Zusammensetzung

Wirkstoffe
Bictegravir (als Natrium), Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (als Fumarat).
Hilfsstoffe
Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Eisenoxidrot (E172), Eisenoxidschwarz (E172).
Eine Filmtablette Biktarvy enthält 7,3 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Biktarvy ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
·die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), und
·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen worden sind
(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Erwachsene
Eine Tablette einmal täglich.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) ist voraussichtlich nicht erforderlich, es liegen aber nur limitierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Patienten vor. Biktarvy wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Daher wird Biktarvy für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist voraussichtlich nicht erforderlich. Es liegen aber nur limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 bis < 60 ml/min) vor. Biktarvy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialysebehandlung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). An Tagen der Hämodialyse sollte Biktarvy nach Abschluss der Hämodialysebehandlung angewendet werden.
Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei älteren Patienten ≥65 Jahre ist nicht erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Biktarvy soll nicht angewendet werden bei Kindern unter 18 Jahren, da keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Biktarvy bei Kindern unter 18 Jahren vorliegen.
Verspätete Dosisgabe
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Biktarvy ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Biktarvy so bald wie möglich nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Biktarvy ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Biktarvy erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 1 Stunde nach Einnahme von Biktarvy, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
Art der Anwendung
Biktarvy kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Filmtabletten dürfen weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin oder Johanniskraut.
Die gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (in der Schweiz nicht zugelassen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HIV-Übertragung
Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationalen Leitlinien getroffen werden.
HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Es liegen nur limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy bei Patienten, die mit HIV-1 und Hepatitis-C-Virus (HCV) koinfiziert sind, vor.
Biktarvy enthält Tenofoviralafenamid, das gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv ist. Das Absetzen der Therapie mit Biktarvy bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion, die Biktarvy absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden.
Lebererkrankung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberfunktionsstörungen (Klasse C nach Child-Pugh) wurden nicht belegt. Es liegen nur limitierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in Patienten mit leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) vor.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Nephrotoxizität
Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich akutem Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie und Fanconi Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden.
In klinischen Studien mit Biktarvy bei therapienaiven Patienten mit einer eGFR > 30 ml/min und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Biktarvy umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bis Woche 144 bzw. bis Woche 48 bei weniger als 1% der mit Biktarvy behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen. Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Biktarvy beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
Biktarvy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Opportunistische Infektionen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Biktarvy oder eine andere antiretrovirale Therapie eine HIV-Infektion nicht heilen kann und dass sie dennoch opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Bestimmte Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Biktarvy angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Biktarvy darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Bictegravir, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil, Adefovirdipivoxil oder Lamivudin enthalten (siehe «Interaktionen»).
Biktarvy darf im Nüchternzustand nicht gleichzeitig mit magnesium-/aluminiumhaltigen Antazida oder Ergänzungsmitteln eingenommen werden. Die regelmässige Einnahme von Biktarvy im Nüchternzustand gleichzeitig mit kalziumhaltigen Antazida/Ergänzungsmitteln oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Hilfsstoffe
Biktarvy enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Biktarvy ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1 Infektion angewendet werden. Daher werden keine umfassenden Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angegeben. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Bictegravir
Bictegravir ist ein Substrat von CYP3A und UGT1A1. Die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir und Arzneimitteln, die starke Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin oder Johanniskraut, kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Biktarvy und einer Resistenzentwicklung führen kann; die gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wird nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir mit Arzneimitteln, die starke Inhibitoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wie z.B. Atazanavir, kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.
Arzneimittel, die polyvalente Kationen enthalten, z.B. Magnesium/Aluminium-haltige Antazida können die Bioverfügbarkeit von Bictegravir duch Komplexbildung verringern. Es gelten spezielle Einnahmeempfehlungen (siehe Tabelle 1).
