Zusammensetzung

Wirkstoffe
Nevirapinum anhydricum.
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum, povidonum K-25, polyethylenum oxidum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nevirapin Sandoz Retard ist in Kombination mit mindestens zwei antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1 infizierten Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit anderer Therapien indiziert.
Basierend auf Daten aus kontrollierten und unkontrollierten Studien, in denen schwerwiegende und lebensbedrohliche Fälle von Hepatotoxizität beobachtet wurden, sollte eine Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard bei Frauen mit CD4-Zellzahlen >250 Zellen/mm3 oder bei Männern mit CD4-Zellzahlen >400 Zellen/mm3 nicht, bzw. nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens gegenüber dem Risiko, eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Nevirapin Sandoz Retard sollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten mit Erfahrung in antiviraler Behandlung angewendet werden.
Die ersten 18 Wochen der Nevirapin-Therapie sind eine kritische Phase, während der eine intensive Überwachung der Patienten notwendig ist, um potenziell lebensbedrohliche hepatische und kutane Reaktionen rechtzeitig zu entdecken. Die optimalen Zeitpunkte für diese Kontrollen sind nicht etabliert. Einige Experten empfehlen mehr als eine klinische Untersuchung pro Monat (z.B. nach 2, 4, 6, 8, 12 Wochen) und insbesondere eine Bestimmung der Leberfunktionswerte vor Therapiebeginn sowie kurz vor und zwei Wochen nach Erhöhung der Nevirapin-Dosis. Nach den ersten 18 Wochen sollten weiterhin regelmässig Kontrollen stattfinden, in jedem Fall aber, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten. Bei Leberenzymanstiegen: siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die niedrigere Dosierung während der ersten 14 Tage («Einleitungsphase») kann das Auftreten eines Hautausschlages reduzieren und muss strikt eingehalten werden.
Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
In einer so genannten Einleitungsphase über 14 Tage beträgt die Dosis 200 mg täglich. Danach beträgt die Dosis 200 mg zweimal täglich.
Patienten, die derzeit zweimal täglich mit dem Wirkstoff Nevirapin behandelt werden
Patienten, die bereits eine Kombinationstherapie aus Nevirapin 200 mg zweimal täglich und anderen antiretroviralen Substanzen erhalten haben, und unter dieser Therapie eine andauernde Virussuppression erreicht haben, können auf eine Kombinationstherapie aus Nevirapin Sandoz Retardtabletten 400 mg einmal täglich und anderen antiretroviralen Substanzen umgestellt werden. Eine Einleitungsphase mit Nevirapin ist dabei nicht erforderlich.
Die Nevirapin Sandoz Retardtabletten dürfen nicht gebrochen oder zerkaut werden. Nevirapin Sandoz Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Nevirapin Sandoz Retard wird in Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviral wirksamen Substanzen, mit denen der Patient zuvor noch nicht behandelt worden ist, angewendet. Dabei sind die Fachinformationen der Hersteller der jeweiligen antiretroviralen Mittel zu beachten.
Die Patienten sollten von der Notwendigkeit, Nevirapin Sandoz Retard täglich wie verschrieben einzunehmen, überzeugt werden. Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient die nachfolgende Dosis nicht verdoppeln, sondern die nachfolgende Dosis so bald als möglich einnehmen. Zur Verhinderung der Entstehung von resistenten Viren sollte Nevirapin Sandoz Retard stets in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Arzneimitteln gegeben werden, mit denen der Patient bisher nicht behandelt wurde. Für weitere Angaben zur Kombinationstherapie, siehe unter «Interaktionen».
Besondere Hinweise
Bei Auftreten eines schweren Hautausschlages, und/oder manifester Hepatitis oder leichten Haut- und/oder Lebersymptomen in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Ödemen oder allgemeinem Unwohlsein, muss Nevirapin endgültig abgesetzt werden. Bei leichten Hautsymptomen in der 14-tägigen tief dosierten Einleitungsphase mit 200 mg/Tag darf die Dosis bis zur vollständigen Abheilung nicht gesteigert werden. Isoliert auftretender Hautausschlag ist engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohne Nevirapin zu suchen.
Therapieunterbruch
Wurde Nevirapin Sandoz Retard aus irgendeinem Grund länger als 7 Tage abgesetzt, so muss wiederum mit der tief dosierten 14-tägigen Einleitungsphase mit Nevirapin 200 mg begonnen werden, bevor auf die Erhaltungsdosis von 400 mg/Tag erhöht werden darf.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder: Bei Kindern wurde Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nevirapin Sandoz Retard nicht untersucht.

Kontraindikationen

Nevirapin Sandoz Retard ist bei Patienten mit einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.
Bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren Hautausschlages, Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinische manifester Hepatitis im Zusammenhang mit Nevirapin abgebrochen wurde, darf Nevirapin Sandoz Retard nicht weiter angewendet werden. Zur genauen Definition, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigungen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder solche, die vor Therapiebeginn einen ASAT- bzw. einen ALAT-Wert von mehr als das 5fache der oberen Grenzwerte aufweisen, sollten erst mit Nevirapin Sandoz Retard behandelt werden, nachdem diese Werte unterhalb des 5fachen oberen Grenzwertes stabilisiert worden sind.
Patienten, deren Serumspiegel an ASAT oder ALAT während einer Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereiches aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von Nevirapin Sandoz Retard schnell wieder abnorme Leberfunktionswerte auftraten, dürfen Nevirapin Sandoz Retard ebenfalls nicht weiter anwenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten ist die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Nevirapin Sandoz Retard nicht zu empfehlen (siehe «Interaktionen»).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht gleichzeitig mit Nevirapin Sandoz Retard eingenommen werden, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Nevirapin besteht (siehe «Interaktionen»).
Im Falle seltener hereditärer Störungen, die mit einem Inhaltsstoff nicht kompatibel sind, ist der Gebrauch des Arzneimittels kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine Hinweise zur Risikominderung
Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das mögliche Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohenden Hautreaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse) und schwerer Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das grösste Risiko für ein Auftreten solcher Ereignisse besteht während der ersten 6 Behandlungswochen. Jedoch bleibt das Risiko der hepatischen Ereignisse über diesen Zeitraum hinaus bestehen und regelmässige Überwachungen sollten weiter durchgeführt werden.
