Zusammensetzung

Wirkstoffe
Erdafitinib
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Mannitol, Meglumin und mikrokristalline Cellulose.
Filmüberzug: Glycerinmonocaprylocaprat Typ I, Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert), Natriumdodecylsulfat, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172) (nur in den orangen (4 mg) und braunen (5 mg) Filmtabletten), Eisenoxid schwarz (E 172) (nur in den braunen (5 mg) Filmtabletten).
Natriumgehalt
3 mg Filmtablette: 0,33 mg Natrium
4 mg Filmtablette: 0,44 mg Natrium
5 mg Filmtablette: 0,55 mg Natrium

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BALVERSA als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) mit FGFR3 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3)-Alteration, bei denen die Erkrankung während oder nach mindestens einer Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor (Programmed Death Receptor-1- bzw. Programmed Death-Ligand 1-Inhibitor) fortgeschritten ist, sowie nach einer platinhaltigen Chemotherapie, wenn diese dafür geeignet sind (siehe Klinische Wirksamkeit).

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von BALVERSA soll nur unter der Anleitung von ärztlichem Personal mit Erfahrung in der Behandlung von Urothelkarzinomen durchgeführt werden.
Vor der Einnahme von BALVERSA müssen bei den Patienten bestimmte FGFR3-Alterationen durch einen validierten Test bestätigt werden (siehe Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit).
Übliche Dosierung (Erwachsene ≥18 Jahre)
Die empfohlene Anfangsdosis von BALVERSA beträgt 8 mg oral einmal täglich. Bei Erfüllung der Kriterien (siehe Dosierung/Anwendung – Dosisanpassung) kann die Dosis, je nach Serumphosphatkonzentration und arzneimittelbedingter Toxizität, individuell auf 9 mg täglich erhöht werden.
Anwendung
Die Filmtabletten sollten unzerteilt mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Falls es nach der Einnahme von BALVERSA zu Erbrechen kommt, sollte die nächste Dosis am folgenden Tag eingenommen werden.
Der Verzehr von Grapefruit oder Bitterorangen (Sevilla-Orangen) soll während der Behandlung mit BALVERSA aufgrund der starken CYP3A4-Hemmung vermieden werden.
Die Therapie sollte bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
Vergessene Einnahme
Wenn eine Dosis von BALVERSA vergessen wurde, kann sie so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag muss BALVERSA wieder in der üblichen täglichen Dosierung eingenommen werden. Es dürfen keine zusätzlichen Filmtabletten eingenommen werden, um die versäumte Dosis auszugleichen.
Dosisanpassungen
Individuelle Auftitrierung aufgrund der Serumphosphatkonzentration und der arzneimittelbedingten Toxizität
Die Serumphosphatkonzentration (PO4) sollte zwischen 14 und 21 Tagen nach Beginn der Therapie bestimmt werden. Die Dosis sollte so bald wie möglich auf 9 mg täglich erhöht werden, wenn die Serumphosphatkonzentration (PO4) < 9,0 mg/dl beträgt und keine arzneimittelbedingte Toxizität auftritt (siehe Tabelle 2). Nach Tag 21 sollte der Serumphosphatspiegel nicht mehr als Grundlage für die Dosiserhöhung verwendet werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Mögliche Dosisreduktionen und Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen siehe Tabellen 1 bis 4.
Tabelle 1: BALVERSA Dosisreduktions-Schema

Therapie einer Hyperphosphatämie
Eine Hyperphosphatämie ist eine zu erwartende, vorübergehende Laboranomalie von FGFR-Inhibitoren (siehe Pharmakodynamik). Die Phosphatkonzentration sollte monatlich überwacht werden. Bei erhöhten Phosphatkonzentrationen bei mit BALVERSA behandelten Patienten sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung in Tabelle 2 zu beachten. Bei anhaltend erhöhten Phosphatkonzentrationen kann die zusätzliche Gabe eines nicht kalziumhaltigen Phosphatbinders (z.B. Sevelamercarbonat) in Betracht gezogen werden.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund der Serumphosphatkonzentration bei der Anwendung von BALVERSA nach Auftitrierung

Therapie von Augenkrankheiten
Vor Beginn der Therapie mit BALVERSA ist eine initiale augenärztliche Untersuchung durchzuführen, einschliesslich eines Amsler-Gitter-Tests, Fundoskopie, Sehschärfe und, falls verfügbar, einer optischen Kohärenztomographie (OCT). Die Behandlung mit BALVERSA sollte aufgrund der Erdafitinib-bedingten Toxizität, wie in Tabelle 3 beschrieben, abgesetzt oder modifiziert werden.