Bictegravir ist ein Substrat von P-Glykoprotein (Pgp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (breast cancer resistance protein). Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von Biktarvy mit Inhibitoren von Pgp und/oder BCRP (z.B. Makrolide, Ciclosporin, Verapamil, Dronedaron, Glecaprevir/Pibrentasvir) (s. Tabelle 1) sollte mit Vorsicht erfolgen.
Bictegravir ist in vitro ein Inhibitor von Pgp, BCRP, BSEP, OCT1 und OAT3.
In vivo ist Bictegravir ein milder Inhibitor von Pgp/BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Substraten dieser Transporter, die ein enges therapeutisches Fenster haben, sollte mit Vorsicht erfolgen.
Bictegravir hemmt den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) und den Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Transporter 1 (MATE1) in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit dem OCT2- und MATE1-Substrat Metformin führte zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Metforminexposition. Biktarvy kann gleichzeitig mit Metformin ohne Dosisanpassung eingenommen werden. Biktarvy darf nicht gleichzeitig mit Dofetilid (in der Schweiz nicht zugelassen) eingenommen werden, welches aufgrund möglicher erhöhter Plasmakonzentrationen von Dofetilid und damit assoziierten schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen kontraindiziert ist. Die Plasmaspiegel anderer Substrate von OCT2 und MATE1 können bei gleichzeitiger Einnahme mit Biktarvy erhöht sein. Deshalb sollte die gleichzeitige Einnahme mit Substraten dieser Transporter, die ein enges therapeutisches Fenster haben, mit Vorsicht erfolgen,
Bictegravir ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
Emtricitabin
Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen haben gezeigt, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen.
Tenofoviralafenamid und Tenofovir
Tenofoviralafenamid wird von Pgp und dem BCRP transportiert. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Arzneimitteln, die einen starken Einfluss auf die Pgp- und die BCRP-Aktivität ausüben, kann die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Pgp-Aktivität induzieren (z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Biktarvy und einer Resistenzentwicklung führen kann. Daher, wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit anderen Arzneimitteln, die Pgp und BCRP hemmen (z.B. Ciclosporin), kann die Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöhen.
Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen.
Renal ausgeschiedene Arzneimittel
Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.
Die Anwendung von Biktarvy ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
Weitere Interaktionen
Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Biktarvy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern. «b.i.d.» bedeutet zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Biktarvy oder den Wirkstoffen von Biktarvy einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Biktarvy auftreten können.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Biktarvy oder dem (den) einzelnen Wirkstoff(en) und anderen Arzneimitteln

1 Alle «noeffect»-Grenzen sind 70%-143%.
2 Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis von 75 mg Bictegravir durchgeführt.
3 Diese Studie wurde mit Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 75/200/25 mg einmal täglich durchgeführt.
4 Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei Patienten mit HCV-Infektion erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.
5 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/25 mg einmal täglich durchgeführt.
6 Das Antazidum mit der maximalen Stärke enthielt 80 mg Aluminiumhydroxid, 80 mg Magnesiumhydroxid und 8 mg Simethicon per ml.
7 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg einmal täglich durchgeführt.
8 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/10 mg einmal täglich durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Da keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Biktarvy oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vorliegen, sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Biktarvy muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Biktarvy oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Emtricitabin in Bezug auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit Bictegravir und Tenofoviralafenamid, wenn einzeln verabreicht, ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft oder die fötale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Biktarvy eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht.
Während der restlichen Schwangerschaft darf Biktarvy nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.
Stillzeit
In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Bictegravir und Tenofovir in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Bictegravir oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. Emtricitabin geht in die Muttermilch über.
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob die einzelnen Wirkstoffe von Biktarvy Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher soll Biktarvy während der Stillzeit nicht angewendet werden.
HIVinfizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.
Fertilität
Bisher liegen keine Daten zur Fertilität bei Anwendung von Biktarvy beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Biktarvy auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Patienten sollten informiert werden, dass während der Behandlung mit den Wirkstoffen von Biktarvy über Schwindelgefühle berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Biktarvy und auf Erfahrungen nach der Markteinführung. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten, die Biktarvy erhielten, waren in der doppelblinden Phase (Woche 144) Kopfschmerzen (5%), Diarrhoe (5%) und Übelkeit (4%); es wurden keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen in der nachfolgenden optionalen offenen Verlängerungsphase über 96 Wochen identifiziert.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1000).