Frauen, nicht antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen (>250/mm3 bei erwachsenen Frauen und >400/mm3 bei erwachsenen Männern) und antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen, wenn im Plasma HIV-1 RNA nachweisbar ist – d.h. eine Konzentration von ≥50 Kopien/ml, haben ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse zu Beginn der Therapie mit Nevirapin Sandoz Retard.
Insbesondere Frauen, einschliesslich Schwangeren, mit einer CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm3, haben gegenüber Frauen mit niedrigerer CD4-Zellzahl ein deutlich (in Studien bis zu 12fach) erhöhtes Risiko für symptomatische, grösstenteils Hautausschlag-assoziierte hepatische unerwünschte Wirkungen. Diese können unter Umständen auch nach dem Absetzen von Nevirapin weiter fortschreiten. Vereinzelt sind auch fatale Fälle vorgekommen. Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. bis 1,2% bei Männern mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3). Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegenden Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Nevirapin Sandoz Retard absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Die Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung sollte nach einer schweren hepatischen Reaktion, nach einer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktion nicht wiederaufgenommen werden.
Ausserdem muss die Dosierung, insbesondere die 14-tägige tiefe Dosierung in der Einleitungsphase, strikt eingehalten werden (siehe auch «Dosierung / Anwendung»).
Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen
Schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich letaler Verläufe, sind hauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nevirapin vorgekommen. Dazu gehören Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Hypersensitivitätsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung der körperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe sind. Die Patienten müssen während der ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig auf das Auftreten eines isolierten Hautauschlages hin zu kontrollieren.
Nevirapin Sandoz Retard muss bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Gelenk- oder Muskelschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Nevirapin Sandoz Retard muss ebenfalls bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Lymphadenopathie sowie Beteiligung innerer Organe, wie etwa Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen) auftritt.
In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mit Nevirapin Sandoz Retard entwickelten, beobachtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Behandlung mit Nevirapin 200 mg) war in einer klinischen Studie von Hautreaktionen begleitet, die hinsichtlich der Häufigkeit und des Schweregrades verstärkt waren. Deshalb wird die Verabreichung von Prednison oder anderen Glukokortikoiden zur Verhinderung von Nevirapin-assoziierten Hautausschlägen nicht empfohlen.
Falls in der 14-tägigen Einleitungsphase mit Nevirapin ein Hautausschlag auftritt, sollte die Nevirapin-Tagesdosis erst erhöht werden, wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet hat. Bei Therapieunterbruch: siehe «Dosierung / Anwendung».
Bei Patienten mit einem Hautausschlag, welcher möglicherweise mit einer Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung in Zusammenhang steht, sollten die Leberwerte ASAT und ALAT geprüft werden. Im Falle von mässig oder stark erhöhten Werten (ASAT oder ALAT >5x oberer Grenzwert) sollte Nevirapin Sandoz Retard permanent abgesetzt werden.
Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Hautreaktionen steigern.
Das gleiche gilt für einen grossen zeitlichen Abstand zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des behandelnden Arztes sowie bei Missachten der Dosierungsvorschriften für die Einleitungsphase. Es scheint, dass Frauen ein grösseres Risiko haben als Männer, einen Hautauschlag zu entwickeln, unabhängig von der Therapiezusammensetzung (Nevirapin-haltig oder Nicht-Nevirapin-haltig).
Wichtige Patienteninformation
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die wesentliche toxische Reaktion auf Nevirapin im Hautausschlag besteht, der besonders in den ersten 6 Behandlungswochen auftreten kann. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arzt unverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren.
Patienten mit genotypischer oder phänotypischer Resistenz zu Nevirapin sollten nicht mit Nevirapin Sandoz Retard behandelt werden.
Den Patienten muss erklärt werden, dass wenn ein Hautausschlag während der zweiwöchigen Einleitungsphase auftritt, eine Dosissteigerung zur zweimal täglichen Dosierung so lange nicht erfolgen darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist.
Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohne Nevirapin Sandoz Retard zu suchen.
Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsschwellungen, Muskel- oder Gelenkschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte die Medikation abbrechen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen.
Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard nicht wiederaufgenommen werden.
Auswirkungen auf die Leber
Bei mit Nevirapin Sandoz Retard behandelten Patienten ist es zu schwerwiegenden lebensgefährlichen Lebertoxizitäten einschliesslich fataler fulminanter Hepatitis gekommen. Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist. Am höchsten ist das Risiko für Leberkomplikationen während der ersten 6 Behandlungswochen, die Überwachung sollte jedoch während der gesamten Behandlungsdauer fortgeführt werden.
In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mit Nevirapin entwickelten, beobachtet.
Weibliches Geschlecht, hohe CD4+-Zellzahl zu Beginn einer Nevirapin-Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten und hohe CD4-Zellzahl zusammen mit nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma sind mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse verbunden.
In einer retrospektiven Studie zeigten Frauen, einschliesslich Schwangere, mit CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm3 ein 12fach erhöhtes Risiko für symptomatische Leberkomplikationen gegenüber Frauen mit CD4-Zellzahl <250 Zellen/mm3 (11% vs. 0,9%).
Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. 1,2% bei Männern mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3).
Schwerwiegende Hepatotoxizität (einschliesslich eines Falles von Leberversagen, das eine Lebertransplantation notwendig machte) ist auch bei nicht HIV-infizierten Personen aufgetreten, die multiple Gaben von Nevirapin zur Postexpositionsprophylaxe erhielten (eine nicht anerkannte Anwendung).
Überwachung der Leberfunktionswerte
Erhöhte ASAT oder ALAT Spiegel (>2,5x oberer Grenzwert) und/oder eine vorbestehende Hepatitis B oder C Infektion zu Beginn einer Nevirapin beinhaltenden antiretroviralen Therapie sind generell mit einem grösseren Risiko hepatischer Nebenwirkungen verbunden.
Anormale Leberfunktionen sind mit Nevirapin festgestellt worden, einige schon in den ersten Wochen der Therapie. Asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme wurden öfters beschrieben und sind nicht notwendigerweise eine Kontraindikation für Nevirapin. Asymptomatische gamma-GT Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Therapiefortsetzung.
