharmakokinetik-Modells für Sebelipase alfa wurde festgestellt, dass Alter, Geschlecht und Enzymreife keinen signifikanten Einfluss auf die CL (Wirkstoffclearance) und das Vc (zentrales Verteilungsvolumen) von Sebelipase alfa haben. Körpergewicht und Körperoberfläche sind bedeutsame Kovariaten von CL. Sebelipase alfa wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen, Fertilität, embryofetalen sowie peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur chronischen Toxizität an jungen Makakenaffen zeigten keine Toxizität bei Dosierungen bis zur 3-fachen für Säuglinge empfohlen Dosis und bis zur 10-fachen für Erwachsene/Kinder empfohlenen Dosis. In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen mit Dosierungen bis zur mindestens 10-fachen für Erwachsene/Kinder empfohlenen Dosis und in Studien zur Fertilität sowie peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten mit Dosierungen bis zur 10-fachen für Erwachsene/Kinder empfohlenen Dosis wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Sebelipase alfa wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre
Nach der Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität nach der Verdünnung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. für 12 Stunden bei einer Temperatur unter 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobieller Sicht sollte die Lösung nach dem Verdünnen sofort verwendet werden.
Das Arzneimittel darf nach nur bis zu dem auf dem Etikett der Verpackung mit „EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche KANUMA ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. KANUMA muss unter aseptischen Bedingungen mit 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke verdünnt werden.
Die Verabreichung der verdünnten Lösung an die Patienten sollte mit einem Infusionsbesteck erfolgen, das mit einem schwach proteinbindenden 0,2µm-Inline-Filter mit einer Oberfläche von mehr als 4,5 cm2, sofern verfügbar, ausgestattet ist, um Filterverstopfungen zu vermeiden.
Herstellung der Sebelipase alfa-Infusion
KANUMA sollte wie nachfolgend beschrieben vorbereitet und verwendet werden. Die Herstellung der Infusion sollte unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.
a.Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen für die Infusion sollte nach Gewicht des Patienten und nach der verordneten Dosis festgelegt werden.
b.Es wird empfohlen, die KANUMA-Durchstechflaschen vor der Rekonstitution stehen zu lassen, bis sie eine Temperatur zwischen 15 °C und 25 ºC erreicht haben, um die Möglichkeit der Bildung von Sebelipase alfa-Proteinpartikeln in der Lösung zu verringern. Die Durchstechflaschen sollten vor der Verdünnung zur Infusion nicht länger als 24 Stunden ausserhalb des Kühlschranks aufbewahrt werden. Die Durchstechflaschen sollten nicht eingefroren, erwärmt oder in der Mikrowelle erhitzt werden und sie sollten vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
c.Die Durchstechflaschen sollten nicht geschüttelt werden. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lösung sollte klar bis leicht opalisierend und farblos bis leicht gefärbt (gelb) sein. Aufgrund der proteinartigen Beschaffenheit des Arzneimittels kann die Lösung in der Durchstechflasche eine leichte Ausflockung (z. B. dünne durchscheinende Fasern) enthalten, welche die Anwendung des Arzneimittels nicht beeinträchtigt.
d.Nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist oder wenn sie Fremdpartikel enthält.
e.Bis zu 10 ml Lösung sollten langsam aus jeder Durchstechflasche aufgezogen und mit 0,9 %-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke verdünnt werden. Siehe Tabelle 5 für die empfohlenen Gesamtinfusionsvolumina nach Gewichtsbereich. Die Lösung sollte vorsichtig gemischt und nicht geschüttelt werden.

* Das Infusionsvolumen sollte sich nach der verordneten Dosis richten; dabei sollte die endgültige Sebelipase-alfa-Konzentration 0,1-1,5 mg/ml betragen.
** Für Patienten mit LAL-Mangel, der sich in den ersten 6 Lebensmonaten manifestiert und die mit einer Dosis von 3 mg/kg kein optimales klinisches Ansprechen erreichen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66160 (Swissmedic)

Packungen

KANUMA 2 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche zu 10 ml [B]

Zulassungsinhaberin

Alexion Pharma GmbH
Neuhofstrasse 34
6340 Baar

Stand der Information

Dezember 2023