Tabelle 2: Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen1

1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 2-5) wurden alle unerwünschten Wirkungen im Rahmen von klinischen Studien mit Biktarvy gemeldet. Mit Ausnahme von Angioödem, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 4 und 5), stammen die Häufigkeiten aus der doppel-blinden Phase (Woche 144) der klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten (GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490).
2 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu Emtricitabin+Tenofoviralafenamid-enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin-enthaltende Arzneimittel gemeldet.
4 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Tenofoviralafenamid-enthaltende Arzneimittel gemeldet. Die Häufigkeit wurde anhand der klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten über 96 Wochen (GS-US-380-1489, GS-US-380-1490) und mit virologisch supprimierten Patienten über 48 Wochen (GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878) berechnet.
5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Biktarvy gemeldet. Die Häufigkeit wurde unter Verwendung von 3/X berechnet, wobei X die kumulative Anzahl der Probanden darstellt, die Biktarvy in klinischen Studien erhalten haben (N=3963).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Veränderungen der Werte der Knochenmineraldichtemessung
In einer Studie mit therapienaiven Patienten (Studie GS-US-380-1489) wurde die Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt. Bei den Patienten, bei denen BMD-Messungen an Hüftknochen und Lendenwirbelsäule sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 144 vorlagen (n=236 bzw. 243 in der Biktarvy-Gruppe und n=240 bzw. 244 in der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe für Hüfte bzw. Lendenwirbelsäule), waren die mittleren prozentualen Veränderungen der BMD in der Biktarvy-Gruppe im Vergleich zur Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe bei Hüfte (-1,0% vs. -1,3%) und Lendenwirbelsäule (-0,4% vs. -0,04%) ähnlich.
In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten (Studie GS-US-380-1844) wurde die Veränderung der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA-Scan bestimmt. Bei den Patienten, bei denen BMD-Messungen an Hüftknochen und Lendenwirbelsäule sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 vorlagen (n=229 bzw. 233 in der Biktarvy-Gruppe und n=242 bzw. 244 in der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe für Hüfte bzw. Lendenwirbelsäule), waren die mittleren prozentualen Anstiege der BMD in der Biktarvy-Gruppe im Vergleich zur Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe bei Hüfte (0,2% vs. 0,3%) und Lendenwirbelsäule (0,7% vs. 0,4%) ähnlich.
Änderungen des Serumkreatinins
Bictegravir erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. Erhöhungen des Serumkreatinins traten bis zur Behandlungswoche 4 auf und blieben über 144 Wochen stabil. In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 stieg das mediane (Q1, Q3) Serumkreatinin um 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9.7 [2.7, 16.8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9.7 [3.5, 16.8] µmol/l) und 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10.6 [5.3, 18.6] µmol/l) ab Studienbeginn bis Woche 144 in der Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppe. Bei Patienten, denen Biktarvy in klinischen Studien verabreicht wurde, gab es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen bis Woche 144.
Änderungen der Bilirubinwerte
In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 wurde bis Woche 144 ein Anstieg der Gesamtbilirubinwerte bei 17% der therapienaiven Patienten, die Biktarvy erhielten, beobachtet. Bei den Anstiegen handelte es sich primär um Grad 1 (12%) und Grad 2 (4%) (≥1,0 bis 2,5 x upper limit of normal [ULN]) und waren nicht mit hepatischen unerwünschten Wirkungen oder anderen leberbezogenen Laborwertveränderungen assoziiert. Fünf Patienten, die Biktarvy erhielten (1%), hatten Erhöhungen des Bilirubins 3. Grades, die als nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehend erachtet wurden. In den Vergleichsarmen betrug der Anstieg der Gesamtbilirubinwerte bis Woche 144 im Arm mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (ABC/DTG/3TC) 7% und im Arm mit Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (DTG+F/TAF) 8%. In den klinischen Studien mit Biktarvy gab es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von hepatischen unerwünschten Ereignissen bis Woche 144.