Vor Therapiebeginn und während der ersten 18 Behandlungswochen sollte eine intensive Überwachung der Leberfunktionswerte erfolgen. Danach sollte die Häufigkeit der Untersuchungen dem Zustand des Patienten angepasst periodisch wiederholt werden, in jedem Fall aber, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.
Bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit Nevirapin 200 mg zweimal täglich erhalten und auf Nevirapin Sandoz Retard einmal täglich umgestellt werden, ist keine Änderung des Überwachungsplans erforderlich.
ASAT oder ALAT >5fach der Norm
Vor Beginn der Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung: Mit der Behandlung soll erst begonnen werden, nachdem sich die ASAT/ALAT-Werte im Bereich unterhalb des 5fachen Grenzwerts stabilisiert haben.
Nach Beginn der Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung: Nevirapin Sandoz Retard muss sofort abgesetzt werden, wenn die ASAT oder ALAT-Werte >5fach der Norm ansteigen. Sinken die Leberwerte auf die Ausgangswerte zurück und treten weder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch andere auf organische Funktionsstörungen deutende Befunde auf, darf aufgrund jeweils vorzunehmender Einzelfallentscheidung die Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung wiederaufgenommen werden.
Die Wiederaufnahme der Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung sollte mit häufigeren klinischen Kontrollen und Laboruntersuchungen und einer Anfangsdosierung von 200 mg täglich (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar) während der ersten 14 Tage begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Therapieunterbruch»); anschliessend kann 400 mg täglich gegeben werden.
Wenn die abnormen Leberwerte daraufhin rasch wieder auftreten, ist Nevirapin Sandoz Retard endgültig abzusetzen und darf nie wieder eingesetzt werden.
ASAT oder ALAT >2,5fach der Norm
Falls solche Werte vor oder während der Behandlung auftreten, sollten die Leberwerte im Rahmen der regelmässigen Kontrollen häufiger überprüft werden. Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf die frühen Anzeichen oder Befunde einer Leberentzündung wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrösserung oder Empfindlichkeit der Leber achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, den Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.
Bei symptomatischer Hepatitis, die sich durch Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht zusammen mit Laborbefunden wie mässig oder stark veränderten Leberwerten (abgesehen von gamma-GT) zeigt, muss die Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung abgebrochen und darf nie wiederaufgenommen werden.
Wichtige Patienteninformation
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Leberreaktionen bedeutende toxische Reaktionen auf Nevirapin Sandoz Retard darstellen und deswegen eine besonders engmaschige Überwachung während der ersten 18 Behandlungswochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, heller Stuhl, Empfindlichkeit in der Lebergegend) Nevirapin Sandoz Retard abzusetzen und unverzüglich zwecks medizinischer Abklärung (einschliesslich Leberfunktionstests) Ihren behandelnden Arzt aufzusuchen.
Bei erhöhten Transaminasen und Weiterführung der Therapie ist der Patient nochmals auf das Verhalten bei Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen aufmerksam zu machen (siehe oben).
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystis-Pneumonie. Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet. Die Zeitspanne bis zum Auftreten dieser Autoimmunerkrankungen ist jedoch variabel, sie können auch erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechend behandelt werden.
Weitere Warnhinweise
Die Patienten sollten von Ärzten mit HIV-Erfahrung überwacht werden, um opportunistische Infekte oder andere Komplikationen der HIV-Infektion rechtzeitig zu erfassen. Die Langzeitwirkungen von Nevirapin sind heute noch nicht bekannt. Es konnte unter Nevirapin nicht gezeigt werden, ob das Risiko der Transmission von HIV vermindert wird.
Nevirapin wird extensiv in der Leber metabolisiert, Nevirapin-Metabolite werden hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Pharmakokinetische Resultate lassen zu Vorsicht bei der Verabreichung von Nevirapin bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) raten. Nevirapin Sandoz Retard sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht verabreicht werden.
Zur Anwendung von Nevirapin Sandoz Retard bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche sich einer Dialyse unterziehen, sollte die Nevirapin-Therapie mit zusätzlich 200 mg Nevirapin nach jeder Dialysebehandlung ergänzt werden. Pharmakokinetische Resultate deuten darauf hin, dass dadurch ein Dialyseeffekt auf die Clearance von Nevirapin ausgeglichen wird. Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen keine Anpassung der Nevirapin-Dosis (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung von Nevirapin Sandoz Retardtabletten bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Während der Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard wird von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten (siehe «Kontraindikationen»). Auf weitere Interaktionen ist auch zu achten (siehe Kapitel «Interaktionen»).
Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
Andere hormonale Verhütungsmittel als Depo-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) sollten von Frauen, die Nevirapin Sandoz Retard einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden.
Nevirapin kann die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken (siehe «Interaktionen»). Deswegen und um das Risiko einer HIV-Übertragung zu mindern, werden mechanische Verhütungsmittel (z.B. Kondome) empfohlen. Wird eine postmenopausale Hormontherapie während der Anwendung von Nevirapin Sandoz Retard durchgeführt, sollte deren therapeutische Wirkung überwacht werden.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und erhöhte Laktatspiegel.
Warnhinweis bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Kapitel «Interaktionen» für ausführliche Angaben)
Nevirapin Sandoz Retard kann die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel verändern und andere Arzneimittel können den Plasmaspiegel von Nevirapin Sandoz Retard verändern. Die Kombination von folgenden Arzneimitteln mit Nevirapin Sandoz Retard wird nicht empfohlen: Efavirenz, Rifampicin, Ketoconazol, Etravirin, Rilpivirin, Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Johanniskraut; wenn nicht zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet: Fosamprenavir, Saquinavir, Atazanavir.
Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Nevirapin Sandoz Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des Präparats.

Interaktionen

Die folgenden Daten beziehen sich auf die Anwendung von Nevirapin Tabletten, sollten jedoch auf alle Darreichungsformen zutreffen.
Nevirapin ist ein Induktor der hepatischen Cytochrom P450 Enzyme (CYP3A, CYP2B). Daher ist es möglich, dass die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die stark durch CYP3A oder CYP2B metabolisiert werden, in einer Verminderung deren Plasmakonzentrationen resultieren kann (siehe «Pharmakokinetik»). Wenn ein Patient, der mit einem durch CYP3A oder CYP2B metabolisierten Arzneimittel eingestellt wurde, eine Nevirapin-Therapie beginnt, können Dosisanpassungen nötig werden.
Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel, die einen alkalischen Puffer enthalten, nicht beeinträchtigt.
Die Mehrzahl der Angaben zu Interaktionen werden als prozentuale Änderungen (geometrische Mittelwerte) mit einem 95%igen Prognose-Intervall (95% PI) angegeben.

§ = Cmin unterhalb der Nachweisgrenze des Tests
↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = Keine Auswirkung
a Daten als geometrische Mittelwerte mit einem 90%igen Prognose-Intervall (90% PI)
Weitere Informationen
In in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die Bildung hydroxylierter Nevirapin-Metaboliten in Anwesenheit von Dapson, Rifabutin, Rifampicin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinflusst wurde. Ketoconazol und Erythromycin hemmten die Bildung dieser Metaboliten signifikant. Klinische Studien wurden nicht durchgeführt.
Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin und Elvitegravir in Kombination mit Cobicistat sowie von Nevirapin und NNRTIs wird nicht empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei folgenden Medikamenten wurden keine Interaktionsstudien mit Nevirapin durchgeführt, aber da sie keinen Einfluss auf CYP3A4 haben und nicht über CYP3A4 metabolisiert werden, wird keine relevante Änderung der pharmakokinetischen Parameter von Nevirapin erwartet: Emtricitabin, Abacavir, Interferone (pegylierte Interferone alfa 2a und alfa 2b), Entecavir, Telbivudin.
Das Präparat sollte während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Daten aus dem amerikanischen Antiretroviral Pregnancy Registry (1171 Nevirapin-Expositionen im ersten bzw. 1529 im zweiten/dritten Trimenon) vom Juni 2021 bei schwangeren Frauen zeigten weder eine erhöhte Malformationsrate noch eine fötale bzw. neonatale Toxizität. Es liegen jedoch keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei schwangeren Frauen vor. In reproduktionstoxikologischen Studien konnte keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden. Das Präparat sollte während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden.
Bei HIV-1-infizierten gebärenden Frauen, ist die Halbwertszeit von Nevirapin nach einer einmaligen oralen Dosis von 200 mg verlängert (60-70 Std.) und die orale Clearance variiert stark (2,1 ± 1,5 L/Std.; gemäss dem physiologischem Stress während der Entbindung).
Ergebnisse einer Pharmakokinetik-Studie bei 10 HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die 5,8 Stunden (Medianwert) vor der Entbindung einmalig 100 oder 200 mg Nevirapin oral erhielten, haben gezeigt, dass Nevirapin plazentagängig ist und in die Muttermilch übertritt.
Da Lebertoxizität bei Frauen häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos, wie es bei antiretroviralen vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (<50 HIV-1-Kopien/ml im Plasma) und CD4+-Zellzahlen >250 Zellen/mm3 zu Beginn der Nevirapin-Behandlung festgestellt wurde, auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen randomisierten Studien, die sich speziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, und auch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmässig unterrepräsentiert.
Stillzeit
HIV-infizierten Müttern wird empfohlen, ihre Kinder nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden. Stillenden Müttern wird empfohlen abzustillen, wenn sie mit Nevirapin Sandoz Retard behandelt werden.
Fertilität
Daten zur Fertilität beim Menschen liegen nicht vor.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine speziellen Studien über die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen.
Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Daher ist Vorsicht empfohlen beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen. Wenn Müdigkeit auftritt, sollten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermieden werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die über alle Studien hinweg am häufigsten in Zusammenhang mit einer Nevirapin-Therapie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hautausschlag (siehe genaueres unten), Übelkeit, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Myalgie und Anstieg der Leberwerte.
Die nach Markteinführung gemachten Erfahrungen haben gezeigt, dass die schwerwiegendsten Nebenwirkungen die folgenden sind: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und schwere Hepatitis bzw. Leberversagen und Hypersensitivitätsreaktionen (in Form von Hautauschlag zusammen mit anderen körperlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Schwellungen der Lymphknoten sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Leberentzündung, Eosinophilie, Granulozytopenie und akutes Nierenversagen äussert).
Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Haut- und Unterhautgewebe
Hautausschlag ist die wichtigste klinische Nebenwirkung von Nevirapin. In kontrollierten klinischen Studien wurde bei 13,6% der Patienten, die mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden, ein auf die Nevirapin Tabletten-Therapie zurückzuführender Hautausschlag beobachtet. In diesen klinischen Prüfungen kam es bei 24% der mit Nevirapin Tabletten behandelten Patienten zu einem Hautausschlag, während dies in den Kontrollgruppen nur bei 15% der Patienten der Fall war.
Starke oder lebensbedrohende Hautreaktionen traten bei 1,7% der mit Nevirapin Tabletten behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu wurden derartige Reaktionen nur bei 0,2% der Patienten in den Kontrollgruppen beobachtet.
Hautausschlag ist in der Regel eine leicht bis mässig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse Hauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Körper, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt.
Über allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria wurde berichtet.
Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit einem Hypersensitivitätssyndrom in Form von Hautausschlag zusammen mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Arthralgien, Myalgien und Lymphadenopathie sowie einer oder mehreren der folgenden Veränderungen: Blutbildveränderungen (Eosinophilie, Granulozytopenie) oder viszerale Beteiligungen (Hepatitis, Nierenfunktionsstörungen) auf. Bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt wurden, traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) auf. Letale Verläufe von SJS, TEN und Überempfindlichkeitsreaktionen sind bekannt geworden.
Die Mehrzahl der schwerwiegenden Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich.
In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis von Nevirapin Tabletten zu 200 mg (n= 1068). Anschliessend wurden sie randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich Nevirapin Tabletten zu 200 mg oder einmal täglich Nevirapin Retardtabletten zu 400 mg. Als Basistherapie erhielten alle Patienten Tenofovir + Emtricitabin.
Die Sicherheitsdaten umfassten alle Patiententermine bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient die 144. Woche der Studie abgeschlossen hatte. Enthalten sind deshalb auch Daten zur Sicherheit aus der Open-Label-Phase nach Woche 144 (in welcher Patienten aus beiden Behandlungsgruppen nach Beendigung der blinden Phase eintreten konnten).
