Zusammensetzung

Wirkstoffe
Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.
Hilfsstoffe
Mannitolum, acidum sulfuricum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene:
·Invasive Aspergillose.
Isavuconazol wurde überwiegend bei Patienten mit pulmonaler Aspergillose sowie bei Befall der Nasennebenhöhlen untersucht. Für einen Befall tiefer Gewebe bzw. für eine disseminierte Aspergillose liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.
Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch A. fumigatus und A. flavus untersucht. Für andere Species liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
·Mukormykose bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B sowie bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz.
Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch Rhizomucor- oder Rhizopus-Species untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Zu anderen Species liegen nur limitierte oder gar keine klinischen Daten vor. Dabei sind die für einige Species (insbesondere Mucor-Species) erhöhten MIC-Werte zu beachten.
Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr:
·Invasive Aspergillose
·Mukormykose
Die Datenlage für pädiatrische Patienten ist limitiert und erlaubt keine Aussage über die Wirksamkeit von Isavuconazol bei einzelnen Manifestationsformen oder Erregerspecies. Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Aspergillose oder mit Aspergillom wurde Isavuconazol nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
Art der Anwendung
CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels:
Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Isavuconazol-Konzentration zwischen 0.4 und 0.8 mg/ml zu erhalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.
Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98% (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
Die Erhaltungstherapie muss 12-24 Stunden nach Applikation der letzten Initialdosis beginnen.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Initialbehandlung: 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
Erhaltungstherapie: 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) einmal täglich.
Pädiatrische Patienten
Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 1 Jahr
In Tabelle 1 ist jeweils die Höhe der Einzeldosis angegeben. Diese wird wie folgt verabreicht:
Initialbehandlung: alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
Erhaltungstherapie: einmal täglich
Tabelle 1

Bei Patienten im Alter von 1-3 Jahren kann bei guter Verträglichkeit in Fällen, in welchen (z.B. aufgrund der Grunderkrankung oder der Lokalisation der Infektion) ein schlechtes Ansprechen erwartet wird, eine Dosissteigerung bis auf 8.05 mg/kg einmal täglich erwogen werden. In diesem Fall sollte eine engmaschige Überwachung des Patienten auf eventuelle unerwünschte Wirkungen erfolgen.
Die maximale Höhe jeder einzelnen Initial- oder täglichen Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol.
Behandlungsdauer
Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder <1 Jahr
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keine Daten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
Ältere Patienten
Zu Patienten ≥ 65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.
Für pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit eingeschränkter Leberfunktion kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine Daten vorliegen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Familiäres Short-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenz oder Etravirin (siehe «Interaktionen»).
·Gleichzeitige Anwendung mit Indinavir (siehe «Interaktionen»).
·Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazoniumsulfat oder einem der sonstigen Bestandteile von CRESEMBA.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Information zu anderen Pilzinfektionen als jenen, für deren Therapie CRESEMBA zugelassen ist
In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/ml). In einer Phase III-Studie an n=440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch noninferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Infusionsreaktionen
Über Infusionsreaktionen wie z.B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
Überempfindlichkeit
Bei Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienz auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden.
Schwere Hautreaktionen
Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde CRESEMBA nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsichtlich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung sollen nur mit Vorsicht mit Isavuconazol behandelt werden, da es aufgrund der bis zu 2-fach erhöhten Plasmakonzentrationen häufiger zum Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen kann.
Transaminasenerhöhung oder Hepatitis unter Anwendung von Isavuconazol
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4.4% der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (>3xULN) beobachtet. Bei 1.2% der Patienten traten Werte >10xULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
Die Leberenzyme sollten unter Behandlung mit Isavuconazol überwacht werden.
Auch über Fälle einer Hepatitis wurde unter Anwendung von Isavuconazol berichtet.
Verkürzung des QT-Intervalls
CRESEMBA ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
Bei Einnahme anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verkürzen (wie z.B. Rufinamid), soll CRESEMBA mit Vorsicht angewendet werden.
Pankreatitis
Unter Anwendung anderer Azol-Antimykotika wurde, insbesondere bei Kindern, über Pankreatitiden berichtet. Zwar wurden unter Isavuconazol bisher keine entsprechenden Fälle berichtet. Es muss jedoch von einem analogen Risiko wie unter den anderen Präparaten ausgegangen werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (insbesondere solche mit Pankreatitis in der Anamnese) sollten daher während der Behandlung mit CRESEMBA entsprechend überwacht werden.
In den klinischen Studien wurde bei 39% der Patienten ein Anstieg der Amylase und bei 14% ein Anstieg der Lipase gegenüber Baseline registriert. Nicht in allen Fällen waren diese Laborveränderungen klinisch relevant.
Relevante Interaktionen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da dazu keine Daten vorliegen.
Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit moderaten bis starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (>200 mg zweimal täglich), Efavirenz, Etravirin, Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Indinavir-Plasmakonzentrationen zu einem Wirkungsverlust des antiviralen Arzneimittels (und damit zur Begünstigung einer Resistenzentwicklung) kommen könnte (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren ist Vorsicht geboten.
Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (Pgp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch Pgp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
Unsicherheiten der Datenlage bei Infektionen durch Mucorales-Species
Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Species gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Species. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
Zu beachten ist, dass bei Mukormykose keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden, sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
Pädiatrische Patienten
Für pädiatrische Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen keine Daten vor.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGT und der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (Pgp) und Organic Cation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor. Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»).
Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potenziellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potenziellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Isavuconazol
CYP3A4/A5-Inhibitoren
Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir, Cobicistat) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP3A4/A5-Induktoren
Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin oder hoch dosiertem Ritonavir sowie mit Präparaten, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einfluss von Isavuconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol kann nicht ausgeschlossen werden. Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist daher kontraindiziert. Eine gemeinsame Gabe zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren wie Lopinavir sollte nur mit Vorsicht erfolgen, und die Wirksamkeit des Proteaseinhibitors sollte in diesem Fall sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, Pgp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
Die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol reduziert werden.
In vitro-Daten
CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11 spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
Die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C8 sowie CYP3A4 können durch Isavuconazol induziert werden.
Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
Interaktionstabelle
Die untenstehende Tabelle 2 zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von CRESEMBA beeinflussen, deren Metabolismus durch CRESEMBA beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit CRESEMBA ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1 sind.
Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden.
·«mit Vorsicht anwenden»: Arzneimittel, die zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden, müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität oder mangelnde Wirksamkeit überwacht werden. Eine Dosisreduktion resp. -anpassung ist in Erwägung zu ziehen.
·«Anwendung möglich»: Keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit CRESEMBA ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit «↑», eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
Tabelle 2