Andere besondere Patientengruppen
Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion
Bei 16 erwachsenen Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die Biktarvy erhielten (8 HIV/HBVtherapienaive Erwachsene in der Studie GS-US-380-1490; 8 HIV/HBV-supprimierte Erwachsene in der Studie GS-US-380-1878), war das Sicherheitsprofil von Biktarvy vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse über 96 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht, in welcher die Patienten Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination erhielten. In der Verlängerungsphase von Studie GS-US-292-1825 wechselten 10 Patienten für 48 Wochen auf Biktarvy. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine neuen unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Die Studien GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 und die speziell in dieser Patientengruppe durchgeführte Studie GS-US-380-4449 schlossen 111 Patienten im Alter von ≥65 Jahren ein, die Biktarvy erhielten. Es wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Biktarvy zwischen den Patienten im Alter von ≥65 Jahren und denjenigen < 65 Jahren festgestellt.
Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung einer Überdosierung mit Biktarvy beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Biktarvy. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Bictegravir ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut gefiltert werden kann. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR20
Wirkungsmechanismus
Bictegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI), der an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essentiellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt. Bictegravir ist gegen HIV-1 und HIV-2 aktiv.
Emtricitabin ist ein Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse-Transkriptase (RT), was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin ist gegen HIV-1, HIV-2 und HBV aktiv.
Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosin-Monophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxil zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und den Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir ist gegen HIV-1, HIV-2 und HBV aktiv.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Die Dreifachkombination aus Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zeigte bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität.
Die antivirale Aktivität von Bictegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Bictegravir lagen im Bereich von < 0,05 bis 6,6 nM. Der proteinkorrigierte EC95 von Bictegravir betrug 361 nM (0,162 µg/ml) für das Wildtyp-HIV-1. In Zellkultur zeigte Bictegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Gruppe (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von < 0,05 bis 1,71 nM), und Aktivität gegen HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und in PBMCs untersucht. Die EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. In Zellkultur zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und zeigte Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM), und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
Resistenz
In vitro
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurden in Zellkultur selektiert. In einer Zellkultur traten die Aminosäure-Substitutionen M50I und R263K auf, und die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir war um das 1,3-, 2,2- bzw. 2,9-Fache bei M50I, R263K bzw. M50I+R263K reduziert. In einer zweiten Auswahl traten die Aminosäure-Substitutionen T66I und S153F auf, und die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir war um das 0,4-, 1,9- bzw. 0,5-Fache bei T66I, S153F bzw. T66I+S153F reduziert.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert und mit den M184V/I-Mutationen an der HIV-1-RT assoziiert.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert; diese exprimierten eine K65R-Mutation an der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation an der HIV-1-RT beobachtet. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. Invitro-Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.
In vivo
Bei therapienaiven Patienten
In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Biktarvy erhielten, hatte kein Patient HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der finalen Resistenzanalysepopulation (n=11 mit Daten und HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens oder bei vorzeitigem Studienabbruch) bis Woche 144 der doppelblinden Phase (n=634) oder bis Woche 96 der offenen Verlängerungsphase (n=1025). Zum Zeitpunkt des Studieneintritts wies ein einziger nicht-vorbehandelter Patient die vorbestehenden INSTI-Resistenz-assoziierten Mutationen Q148H + G140S sowie eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml im Zeitraum von Woche 4 bis zur Woche 144 auf. Darüber hinaus wiesen 6 Patienten die vorbestehende INSTI-Resistenz-assoziierte Mutation T97A auf; alle wiesen eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml in Woche 144 bzw. beim letzten Termin auf (Studie GS-US-380-1489 und Studie GS-US-380-1490).