Schwerer oder lebensbedrohender Hautausschlag, der mit der Nevirapin-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während der Einleitungsphase mit Nevirapin Tabletten bei 1,4% der Patienten auf. Während der Randomisierungsphase trat schwerer Hautauschlag bei 1,4% bzw. 0,2% der in den Gruppen mit Nevirapin Tabletten bzw. Nevirapin Retardtabletten behandelten Patienten auf. Kein lebensbedrohender (Grade 4) Hautauschlag, der mit der Nevirapin-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während der Randomisierungsphase der Studie auf.
In dieser Studie wurden sechs Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms gemeldet, die alle, ausser in einem Fall, innerhalb der ersten 30 Tage der Nevirapin-Behandlung auftraten.
In Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die mindestens 18 Wochen lang zweimal täglich mit Nevirapin Tabletten zu 200 mg behandelt worden waren, randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Nevirapin Retardtabletten zu 400 mg (n= 295) oder weiterhin Nevirapin Tabletten (n= 148). In dieser Studie wurden in keiner Behandlungsgruppe Hautausschläge des Schweregrads 3 oder 4 beobachtet.
Leber und Galle
Unter Nevirapin Tabletten wurden erhöhte Leberwerte (ASAT, ALAT, gamma-GT, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase) beobachtet, in einigen Fällen bereits in den ersten Behandlungswochen. Meistens handelt es sich um asymptomatische Anstiege des gamma-GT-Spiegels. Es wurden auch Fälle von Hepatitis (isoliert oder mit Hautausschlag und/oder zusätzlichen körperlichen Symptomen), Ikterus und etliche Fälle von schwerer oder lebensbedrohender Hepatotoxizität, inklusive einzelner Fälle von fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang, beobachtet. In einer klinischen Studie war das Risiko für hepatische Ereignisse bei Patienten, die Nevirapin Tabletten 1 Jahr erhielten, circa doppelt so gross wie bei der Kontrollgruppe.
In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten therapienaive Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis von Nevirapin Tabletten zu 200 mg; anschliessend wurden sie randomisiert und entweder zweimal täglich mit Nevirapin Tabletten zu 200 mg oder einmal täglich mit Nevirapin Retardtabletten zu 400 mg behandelt. Als Basistherapie erhielten alle Patienten Tenofovir + Emtricitabin. Ein Aufnahmekriterium war eine CD4-Zellzahl unter 250 Zellen/mm3 (Frauen) bzw. unter 400 Zellen/mm3 (Männer). Die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen während der Einleitungsphase war 0,5%. Nach der Einleitungsphase betrug die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen mit Nevirapin Tabletten 2,4% und mit Nevirapin Retardtabletten 1,6%.
Die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen bei den männlichen und weiblichen Teilnehmern war vergleichbar.
Erhöhte ASAT- oder ALAT-Werte und/oder seropositive Hepatitis-B und/oder -C waren mit einem erhöhten Risiko für hepatische unerwünschte Wirkungen verbunden (sowohl für Patienten unter Nevirapin Tabletten wie auch für solche unter Placebo). Das Risiko für hepatische Ereignisse war nach einem Jahr Nevirapin Tabletten-Behandlung weniger als 2% bei Hepatitis-B und/oder -C negativen Patienten. In den ersten 18 Behandlungswochen wird eine intensive und danach eine regelmässige Kontrolle der Leberwerte dringend empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Anstieg der Leberenzymwerte: siehe genaue Anweisungen unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
In seltenen Fällen wurde über Syndrome des Leber- und/oder Nierenversagens, Anämie, Neutropenien oder Arthralgien berichtet. In Einzelfällen wurden Agranulozytosen beobachtet.
Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Granulozytopenie.
Gelegentlich: Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit.
Gelegentlich: anaphylaktische Reaktion.
Selten: Reaktion auf das Arzneimittel mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.
Leber und Gallenerkrankungen
Häufig: Hepatitis (einschliesslich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen).
Gelegentlich: Gelbsucht.
Selten: fulminante Hepatitis (möglicherweise mit tödlichem Ausgang).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (12,51%).
Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (möglicherweise mit tödlichem Ausgang).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Fieber.
Untersuchungen
Häufig: Anstieg der Leberwerte (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase).
Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck, verminderte Phosphorwerte im Blut.
Die folgenden Ereignisse wurden unter der Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beobachtet: Hypertriglyceridämie, Thrombozytopenie, Pankreatitis und periphere Neuropathie. Die Kausalität mit einer Nevirapin-Therapie ist nicht gesichert.
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Für eine Nevirapin-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es sind Fälle von Überdosierungen von 800-6000 mg/Tag bis zu 15 Tagen mit Nevirapin Tabletten bekannt geworden. Es wurden Ödem, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Lungeninfiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und Gewichtsabnahme beobachtet. Alle Symptome verschwanden nach Absetzen von Nevirapin.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AG01
Wirkungsmechanismus
Nevirapin ist ein «nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer» (NNRTI) des HIV-1. Nevirapin bindet direkt an die Reverse Transkriptase (RT) in der Nähe des katalytischen Zentrums des Enzyms und blockiert die RNA und DNA-abhängigen Polymerase-Aktivitäten. Nevirapin tritt nicht mit RNS-Matrizen oder Nukleosidtriphosphaten in Konkurrenz, d.h. es kommt nicht zu einer kompetitiven Hemmung. HIV-2-Reverse-Transkiptase und eukaryote DNA-Polymerasen (wie die humanen DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ) werden durch Nevirapin nicht gehemmt.
Pharmakodynamik
In klinischen Studien wurde Nevirapin mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins und einer allgemeinen Erhöhung des Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin in Verbindung gebracht, welcher in der Gesamtbevölkerung mit einem niedrigeren Herzkreislaufrisiko assoziiert wird. Mangels spezifischer Studien mit Nevirapin zur Veränderung des kardiovaskulären Risikos bei HIV-infizierten Patienten ist die klinische Auswirkung dieser Befunde unbekannt. Die Auswahl des antiretroviralen Arzneimittels muss in erster Linie durch die antivirale Wirksamkeit geleitet werden.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
Eine klinische Wirksamkeit der Nevirapin Retardtabletten wurde auf der Grundlage von 24-Wochen-Daten aus einer laufenden randomisierten, offenen Studie an Patienten gezeigt, die von Nevirapin Tabletten (zweimal täglich) auf Nevirapin Retardtabletten (einmal täglich) umgestellt wurden (TRANxITION – Studie 1100.1526).