Tabelle 3: Empfehlungen für die Therapie von Augenerkrankungen mit BALVERSA

Dosisänderung bei anderen unerwünschten Wirkungen
Unter BALVERSA wurden Veränderungen der Nägel, der Haut und der Schleimhäute beobachtet. Beachten Sie die Empfehlungen zur Dosisanpassung in Tabelle 4.
Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Nagel-, Haut- und Schleimhautreaktionen unter Anwendung von BALVERSA

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik). Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund der populationsspezifischen pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik). Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor.
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Im Allgemeinen wurde kein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten festgestellt. Bei älteren Patienten werden keine spezifischen Dosisanpassungen für notwendig erachtet (siehe klinische Wirksamkeit und Unerwünschte Wirkungen).
Pädiatrische Population (<18 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Erdafitinib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Augenerkrankungen
BALVERSA kann Augenerkrankungen verursachen, einschliesslich zentrale seröse Retinopathie (RCS) (ein Sammelbegriff, der auch die Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) umfasst), die zu Gesichtsfeldausfällen führen kann.
RCS wurde bei 165 mit BALVERSA behandelten Patienten berichtet, mit einer medianen Zeit bis zum ersten Auftreten von 50,0 Tagen. Grad 3 oder 4 RCS wurde bei 1,3 % der Patienten berichtet. Basierend auf dem umfassenden Sicherheitspool von 1081 Patienten war die zentrale seröse Retinopathie bei 104 von 165 Patienten abgeklungen und bei 61 von 165 Patienten nicht. Bei Patienten mit RCS wurde bei 69 Patienten die Dosis unterbrochen, und bei 88 Patienten die Dosis reduziert. Bei 18 Patienten wurde Erdafitinib aus folgenden Gründen abgesetzt: Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPE) (9), Chorioretinopathie (3), Makulopathie (3), Netzhautablösung (1), Retinopathie (1), subretinale Flüssigkeit (1) und seröse Netzhautablösung (1).
Symptome eines trockenen Auges traten bei 197 Patienten während der Therapie mit BALVERSA auf und waren bei 4 Patienten von Grad 3 oder 4. Alle Patienten sollten mindestens alle 2 Stunden während der Wachphase okuläre Demulzenzien (z.B. künstliche Tränenersatzmittel, feuchtigkeitsspendende oder feuchtigkeitsbindende Augengels oder -salben) zur Prophylaxe oder zur Therapie des trockenen Auges anwenden. Ein schweres, therapiebedingtes trockenes Auge sollte von einem Augenarzt untersucht werden.
Während der ersten 4 Monate der Therapie sind monatlich und danach alle 3 Monate, und bei Sehstörungen jederzeit sofort, augenärztliche Untersuchungen, einschliesslich eines Amsler-Gitter-Tests, durchzuführen. Bei Anomalien sind die Therapieempfehlungen in Tabelle 3 (siehe Dosierung/Anwendung) zu befolgen.
Die augenärztliche Begutachtung sollte eine Beurteilung der Sehschärfe, eine Spaltlampenuntersuchung, eine Fundoskopie und falls verfügbar, eine optische Kohärenztomographie umfassen.
BALVERSA ist bei Auftreten einer RCS zu unterbrechen und dauerhaft abzusetzen, wenn die RCS nicht innerhalb von 4 Wochen abklingt oder wenn der Schweregrad 4 erreicht ist. Bei unerwünschten Wirkungen am Auge sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung (siehe Dosierung/Anwendung) zu beachten.