Bei virologisch supprimierten Patienten
In der finalen Resistenzanalysepopulation (n=3 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) von 572 virologisch supprimierten Patienten, die von Dolutegravir+ Abacavir/Lamivudin oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1844) oder die von einem Behandlungsregime mit Atazanavir oder Darunavir geboostet mit Ritonavir oder Cobicistat plus entweder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1878), hatte kein Patient, der Biktarvy erhielt, HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid.
Kreuzresistenz
Die Empfindlichkeit von Bictegravir wurde in 64 INSTI-resistenten klinischen Isolaten untersucht (20 mit Einzelsubstitutionen und 44 mit 2 oder mehr Substitutionen). Alle Einzel- und Doppelmutanten-Isolate, denen Q148H/K/R fehlte, und 10 von 24 Isolaten mit Q148H/K/R mit zusätzlichen INSTI-Resistenzassoziierten Substitutionen hatten eine ≤2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir; eine > 2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde bei 14 der 24 Isolate, die G140A/C/S- und Q148H/R/K-Substitutionen an der Integrase enthielten, festgestellt. Von diesen hatten 9 der 14 Isolate zusätzliche Mutationen an L74M, T97A bzw. E138A/K. In einer separaten Studie hatten die zielgerichteten Mutanten mit G118R und T97A+G118R eine 3,4- bzw. 2,8-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir.
Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Aktivität gegenüber 5 nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)-resistente, 3 NRTI-resistente und 4 Proteaseinhibitor (PI)-resistente HIV-1mutante-Klone im Vergleich zum Wildtypstamm.
Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren gegenüber Emtricitabin empfindlich.
Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten. Multinukleosidresistente HIV-1-Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M-Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamidfumarat. HIV-1-Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamidfumarat empfindlich. HIV-1-Stämme mit Mutationen, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, waren gegenüber Tenofoviralafenamidfumarat empfindlich.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen basieren auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, GS-US-380-1489 (n=629) und GS-US-380-1490 (n=645). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy wird ausserdem durch Daten von Erwachsenen unterstützt, die Biktarvy nach Woche 144 in einer offenen, optionalen Verlängerungsphase dieser Studien für weitere 96 Wochen erhielten (n=1025).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen basieren auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie, GS-US-380-1844 (n=563); und einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studie, GS-US-380-1878 (n=577).
HIV-1infizierte, therapienaive Patienten
In der Studie GS-US-380-1489 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Biktarvy (n=314) oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600/50/300 mg) (n=315) zugeteilt. In der Studie GS-US-380-1490 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Biktarvy (n=320) oder Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (50+200/25 mg) (n=325) zugeteilt.
In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug das mittlere Alter 35 Jahre (Bereich 18-77), 89% waren männlich, 58% waren weiss, 33% waren farbig und 3% waren asiatischer Herkunft. Vierundzwanzig Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,6). Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3 (Bereich 0-1636), und 11% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 nach 144 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 in Woche 48a, Woche 96b und Woche 144c

ABC=Abacavir DTG=Dolutegravir 3TC=Lamivudin F/TAF=Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 631 und Tag 714 (inklusive).
c Das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 967 und Tag 1050 (inklusive).
d Gepoolt aus Studie GS-US-380-1489 (n=314) und Studie GS-US-380-1490 (n=320).
e Studie GS-US-380-1489.
f Studie GS-US-380-1490.
g Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten (n=0); Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten (Biktarvy n=12, 15 und 15; ABC/DTG/3TC n=2, 4 und 7; DTG+F/TAF n=3, 4 und 6 in Woche 48, 96 bzw. 144) und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
h Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
i Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
Biktarvy erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf < 50 Kopien/ml sowohl in Woche 48 als auch in Woche 144 die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw. gegenüber Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. Die Behandlungsergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Viruslast bei Studienbeginn, CD4+-Zellzahl und Region bei Studienbeginn ähnlich.
In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl seit Studienbeginn bis Woche 144 288, 317 bzw. 289 Zellen/mm³ in den gepoolten Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppen.