Umstellung von Nevirapin Tabletten auf Nevirapin Retardtabletten
TRANxITION (Studie 1100.1526) ist eine Phase-3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und antiviralen Wirksamkeit bei Patienten, die von Nevirapin Tabletten auf Nevirapin Retardtabletten umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden 443 Patienten, die bereits eine antivirale Kombinationstherapie mit Nevirapin Tabletten zu 200 mg zweimal täglich erhielten und einen HIV-1- RNA-Wert <50 Kopien/ml aufwiesen, im Verhältnis 2:1 für Nevirapin Retardtabletten 400 mg einmal täglich oder Nevirapin Tabletten 200 mg zweimal täglich randomisiert. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt als Basistherapie Tenofovir + Emtricitabin, der Rest wurde mit Abacavirsulfat + Lamivudin oder Zidovudin + Lamivudin behandelt. Die Exposition gegenüber Nevirapin Tabletten vor der Aufnahme in Studie 1100.1526 betrug bei etwa der Hälfte der Patienten mindestens 3 Jahre.
24 Wochen nach der Randomisierung in die TRANxITION Studie lag bei 92,6% bzw. 93,6% der Patienten, die Nevirapin Tabletten 200 mg zweimal täglich bzw. Nevirapin Retardtabletten 400 mg einmal täglich erhielten, die HIV-1- RNA weiterhin unter 50 Kopien/ml.
In vitro-Empfindlichkeit
Die antivirale in vitro Aktivität von Nevirapin wurde in verschiedenen Zelllinien gemessen, so in peripheren mononukleären Zellen des Blutes, in aus Monozyten abstammenden Makrophagen und in lymphoblastoiden Zelllinien. In neueren Studien mit menschlichen Lymphozyten aus Nabelschnurblut und embryonalen Nierenzellen bewegten sich die 50%-Hemmkonzentrationen (EC50) von 14-302 nM gegen labortechnische und klinische Isolate von HIV-1. Nevirapin zeigte in vitro eine antivirale Aktivität gegen HIV-1-Isolate der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H und zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF (mittlerer EC50-Wert von 63 nM). Nevirapin hatte in vitro keine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-1 der Gruppe O und HIV-2.
Nevirapin in Kombination mit Efavirenz zeigte in vitro eine starke antagonistische Anti-HIV-1-Aktivität und wirkte additiv bis antagonistisch mit dem Proteaseinhibitor Ritonavir oder dem Fusionsinhibitor Enfuvirtide. Nevirapin zeigte additive bis synergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir und Tipranavir, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir and Zidovudin. Die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin wurde in vitro durch das Anti-HBV-Medikament Adefovir und das Anti-HCV-Mittel Ribavirin antagonisiert.
Resistenz
HIV-Isolate mit 100-250fach verringerter Empfindlichkeit gegenüber Nevirapin lassen sich in vitro entwickeln. Genotypische Analysen haben, abhängig des Virusstammes und der verwendeten Zelllinie, Mutationen im HIV-1 Reverse-Transkriptase-Gen in den Positionen Y181C und/oder V106A aufgezeigt. Die Zeit bis zum Auftreten von Nevirapin-Resistenzen in vitro war, durch die Anwendung von Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs, nicht beeinflusst. Bei Patienten verändern sich während eines Zeitraumes von einer Woche bis zu 12 Wochen die HIV-Isolate unter Behandlung mit Nevirapin bzw. Nevirapin und Zidovudin bezüglich sowohl des Phänotyps als auch des Genotyps. Nach einer Woche Nevirapin Tabletten-Monotherapie, hatten die Isolate von 3 der 3 Patienten eine verminderte in vitro Empfindlichkeit auf Nevirapin. Bei einigen Patienten wurde schon 2 Wochen nach Therapiebeginn eine oder mehrere der Reverse-Transkriptase-Mutationen an den Aminosäuren-Positionen 103, 106, 108, 181, 188 und 190 beobachtet. Bei Nevirapin-Monotherapie – unabhängig von der Dosierung – wiesen alle HIV-Isolate nach maximal 8 Behandlungswochen eine mehr als 100fache Abschwächung der in vitro Nevirapin-Empfindlichkeit gegenüber dem Ausgangswert auf. Zudem zeigten diese eine oder mehrere der Nevirapin-assoziierten Reverse-Transkriptase-Resistenzmutationen (80% hatten Isolate mit einer 181 Mutation).
Genotypische Analyse der Isolate von nicht vorbehandelten Patienten mit einem virologischen Rückschlag (n= 71), welche Nevirapin einmal (n= 25) oder 2× (n= 46) täglich in Kombination mit Lamivudin und Stavudin über 48 Wochen erhielten (2NN Studie), zeigten, dass die Isolate von 8 der 25 respektive von 23 der 46 Patienten eine oder mehrere der folgenden NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen aufwiesen: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.
Die genotypische Analyse wurde an Isolaten von 86 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt, die die VERxVE Studie (1100.1486) wegen eines virologischen Versagens (Rebound, partielle Response) oder eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen hatten oder während der Studie eine vorübergehende Erhöhung der Viruslast aufwiesen. Bei Auswertung dieser Proben von Patienten, die mit Nevirapin Tabletten zweimal täglich oder Nevirapin Retardtabletten einmal täglich in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin behandelt wurden, zeigte sich, dass Isolate von 50 Patienten Resistenzmutationen enthielten, die bei einem Nevirapin-basierten Therapieschema zu erwarten sind. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz gegen Efavirenz und 39 eine Resistenz gegen Etravirin (wobei die Resistenzmutation Y181C am häufigsten auftrat). Es gab keine Unterschiede aufgrund der eingenommenen Zubereitung (Tabletten zweimal täglich oder Retardtabletten einmal täglich).
Zwei neue Substitutionen wurden an Codons beobachtet, die zuvor mit der Resistenz gegen Nevirapin assoziiert waren: ein Patient mit Y181I-Substitution in der Gruppe Nevirapin Retardtabletten und ein Patient mit Y188N-Substitution in der Gruppe mit Nevirapin Tabletten; die Resistenz gegen Nevirapin wurde phänotypisch bestätigt.