Hyperphosphatämie und Weichteilverkalkung
BALVERSA kann eine Hyperphosphatämie verursachen. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zu Weichteilverkalkung, kutaner Kalzinose, nicht urämischer Kalziphylaxie, Hypokalzämie, Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen führen. Hyperphosphatämie wurde früh während der Behandlung mit BALVERSA berichtet, wobei die meisten Ereignisse innerhalb der ersten 3-4 Monate und Ereignisse des Grades 3 innerhalb des ersten Monats auftraten.
Während der Behandlung ist der Patient auf eine Hyperphosphatämie zu überwachen. Die Phosphatzufuhr über die Nahrung ist einzuschränken (600-800 mg täglich) und die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, welche den Serumphosphatspiegel erhöhen können, ist zu vermeiden bei Serumphosphatspiegeln >5,5 mg/dl. Eine Supplementierung mit Vitamin D wird bei Patienten, die Erdafitinib erhalten, nicht empfohlen, da sie möglicherweise zu erhöhten Serumphosphat- und Calciumspiegeln beiträgt.
Wenn der Serumphosphatspiegel über 7,0 mg/dL liegt, sollte die Einnahme eines oralen Phosphatbinders in Erwägung gezogen werden, bis der Serumphosphatspiegel wieder auf <7,0 mg/dL gesunken ist. Je nach Dauer und Schweregrad der Hyperphosphatämie ist die Therapie mit BALVERSA zu unterbrechen, die BALVERSA Dosis zu reduzieren oder BALVERSA dauerhaft abzusetzen gemäss Tabelle 2 (siehe Dosierung/Anwendung).
Anwendung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern
Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von BALVERSA zusammen mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder mit Arzneimitteln, die Torsades de pointes auslösen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III (z. B., Amiodaron, Sotalol), Makrolid-Antibiotika, SSRIs (z.B. Citalopram, Escitalopram), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika (z.B. Haloperidol).
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Basierend auf den Ergebnissen von Reproduktionsstudien an Tieren kann Erdafitinib den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. In einer Studie zur embryofötalen Toxizität bei Ratten war Erdafitinib bei allen untersuchten Dosen embryotoxisch und teratogen bei Expositionen, die unter den Expositionen beim Menschen lagen (siehe Präklinische Daten). Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Einnahme von BALVERSA ein Schwangerschaftstest mit hoher Empfindlichkeit durchzuführen. Schwangere Frauen müssen über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Weisen Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter darauf hin, vor und während der Therapie sowie 1 Monat lang nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).
Zentralnervensystem (ZNS) Metastasen
Da Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen von der Studie ausgeschlossen waren, wurde die Wirksamkeit in dieser Population nicht untersucht, und es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden, jedoch wird erwartet, dass die Penetration der Blut-Hirn-Schranke von Erdafitinib gering ist (siehe Präklinische Daten).
Kombination mit starken oder moderaten CYP2C9- oder CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von BALVERSA mit moderaten CYP2C9- oder starken CYP3A4- Inhibitoren erfordert eine Dosisanpassung (siehe Interaktionen).
Kombination mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von BALVERSA mit starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von BALVERSA mit moderaten CYP3A4-Induktoren erfordert eine Dosisanpassung (siehe Interaktionen).
Kombination mit hormonellen Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von BALVERSA kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Einnahme von BALVERSA ein alternatives Kontrazeptivum, das nicht durch Enzyminduktoren beeinflusst wird (z.B. nicht-hormonelles IUD), oder eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode (z.B. Kondom) zu verwenden (siehe Interaktionen und Schwangerschaft, Stillzeit).