In der optionalen offenen 96-wöchigen Verlängerungsphase der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 wurden hohe Raten virologischer Suppression erreicht und aufrechterhalten.
HIV-1infizierte, virologisch supprimierte Patienten
In der Studie GS-US-380-1844 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von einem Regime mit Dolutegravir+Abacavir/Lamivudin bzw. Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n=563) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie über mindestens 3 Monate vor Studienbeginn stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis von 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=282) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=281) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich 20-71), 89% waren männlich, 73% waren weiss und 22% waren farbig. Siebzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 723 Zellen/mm3 (Bereich 124-2444).
In der Studie GS-US-380-1878 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Abacavir/Lamivudin oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg) plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) auf Biktarvy in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen (n=577) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein und durften bisher mit keinem INSTI behandelt worden sein. Patienten durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=290) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=287) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 46 Jahre (Bereich 20-79), 83% waren männlich, 66% waren weiss und 26% waren farbig. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 663 Zellen/mm3 (Bereich 62-2582). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 15% der Patienten Abacavir/Lamivudin plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) und 85% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet).
Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 in Woche 48a

ABC=Abacavir ATV=Atazanavir DRV=Darunavir DTG=Dolutegravir 3TC=Lamivudin
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
c Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
Bis Woche 48 war die Umstellung auf Biktarvy der Weiterbehandlung mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (Studie GS-US-380-1844) oder dem Verbleib auf einer Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlung (Studie GS-US-380-1878) nicht unterlegen. Die Anteile der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml und der Patienten, die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml beibehielten, waren in der Biktarvy- und der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe oder der Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlungsgruppe vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und regionaler Herkunft ähnlich. Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn betrug -31 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 4 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin weiterbehandelt wurden (Studie GS-US-380-1844) und 25 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 0 Zellen/mm3 bei Patienten, die ihre Ausgangstherapie fortsetzten (Studie GS-US-380-1878).
Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion
In der Studie GS-US-380-1490 wurden 8 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn auf Biktarvy randomisiert. In Woche 48 waren 7 Patienten HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 I.E./ml) und hatten einen HIV-1 RNA-Wert < 50 Kopien/ml. Bei einem Patienten fehlten die HBV-DNA-Daten in Woche 48. In Woche 144 waren 5 Patienten HBV-supprimiert und hatten einen HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml. Für drei Patienten lagen zu Woche 144 keine Daten zur HBV-DNA vor (1 lost to follow-up ab Woche 48, 1 lost to follow-up nach Woche 72 und 1 lost to follow-up nach Woche 120).
In der Studie GS-US-380-1878 behielten in Woche 48 100% (8/8) der Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn in der Biktarvy-Gruppe einen HBV-DNA-Wert < 29 I.E./ml (fehlend = von der Analyse ausgeschlossen) und einen HIV-RNA-Wert < 50 Kopien/ml.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
In einer umfassenden QT/QTc-Studie bei 48 gesunden Probanden zeigte Bictegravir bei supratherapeutischen Dosen, die dem 1,5- und 6-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprachen, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
In einer umfassenden QT/QTc-Studie bei 48 gesunden Probanden zeigte Tenofoviralafenamid sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die dem 5-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung von Biktarvy werden maximale Bictegravir-Plasmakonzentrationen 2,0-4,0 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bictegravir wurde nicht bestimmt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Biktarvy mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) oder einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Bictegravir (um 24%). Diese Veränderung wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Bictegravir nach Mehrfachdosen (CV%) Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) und Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%).
Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1,5-2,0 Stunden nach Verabreichung von Biktarvy erreicht werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin als 200-mg-Kapsel betrug 93%. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 10mg/ml-Emtricitabin-Lösung zum Einnehmen betrug 75%. Die Einnahme von Emtricitabin mit Essen hatte keine Auswirkung auf die systemische Emtricitabin-Exposition.
Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Emtricitabin Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) und Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%).