Kreuzresistenz
In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs sind, zu beobachten. Das Datenmaterial zu Kreuzresistenzen zwischen dem NNRTI Nevirapin und Nukleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmern ist sehr begrenzt. Bei vier Patienten behielten Zidovudin-resistente Isolate bei in-vitro-Untersuchung Empfindlichkeit gegen Nevirapin, bei sechs Patienten erwiesen sich Nevirapin-resistente Isolate als empfindlich gegenüber Zidovudin und Didanosin. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und HIV-Protease-Hemmern ist unwahrscheinlich, da unterschiedliche Enzyme betroffen sind.
Kreuzresistenz zwischen den derzeit zugelassenen NNRTIs ist eindeutig vorhanden. Einige Daten zur genotypischen Resistenz deuten darauf hin, dass bei den meisten Patienten, die gegen ein NNRTI resistent sind, die betreffenden Virusstämme Kreuzresistenzen zu andern NNRTIs aufweisen. Die sequenzielle Verabreichung von NNRTIs wird gemäss den derzeit vorhandenen Daten nicht empfohlen.
Nevirapin darf weder als alleinige Substanz zur Behandlung von HIV noch als einzige Substanz einer fehlgeschlagenen Therapie beigefügt werden. Wie mit allen anderen NNRTIs treten bei einer Nevirapin-Monotherapie schnell resistente Viren auf. Bei der Wahl eines neuen antiretroviralen Mittels für die Kombinationstherapie mit Nevirapin Sandoz Retard sollte die Möglichkeit von Kreuzresistenzen in Betracht gezogen werden. Beim Abbruch einer antiretroviralen Nevirapin Sandoz Retard enthaltenden Kombinationstherapie, sollte die lange Halbwertszeit von Nevirapin berücksichtigt werden. Werden gleichzeitig verabreichte antiretrovirale Mittel mit kürzerer Halbwertszeit ebenfalls abgesetzt, so können tiefe Plasmakonzentrationen von Nevirapin während Wochen oder noch länger anhalten und daraufhin können sich Virus-Resistenzen entwickeln.

Pharmakokinetik

Absorption
Nevirapin Tabletten:
Nevirapin wird nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden und an HIV-infizierte Erwachsene gut resorbiert (>90%). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Verabreichung einer 50 mg-Tablette 93 ± 9% (Mittelwert ± SD) und nach einmaliger Verabreichung einer oralen Lösung 91 ± 8%. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen im Plasma von 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung einer 200 mg-Dosis erreicht. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen scheinen nach Mehrfachverabreichung in einem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Bei Gabe von 400 mg Nevirapin pro Tag (n= 242) wurden unter Steady-state-Bedingungen stabile minimale Nevirapin-Konzentrationen von 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) erreicht.
Einfluss der Nahrung und von Antazida auf die Absorption:
Bei Verabreichung von Nevirapin (200 mg) an 24 gesunde Erwachsene (12 Frauen, 12 Männer), entweder mit einem fettreichen Frühstück (857 kcal, 50 g Fett, 53% der Kalorien aus Fett stammend) oder mit einem Antazidum (Magnesiumhydroxid und Kalziumkarbonat), war das Ausmass der Nevirapin-Resorption (AUC) bei verlängerter tmax mit dem unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Bei HIV-1-infizierten Patienten (n= 6) wurde die Steady-state-Konzentration (AUC) von Nevirapin durch gleichzeitige Gabe von Didanosin, in einer Formulierung mit einem alkalischen Puffer, nicht signifikant verändert. Nevirapin kann mit und ohne Nahrung, Antazidum oder Didanosin ddI verabreicht werden.
Nevirapin Retardtabletten:
Die Pharmakokinetik der Nevirapin Retardtabletten wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit Mehrfachdosierung (Studie 1100.1489) an 24 HIV-1-infizierten Patienten untersucht, die von einer Langzeitbehandlung mit Nevirapin Tabletten auf Nevirapin Retardtabletten umgestellt wurden. Die AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin, gemessen nach 19 Tagen Nüchternverabreichung von Nevirapin Retardtabletten zu 400 mg einmal täglich, betrugen etwa 80% bzw. 90% der AUC0-24,ss- und Cmin,ss-Werte, die bei zweimal täglicher Gabe von Nevirapin Tabletten zu 200 mg gemessen wurden. Das geometrische Mittel der Cmin,ss von Nevirapin war 2770 ng/ml.
Wenn Nevirapin Retardtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurden, betrugen AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin etwa 94% bzw. 98% der AUC0-24,ss- und Cmin,ss-Werte, die nach Gabe von Nevirapin Tabletten gemessen wurden. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nevirapin, die nach Verabreichung der Nevirapin Retardtabletten in nüchternem bzw. nicht nüchternem Zustand beobachtet wurden, sind nicht als klinisch relevant anzusehen. Nevirapin Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Nevirapin Tabletten:
Nevirapin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH hauptsächlich in nichtionisierter Form vor. Nach der intravenösen Verabreichung an gesunde Erwachsene betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (Vdss) von Nevirapin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies deutet auf eine umfangreiche Gewebeverteilung von Nevirapin beim Menschen hin. Nevirapin passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60% an Plasmaproteine gebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (n= 6) betrug 45% (± 5%) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen Fraktion.
Metabolismus
Nevirapin Tabletten:
In-vivo-Studien bei Menschen und in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Nevirapin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System (CYP3A>CYP2B6) in der Leber verstoffwechselt wird (oxidative Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte Metaboliten. Diese werden weiter glucuronidiert.
Elimination
Nevirapin Tabletten:
Nach einmaliger Verabreichung von 50 mg 14C-Nevirapin wurden ungefähr 91,4 ± 10,5% der radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1%, in den Faeces 10,1 ± 1,5%) als Glucuronidkonjugate. Die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz spielt nur eine untergeordnete Rolle (<3%).
Nevirapin induziert CYP3A. Diese Autoinduktion führt auch zu einer Abnahme der terminalen Halbwertszeit von Nevirapin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nach Mehrfachverabreichung (200 bis 400 mg/Tag).
Nevirapin Retardtabletten:
Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Nevirapin Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des Präparats.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nevirapin Tabletten:
Ältere Patienten: Die Nevirapin-Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen scheint nicht altersabhängig zu sein (Bereich 18−68 Jahre). Es gibt jedoch keine eingehenden Untersuchungen bei Patienten über 55 Jahre.