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Erdafitinib
Mässige CYP2C9- oder starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit einem mässigen CYP2C9- oder starken CYP3A4-Inhibitor erhöhte die Exposition gegenüber Erdafitinib und kann zu einer erhöhten arzneimittelbedingten Toxizität führen. Die mittleren Verhältnisse (90 % KI) von Erdafitinib für Cmax und AUC∞ betrugen 121 % (99,9, 147) bzw. 148 % (120, 182) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol, einem moderaten CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor, im Vergleich zu Erdafitinib allein. Cmax von Erdafitinib betrug 105 % (90 % KI: 86,7, 127) und von AUC∞ 134 % (90 % KI: 109, 164) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor, im Vergleich zu Erdafitinib allein. Alternative Wirkstoffe mit keinem oder nur geringem Potential zur Enzyminhibition sollten in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von BALVERSA mit einem mässigen CYP2C9- oder starken CYP3A4-Inhibitor (wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Fluconazol, Miconazol, Ceritinib, Clarithromycin, Elvitegravir, Ritonavir, Lopinavir, Amiodaron, Piperin) ist die BALVERSA-Dosis entsprechend der Verträglichkeit zu reduzieren (siehe Dosierung/Anwendung). Wenn der mässige CYP2C9- oder starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, kann die BALVERSA-Dosis je nach Verträglichkeit angepasst werden.
Der Verzehr von Grapefruit oder Bitterorangen (Sevilla-Orangen) soll während der Behandlung mit BALVERSA aufgrund der starken CYP3A4-Hemmung vermieden werden.
Starke oder mässige CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit Carbamazepin, einem starken CYP3A4- und schwachen CYP2C9-Induktor, führt zu einer verminderten Erdafitinib-Exposition. Das mittlere Verhältnis von Cmax und AUC∞ für freies Erdafitinib betrug 78 % (90 % KI: 72,8, 83,1) bzw. 45 % (90 % KI: 39,7, 51,6) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Carbamazepin, einem starken CYP3A4- und schwachen CYP2C9-Induktor, im Vergleich zu Erdafitinib allein. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Apalutamid, Enzalutamid, Lumacaftor, Ivosidenib, Mitotan, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) mit BALVERSA ist zu vermeiden. Wenn zu Beginn der Behandlung mit BALVERSA ein mässiger CYP3A4-Induktor (wie Dabrafenib, Bosentan, Cenobamat, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Modafinil, Phenobarbital, Primidon, Rifabutin, Sotorasib, Telotristatethyl) mitverabreicht werden muss, soll die Dosis vorsichtig um 1 bis 2 mg erhöht und schrittweise alle zwei bis drei Wochen auf Grundlage der klinischen Überwachung von Nebenwirkungen angepasst werden, wobei 9 mg nicht überschritten werden dürfen. Wenn der moderate CYP3A4-Induktor abgesetzt wird, kann die BALVERSA-Dosis entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden.
Säuresenkende Arzneimittel
Erdafitinib ist ein BCS-Klasse-I-Wirkstoff mit ausreichender Löslichkeit im pH-Bereich von 1 bis 7,4. Es ist nicht zu erwarten, dass säuresenkende Arzneimittel (z.B. Antazida, H2-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmer) die Bioverfügbarkeit von Erdafitinib beeinflussen.
Arzneimittel mit Einfluss auf Transporter
Erdafitinib ist ein Substrat für P-gp, aber nicht für BCRP, OATP1B1 und OATP1B3. Es wird nicht erwartet, dass P-gp-Hemmer die Pharmakokinetik von Erdafitinib in klinisch relevanter Weise beeinflussen.
Sevelamer
Bei Patienten, die Sevelamer einnahmen, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib beobachtet.
Einfluss von Erdafitinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Wichtige CYP-Isoform-Substrate
Erdafitinib hemmt in klinischen relevanten Konzentrationen die wichtigsten CYP-Isoenzyme nicht. Es zeigte sich jedoch, dass es in vitro ein schwacher zeitabhängiger Inhibitor der CYP3A4-Aktivität und ein schwacher CYP3A4-Induktor ist. Die mittleren Verhältnisse von Cmax und AUC∞ für Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) betrugen 86,3 % (90 % KI: 73,5, 101) bzw. 82,1 % (90 % KI: 70,8 bzw. 95,2) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Erdafitinib im Vergleich zu Midazolam allein.