Tenofoviralafenamid wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 0,5-2,0 Stunden nach Verabreichung von Biktarvy erreicht werden. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Tenofoviralafenamid mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) und einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUClast-Werte um 48% bzw. 63%. Diese geringen Veränderungen werden als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Tenofoviralafenamid Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) und AUCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
Distribution
Bictegravir
Die Invitro-Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine (primär humanes Serumalbumin) lag bei > 99% (freie Fraktion ca. 0,25%). Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Bictegravir betrug in vitro 0,64.
Emtricitabin
Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
Tenofoviralafenamid
Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag bei < 0,7% und war im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [14C]-TAF eine 5,7- bis 15-fach höhere [14C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [14C]-TDF.
Metabolismus
Bictegravir
Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen und betrifft > 90% der absorbierten oralen Dosis. Invitro-Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiert wird. Insgesamt wurden 20 Metaboliten von Bictegravir identifiziert. Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von [14C]-Bictegravir machte unverändertes Bictegravir 60% und die beiden Metaboliten Hydroxy-GS-9883-Sulfat und GS-9883-Glucuronid 17,7% und 7,6% der radioaktiven Spezies im Plasma aus.
Sechzig Prozent der radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes ausgeschieden: 31% der Dosis als unveränderte Ausgangssubstanz und 13% der Dosis als Desfluoro-Hydroxy-BIC-Zystein-Konjugat. Weitere weniger wichtige oxidative Metaboliten waren in den Fäzes vorhanden. Fünfunddreissig Prozent der Dosis wurde im Urin ausgeschieden, primär als Glukuronid von Bictegravir (21% der Dosis) und in Form von 19 weiteren weniger wichtigen oxidativen Metaboliten und ihren Phase-II-Konjugaten. Die renale Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz war minimal (3,6% der Dosis).
Emtricitabin
Nach Verabreichung von [14C]-FTC wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Dreizehn Prozent der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.
Tenofoviralafenamid
Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu > 4-fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu > 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil.
In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Bictegravir
Bictegravir wird primär über Metabolisierung durch die Leber eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Bictegravir ist von untergeordneter Bedeutung (ca. 3,6% der Dosis). Die Plasmahalbwertzeit von Bictegravir betrug 17,3 Stunden.
Emtricitabin
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl über glomeruläre Filtration als auch über aktive tubuläre Sekretion. Die Plasmahalbwertzeit von Emtricitabin lag bei etwa 10 Stunden.
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Bictegravir ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Nach wiederholter Gabe im Dosisbereich bis 300 mg oder Einzelgabe bis 600 mg nimmt die Exposition von Bictegravir weniger als dosisproprotional zu. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
In Populationsanalysen mit gepoolten Pharmakokinetikdaten aus Studien mit Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters, des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für die Bictegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Expositionen identifiziert. Zu Patienten > 65 Jahren lagen allerdings nur limitierte Daten vor. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.
Leberfunktionsstörungen
Bictegravir: Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) war die mittlere systemische Exposition von Bictegravir 41% niedriger als in Patienten mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierte Exposition von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war nur um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
Emtricitabin: Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.
Tenofoviralafenamid: Bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren (Klasse B nach Child-Pugh) Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir beobachtet. Bei Patienten mit schwerer (Klasse C nach Child-Pugh) Leberfunktionsstörung waren die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 46% bzw. 37% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion waren ähnlich.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Die Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die mittlere systemische Gesamtexposition von Bictegravir war in Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 bis < 30ml/min) niedriger als in Probanden mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 5). Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei schwerer Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren jedoch ähnlich.
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis schweren Nierenfunktionsstörung wird in Tabelle 5 beschrieben.
Die Sicherheit von Biktarvy wurde bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥15 bis < 30ml/min nicht untersucht.