Kinder: Bei Kindern wird Nevirapin schneller verstoffwechselt als bei Erwachsenen.
Geschlecht: Im Rahmen der multinationalen 2NN-Studie wurde eine pharmakokinetische Substudie an 1077 Patienten durchgeführt, die 391 Frauen einschloss. Weibliche Patientinnen zeigten eine gegenüber männlichen Patienten um 13,8% tiefere Clearance von Nevirapin. Dieser Unterschied ist jedoch klinisch nicht relevant. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) die Clearance von Nevirapin beeinflussen, kann der Geschlechtsunterschied nicht mit der Körpergrösse erklärt werden.
Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik der Einzeldosen von Nevirapin wurde bei 23 Patienten mit leichter (50 ≤ CLcreat <80 ml/Min.), mässiger (30 ≤ CLcreat <50 ml/Min.) oder schwerer (CLcreat <30 ml/Min.) Niereninsuffizienz, Nierenschädigung oder Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigen, verglichen mit 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcreat >80 ml/Min.). Bei Nierenschädigung (leichte, mässige und schwere) zeigte sich keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Nevirapin. Hingegen wiesen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigt haben, eine 43,5%ige Reduktion der AUC von Nevirapin während einer einwöchigen Behandlungsperiode auf. Auch eine Anhäufung von Nevirapin-hydroxy-Metaboliten im Plasma wurde beobachtet. Die Resultate lassen vermuten, dass eine Nevirapin-Therapie mit einer zusätzlichen Dosis Nevirapin von 200 mg nach jeder Dialysebehandlung zu einem Ausgleich des Dialyseeffektes auf die Clearance des Nevirapin verhilft. Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen hingegen keine Anpassung der Nevirapin-Dosis.
Leberinsuffizienz: Eine Steady-State-Studie wurde durchgeführt, die 46 Patienten mit milder (n= 17; Ishak-Score 1-2), mittelschwerer (n= 20; Ishak-Score 3-4) oder schwerer (n= 9; Ishak-Score 5-6, Child-Pugh A bei 8 Patienten, bei einem Patienten Child-Pugh-Score nicht anwendbar) Leberfibrose als Zeichen einer eingeschränkten Leberfunktion untersuchte. Die untersuchten Patienten hatten eine mittlere Therapiedauer von 3,4 Jahren und erhielten vor der pharmakokinetischen Blutentnahme eine antivirale Therapie mit 200 mg Nevirapin 2x täglich für mindestens 6 Wochen. In dieser Studie erwiesen sich die pharmakokinetischen Eigenschaften bei Mehrfachdosierung von Nevirapin und die fünf oxidativen Metabolite als unverändert. Allerdings zeigten etwa 15% dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin-Talkonzentration von über 9000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig betreffend Auftreten von medikamentös bedingter Toxizität beobachtet werden.
In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie mit 200 mg Nevirapine bei HIV-negativen Patienten mit milder oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, n= 6; Child-Pugh B, n= 4) wurde bei einem Child-Pugh-B-Patienten mit Ascites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin beobachtet. Dies lässt vermuten, dass Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und Ascites ein erhöhtes Risiko haben, Nevirapin im systemischen Kreislauf zu akkumulieren. Da Nevirapin seinen eigenen Metabolismus induziert, zeigt diese Einzeldosisstudie möglicherweise die Auswirkungen der Leberfunktionsverschlechterung bei Mehrfachdosierung nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nevirapin Retardtablette:
Geschlecht
In Studie 1100.1486 wurden geschlechtsspezifische Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nevirapin Retardtabletten untersucht. In beiden Behandlungsgruppen (Nevirapin Retardtabletten und Nevirapin Tabletten) tendierten weibliche Patienten zu höheren Talkonzentrationen (etwa 20 bis 30%).
Ethnische Herkunft:
Die Talkonzentrationen von Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n= 80/Gruppe) waren in Studie 1100.1486 in beiden Behandlungsgruppen (Nevirapin Tabletten bzw. Nevirapin Retardtabletten in einer Dosierung von jeweils 400 mg/Tag, Behandlungsdauer 48 Wochen) um etwa 30% höher als bei kaukasischen Patienten (250 bis 325 Patienten/Gruppe).
Zur Anwendung von Nevirapin Retardtabletten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien wurde kutane und lymphopoietische Toxizität in 2 Spezies (Ratte und Hund) gefunden. In der Ratte ergaben sich Hinweise, dass die beobachteten Hautschäden und damit möglicherweise ebenfalls die klinisch nicht seltenen, zum Teil schwer verlaufenden Haut- und Leberreaktionen auf eine Bildung von Addukten in den Zielorganen der Toxizität mit Nevirapinmetaboliten und damit einer Induktion von immunotoxischen Reaktionen zurückgeführt werden können (Idiosynkrasie). Weiterführende präklinische Untersuchungen liegen indessen nicht vor. Eine genaue Einhaltung der im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten risikomindernden Massnahmen ist deshalb unerlässlich und der potenzielle Nutzen einer Nevirapin-Anwendung mit den dort erwähnten Risiken abzuwägen.
In Karzinogenitätsstudien erhöhte Nevirapin die Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten (bei Dosen bis zu 35 mg/kg/Tag) und Mäusen (bei Dosen bis zu 750 mg/kg/Tag). Diese Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht auf einen genotoxischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.
In Mutagenitätsuntersuchungen zeigte Nevirapin keine Anzeichen von mutagener oder klastogener Wirkung in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Untersuchungen.
In Fertilitätsstudien war die Fertilität (Hodenschädigung) reduziert. Reversibilität wurde vermutet, aber nicht gezeigt. Die klinische Relevanz ist unklar.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten bei Dosen, die eine systemische Exposition (basierend auf den AUC-Werten) liefern, die ungefähr der empfohlenen klinischen Nevirapin-Dosis entspricht, eine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen.
Bei Anwendung von 50% höheren Dosen als die human therapeutischen, wurde eine Verminderung des Geburtsgewichts der Föten beobachtet. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen Ratten (25 mg/kg oral) und Kaninchen (100 mg/kg oral) durchgeführt wurden, konnte keine teratogene Wirkung nachgewiesen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

66483 (Swissmedic)

Packungen

Nevirapin Sandoz Retard 400 mg: 30 Retardtabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

November 2022