Erdafitinib hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Midazolam. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die CYP3A4-Induktion nach Anwendung von BALVERSA allein oder nach gleichzeitiger Anwendung anderer CYP3A4-Induktoren zusammen mit BALVERSA die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzen kann. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Einnahme von BALVERSA ein alternatives Kontrazeptivum, das nicht durch Enzyminduktoren beeinflusst wird (z.B. nicht-hormonelles IUD), oder eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode (z.B. Kondom) zu verwenden.
P-Glycoproteinsubstrate (P-gp)
Die gleichzeitige Verabreichung von BALVERSA mit P-gp-Substraten kann deren systemische Exposition bei gleichzeitiger Gabe erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von BALVERSA und oralen P-gp Substraten mit enger therapeutischer Breite sollte daher vermieden werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte ein orales P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite, wie Digoxin, Colchicin, Dabigatran und Apixaban mindestens 6 Stunden vor oder nach Erdafitinib eingenommen werden. Weiterhin sind die Angaben in der Fachinformation des jeweiligen P-gp Substrats zu beachten.
Andere Transporter
Erdafitinib ist kein in-vitro-Inhibitor von OATP1B3, OAT1 und OAT3. In klinisch relevanten Konzentrationen gilt Erdafitinib nicht als Inhibitor der Transporter BCRP, OATP1B, OCT1, MATE-1 und MATE-2K. Erdafitinib ist ein OCT2-Inhibitor in vitro. Die mittleren Verhältnisse von Cmax und AUC∞ für Metformin (ein empfindliches OCT2-Substrat) betrugen jedoch 109 % (90 % KI: 90,3, 131) bzw. 114 % (90 % KI: 93,2, 139) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Erdafitinib im Vergleich zu Metformin allein. Erdafitinib hat keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin.
Pharmakodynamische Interaktionen
Serumphosphatspiegel-verändernde Arzneimittel
Bei Patienten, die mit BALVERSA behandelt werden, sollten Arzneimittel, die den Serumphosphatspiegel verändern können, bis zur Bestimmung des Serumphosphatspiegels 14 bis 21 Tage nach Behandlungsbeginn vermieden werden, da sie die Entscheidung über die Auftitration beeinflussen können.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaftstest
Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Einnahme von BALVERSA ein Schwangerschaftstest mit hoher Empfindlichkeit durchzuführen.
Empfängnisverhütung
Wenn BALVERSA während der Schwangerschaft eingenommen wird, besteht das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes. Weisen Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter darauf hin, vor und während der Therapie sowie 1 Monat lang nach der letzten BALVERSA-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten müssen eine wirksame Empfängnisverhütung (z.B. Kondom) anwenden und dürfen während der Therapie und nach der letzten Dosis von BALVERSA 1 Monat lang kein Sperma spenden oder für die spätere Verwendung konservieren.
Die gleichzeitige Anwendung von BALVERSA kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Patientinnen, die hormonelle Verhütungsmittel nehmen, sollten alternative Verhütungsmittel, die nicht durch Enzyminduktoren beeinflusst werden (z.B. nicht-hormonelle IUDs) oder zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethoden (z.B. Kondome) während der Behandlung mit und bis 1 Monat nach der letzten Dosis von BALVERSA verwenden (siehe Interaktionen).