Tabelle 5: Pharmakokinetik bei normaler Nierenfunktion und bei verschiedenen Schweregraden der Nierenfunktionsstörung

N/A = nicht zutreffend, es liegen keine Daten vor
a N = 8; Studie GS-US-141-1479.
b Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Bictegravir 75 mg durchgeführt.
c N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
d Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg q.d. durchgeführt.
e N = 11; diese HIV-infizierten Erwachsenen aus Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
f N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 in HIV-infizierten Erwachsenen.
g N = 10; Studie GS-US-141-1479.
h N = 5; Studie FTC-107.
i Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Emtricitabine 200 mg durchgeführt.
j N = 14; Studie GS-US-120-0108.
k Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid 25 mg durchgeführt.
Terminale Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min)
Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination-Tablette erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in Bezug auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid keine klinisch relevanten Unterschiede gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. In der Verlängerungsphase der Studie GS-US-292-1825 wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Biktarvy erhielten, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein niedrigeres Bictegravir Ctrough beobachtet, aber dieser Unterschied wurde als klinisch nicht relevant angesehen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine weiteren unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) ohne chronische Hämodialyse vor. Die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.

Präklinische Daten

Mit Biktarvy wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Bictegravir
Genotoxizität
Bictegravir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial.
Allgemeine Toxizität
Experimentelle Studien mit Bictegravir bei Affen zeigten, dass die Leber das primäre Zielorgan einer Toxizität ist. Hepatobiliäre-Toxizität in einer 39-Wochen Studie wurde bei einer Dosierung von 1000 mg/kg beschrieben, was zu Expositionen führte, die etwa dem 16-Fachen der Humanexposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. und war nach einer 4 Wochen Erholungsphase partiell reversibel.
Kanzerogenität
Bictegravir zeigte keine Kanzerogenität in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen (bei Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 300 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die zu Expositionen führten, die etwa dem 15-Fachen (männliche Tiere) bzw. dem 23-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition entsprechen) oder in einer 2-Jahres Studie in Ratten (bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag, die zu Expositionen führten, die etwa dem 31-Fachen der Humanexposition entsprechen).
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Studien mit Bictegravir haben keine Teratogenität oder eine Auswirkung auf die Reproduktionsfunktion gezeigt. Bei den Nachkommen von Ratten- und Kaninchenweibchen, die während der Trächtigkeit mit Bictegravir behandelt wurden, wurden keine toxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die Entwicklungsendpunkte gefunden. Bictegravir wurde im Plasma von gesäugten Rattenjungen gefunden, was darauf schliessen lässt, dass Bictegravir ohne Auswirkungen auf die säugenden Jungen in der Muttermilch vorhanden ist.
Emtricitabin
Präklinische Daten lassen auf der Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifische Toxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein karzinogenes Potenzial.
Tenofoviralafenamid
Genotoxizität
Tenofoviralafenamid hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.
Allgemeine Toxizität
Tierexperimentelle Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochenmineraldichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 43-Fache höher als nach Einnahme von Biktarvy zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 14- bzw. 43-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Biktarvy trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Tenofovir-Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Kanzerogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxifumarat kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die folgenden Packungsaufmachungen sind verfügbar:
Flasche
Weisse Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung. Jede Flasche enthält Silicagel-Trocknungsmittel und Polyester-Füllmaterial.
Die Flasche fest verschlossen halten.
Nicht verwenden, wenn das Flaschensiegel beschädigt ist oder fehlt.
Blisterpackung
Blisterpackungen bestehend aus Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polychlortrifluorethylen (PVC/PE/PCTFE)-Folie, verschweisst mit Aluminiumdeckfolie, die ein Molekularsieb-Trocknungsmittel in jeder Blistervertiefung enthält.
Nicht verwenden, wenn die Folie über der Blisterpackung beschädigt ist oder Löcher hat.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66834 (Swissmedic)

Packungen

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg: 1 Flasche mit 30 Filmtabletten [A]
Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg: Blisterstreifen mit 30 Filmtabletten (4 Blisterstreifen mit 7 Filmtabletten und 1 Blisterstreifen mit 2 Filmtabletten) [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

April 2023