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Isavuconazol bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
CRESEMBA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es liegt eine schwere oder möglicherweise lebensbedrohliche Pilzinfektion vor. In diesem Fall kann Isavuconazol angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Feten überwiegt.
Stillzeit
Bei der Ratte tritt Isavuconazol in die Muttermilch über (siehe «Präklinische Daten»). Humandaten liegen nicht vor.
Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit CRESEMBA unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Isavuconazol auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder Synkopen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien untersucht, in welchen insgesamt 403 erwachsene Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mukormykose mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 erwachsenen Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7.2%), Übelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8%) und Dyspnoe (2.7%).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Panzytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie, verminderter Appetit.
Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Malnutrition, Hypoglykämie, Hypoalbuminämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Delirium.
Gelegentlich: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindel.
Gelegentlich: Konvulsion, Insomnie, Parästhesien, Dysgeusie, Präsynkope, Synkope, periphere Neuropathie, Enzephalopathie.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Palpitationen, Bradykardie, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, Vorhofflattern, Vorhofflimmern.
Gefässerkrankungen
Häufig: Thrombophlebitis.
Gelegentlich: Hypotonie, Kreislaufkollaps.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, akute respiratorische Insuffizienz.
Gelegentlich: Tachypnoe, Epistaxis, Hämoptysen, Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Anstieg der Serumamylase (39%), Anstieg der Serumlipase (14%) (nicht in allen Fällen klinisch relevant).
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.
Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, aufgetriebenes Abdomen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Leberwerte (wie Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Laktatdehydrogenase, Gamma-Glutamyltransferase).
Gelegentlich: Hepatomegalie, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag.
Gelegentlich: Pruritus, Alopezie, Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Petechien, Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Niereninsuffizienz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation, Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.
Gelegentlich: periphere Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.
Sicherheit in der pädiatrischen Population
Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen. Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
Bei anderen Azol-Antimykotika ist eine Pankreatitis als Klasseneffekt bekannt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurden bisher, bei noch beschränkter Zahl exponierter Patienten, keine entsprechenden Fälle beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome
Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte eine supportive Behandlung eingeleitet werden. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J02AC05
Wirkungsmechanismus
Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol, das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).
Isavuconazol hemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
Isavuconazol besitzt eine fungizide Wirkung.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie
In Tiermodellen zur disseminierten und pulmonalen Aspergillose war der für die Wirksamkeit entscheidende pharmakodynamische (PD-)Index die Exposition dividiert durch die minimale Hemmkonzentration (MHK) (AUC/MHK).
Für die verschiedenen Species (Aspergillus und Mucorales) zeigte sich keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro oder der Exposition und dem klinischen Ansprechen.
Die für eine Hemmung von Aspergillus-Species und Genera/Spezies der Ordnung Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen waren in vitro sehr unterschiedlich. Generell liegen die für eine Hemmung von Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen über jenen, die für die Hemmung der meisten Aspergillus-Species erforderlich sind.
Tabelle 3: EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Für die anderen Aspergillus-Species (wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspecies liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 4 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
Tabelle 4: In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species