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten am Menschen vor, die Aufschluss über das Risiko der Einnahme von Erdafitinib geben. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (embryotoxisch und teratogen) gezeigt (siehe Präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. BALVERSA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Erdafitinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau eindeutig erforderlich ist. Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Erdafitinib in die Muttermilch oder die Auswirkungen von BALVERSA auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling sind Patientinnen anzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis von BALVERSA nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten vor, um mögliche Auswirkungen von BALVERSA auf die Fertilität bei Männern oder Frauen zu beurteilen. Tierexperimentelle Studien mit Erdafitinib deuten darauf hin, dass die weibliche Fertilität beeinträchtigt werden kann (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Erdafitinib auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurden unter der Therapie mit FGFR-Inhibitoren und BALVERSA Augenerkrankungen wie zentrale seröse Retinopathie oder Keratitis beobachtet. Wenn bei Patienten therapiebedingte Symptome auftreten, die ihre Sehkraft beeinträchtigen, sollten sie bis zum Abklingen der Symptome nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Unerwünschte Wirkungen

Als unerwünschte Wirkungen gelten unerwünschte Ereignisse, die anhand einer umfassenden Bewertung der verfügbaren Informationen mit der Anwendung von Erdafitinib in Zusammenhang gebracht werden können. Ein Kausalzusammenhang mit Erdafitinib kann im Einzelfall nicht zuverlässig nachgewiesen werden. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse nicht direkt mit den Studienergebnissen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen daher möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Häufigkeiten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1081 Patienten, die mit BALVERSA in der empfohlenen Anfangsdosis von 8 mg oder höher behandelt wurden, ungeachtet der Tumorentität. Die mediane Therapiedauer betrug 4,01 Monate (Spanne: 0,1 bis 49,4 Monate).
1049 (97 %) Patienten berichteten unerwünschte Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Hyperphosphatämie (76 %). Bei den mit ≥10 % berichteten unerwünschten Wirkungen handelte es sich um Stomatitis (51 %), Diarrhoe (50 %), Mundtrockenheit (43 %), verminderter Appetit (30 %), trockene Haut (28,0 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES) (23 %), Alaninaminotransferase (ALT) erhöht (23 %), Dysgeusie (23 %), Aspartataminotransferase (AST) erhöht (21 %), Alopezie (20 %), Onycholyse (19 %), trockenes Auge (18 %), Gewichtsabnahme (15 %), Paronychie (15 %), Nagelverfärbung (14 %), Epistaxis (13 %), zentrale seröse Retinopathie (12 %), Nagelbeschwerden (11 %), Nageldystrophie (11 %) und Kreatinin im Blut erhöht (10 %).
Bei den in ≥3 % gemeldeten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder höher handelte es sich um Stomatitis (10 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (6 %), Hyponatriämie (5 %), Onycholyse (5 %), Alaninaminotransferase (ALT) erhöht (4 %), Diarrhoe (3 %), verminderter Appetit (3 %), Hyperphosphatämie (3 %) und Aspartataminotransferase (AST) erhöht (3 %).
Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 51,4 % der Patienten auf. Stomatitis (13,1 %) war die häufigste Nebenwirkung, die zu einer Dosisreduktion führte.
Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, traten bei 6,1 % der Patienten auf. Eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (0,6 %) war die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Therapie führte.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 5 listet die unerwünschten Wirkungen auf, die von Patienten bei Behandlung mit BALVERSA in der empfohlenen Dosierung von 8 mg oder höher ungeachtet der Tumorentität berichtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen absteigend nach ihrer Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit BALVERSA behandelt wurden

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit der Verabreichung von BALVERSA berichtet und werden als Klasseneffekte von FGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren betrachtet, die am häufigsten auftreten:
Zentrale seröse Retinopathie (RCS)
RCS wurde sowohl bei der Anwendung von BALVERSA als auch bei anderen FGFR-Inhibitoren berichtet. Die unerwünschte Wirkung einer RCS wurde bei 15,3 % der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Chorioretinopathie, Ablösung des RPE, Netzhautablösung, Retinopathie und subretinale Flüssigkeit. Die Mehrzahl der Fälle von zentraler seröser Retinopathie trat innerhalb der ersten 90 Tage nach der Therapie auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses irgendeinen Grades betrug 50 Tage (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Augenerkrankungen
Augenerkrankungen (ausser zentraler seröser Retinopathie) wurden bei 41,9 % der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren trockenes Auge (18,2 %), verschwommenes Sehen (10,5 %) und Konjunktivitis (7,9 %). Von den Patienten, bei denen Ereignisse auftraten, mussten 6,7 % eine Dosisreduktion und 9,2 % Dosisunterbrechungen vornehmen. 1,7 % mussten Erdafitinib aufgrund von Augenerkrankungen absetzen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Augenerkrankungen betrug 45 Tage (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Nagelerkrankungen
Nagelerkrankungen wurden bei 58,1 % der Patienten gemeldet. Zu den am häufigsten berichteten Ereignissen gehörten Onycholyse (18,8 %), Paronychie (14,6 %), Nagelverfärbung (13,6 %), Nagelerkrankung (11,2 %), Nageldystrophie (10,2 %) und Onychomadesis (7,9 %). Die Auftretenshäufigkeit von Nagelerkrankungen nahm nach dem ersten Monat der Exposition zu. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Nagelerkrankung irgendeinen Grades betrug 57 Tage.