Resistenzmechanismus
Eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Triazol-Antimykotika trat bei Mutationen der cyp51A- und cyp51B-Gene von Pilzen auf, die für das Zielprotein Lanosterol-14-alpha-Demethylase codieren, welches an der Biosynthese von Ergosterol beteiligt ist. Es wurde über Pilzstämme mit reduzierter in vitro-Empfindlichkeit gegenüber Isavuconazol berichtet, und eine Kreuzresistenz mit anderen Triazol-Antimykotika kann nicht ausgeschlossen werden.
Sicherheitspharmakodynamik
In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13.1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17.1; -9.1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24.6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28.7; -20.4 ms].
Klinische Wirksamkeit
Invasive Aspergillose
Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose untersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol 19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Population erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Die allgemeine Ansprechrate lag unter Isavuconazol bei 35% und unter Voriconazol bei 39%.
Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2 µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.
Invasive Mukormykose
In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43% (16/37). Sie unterschied sich nicht zwischen vorbehandelten Patienten und solchen, welche Isavuconazol als primäre Behandlung erhalten hatten. Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
Von den insgesamt 403 erwachsenen Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20% eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von <60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten
Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Über die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten ist aufgrund der Fallzahl von nur n=1 keine abschliessende Aussage möglich.

Pharmakokinetik

Absorption
Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlösliches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Form von Hartkapseln angewendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsulfat schnell über Plasmaesterasen zum aktiven Wirkstoff Isavuconazol hydrolisiert; die Plasmakonzentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nach intravenöser Anwendung nur für kurze Zeit nachweisbar.
Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden erwachsenen Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol betrug nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Isavuconazoniumsulfat 98%. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe ohne Dosisanpassung untereinander austauschbar.
Einfluss von Nahrung auf die Absorption
Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9% und zu einer Erhöhung der AUC um 9%. Diese Veränderungen sind als klinisch nicht relevant zu erachten.
Distribution
Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (>99%) an humane Plasmaproteine, überwiegend an Albumin.
Metabolismus
In vitro-/in vivo-Studien ergaben, dass CYP3A4 und CYP3A5 sowie Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) am Metabolismus von Isavuconazol beteiligt sind.
Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano- 14C]-Isavuconazonium beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Ausser dem aktiven Wirkstoff wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC >10% des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.
Elimination
Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46.1% der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45.5% im Urin wiedergefunden.
Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1% der applizierten Dosis. Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.
Die mittlere terminale Halbwertszeit von Isavuconazol liegt bei etwa 100 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Nach Verabreichung der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosen wurden bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von einem Jahr ähnliche Werte für die AUCss wie bei Erwachsenen erzielt.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei erwachsenen Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
Bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»).
Tabelle 5

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde CRESEMBA nicht untersucht.
Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht (siehe «Dosierung / Anwendung»).

Präklinische Daten

Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beim Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
Mutagenität/Kanzerogenese
Isavuconazol weist kein relevantes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein kanzerogenes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
Reproduktionstoxikologie
Bei Ratten und Kaninchen wurde Isavuconazol bei systemischen Expositionen unterhalb der therapeutischen Dosis mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz skelettaler Anomalien (überzählige rudimentäre Rippen) bei den Nachkommen in Zusammenhang gebracht. Bei Ratten wurde darüber hinaus ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Verschmelzungen des Jochbogens festgestellt.
Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.
Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.
Nach intravenöser Verabreichung von mit 14C markiertem Isavuconazoniumsulfat bei säugenden Ratten wurde radioaktive Markierungssubstanz in der Milch wiedergefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBA muss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.
Rekonstitution
5 ml Aqua ad iniectabile in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml und ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
Zubereitung der intravenösen Infusion:
Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 37 kg:
Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5%) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml).
Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht <37 kg:
Nach der Rekonstitution sollte das entsprechende Volumen des Konzentrats gemäss den pädiatrischen Dosierungsempfehlungen (siehe «Dosierung / Anwendung») aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der die entsprechende Menge Injektionslösung - Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung – enthält (siehe Tabelle 6). Die Infusionslösung muss zwischen 0.75 - 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht 0.4 - 0.8 mg Isavuconazol pro ml) enthalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können.
Tabelle 6

Anwendung:
Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen können benutzt werden. Sie müssen vor dem Infusionsbesteck installiert werden. Unabhängig von der Grösse des verwendeten Infusionsbeutels sollte der gesamte Inhalt des Beutels verabreicht werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis des Arzneimittels verabreicht wird. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
CRESEMBA sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.
Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.
Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung durchgespült werden.

Zulassungsnummer

66173 (Swissmedic).

Packungen

10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372.6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].

Zulassungsinhaberin

Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil
Hegenheimermattweg 167b
4123 Allschwil
Auslieferung: Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

Oktober 2024
LLD IV V002