Hauterkrankungen
Hauterkrankungen wurden bei 51,9 % der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren trockene Haut (28,2 %) und das palmar-plantare Erythrodysästhesiesyndrom (23,2 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Hauterkrankung irgendeinen Grades betrug 43 Tage.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 80,6 % der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Stomatitis (50,9 %), Diarrhoe (50,4 %) und Mundtrockenheit (43,5 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts irgendeinen Grades betrug 14 Tage.
Hyperphosphatämie und Weichteilverkalkung
BALVERSA kann eine Hyperphosphatämie verursachen. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zu Weichteilverkalkung, kutaner Kalzinose, nicht urämischer Kalziphylaxie, Hypokalzämie, Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen führen. Hyperphosphatämie wurde als unerwünschtes Ereignis bei 75,9 % der mit BALVERSA behandelten Patienten berichtet. Es wurde kein schwerwiegender Fall von Hyperphosphatämie berichtet. Hyperphosphatämie wurde schon früh während der Therapie mit Erdafitinib berichtet, wobei Ereignisse des Grades 1–2 im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate und Ereignisse des Grades 3 innerhalb des ersten Monats auftraten. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens einer Hyperphosphatämie beliebigen Grades betrug 15 Tage. Bei 0,1 % der mit BALVERSA behandelten Patienten wurde eine Gefässverkalkung beobachtet.
Von den 1081 Patienten, die in klinischen Studien mit BALVERSA in einer Dosierung von 8 mg oder höher behandlet wurden, waren 56,2 % der Patienten jünger als 65 Jahre, 31,7 % der Patienten waren zwischen 65 und 74 Jahre alt und 12 % waren 75 Jahre alt und älter. Bei Patienten über 65 Jahren, die mit BALVERSA behandelt wurden, traten häufiger unerwünschte Wirkungen auf, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machten, als bei jüngeren Patienten. In klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Therapieabbrüchen von BALVERSA aufgrund von Nebenwirkungen 10 % bei Patienten unter 65 Jahren, 16,9 % bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 32,3 % bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit BALVERSA vor.
Behandlung
Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit BALVERSA bekannt. Im Falle einer Überdosierung muss die Gabe von BALVERSA beendet werden. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen ergriffen werden, bis die klinische Toxizität abnimmt oder vollständig zurückgeht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EN01
Wirkungsmechanismus
Erdafitinib ist ein hochselektiver und potenter oraler pan-FGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor mit hoher Affinität und inhibitorischer Aktivität bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen für alle Mitglieder der FGFR-Familie, FGFR 1, 2, 3 und 4. Bei Krebszelllinien, die den FGFR-Signalweg aktivieren, liegt die für eine 50 %ige Hemmung des Tumorwachstums erforderliche Konzentration (IC50) im niedrigen nanomolaren Bereich von 0,1 bis 129,2 nM.
Erdafitinib zeigte Antitumor-Aktivität in FGFR-gesteuerten Zelllinien und Xenograft-Modellen, die von verschiedenen Tumorarten, einschliesslich Blasenkrebs, stammen.
Pharmakodynamik
Elektrophysiologie des Herzens
Basierend auf der Auswertung des QTc-Intervalls in einer offenen Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie bei 187 Krebspatienten hatte Erdafitinib keine grossen Auswirkungen (d. h. > 20 ms) auf das QTc-Intervall.
Phosphat im Serum
Erdafitinib erhöhte die Phosphatkonzentration im Serum, einen pharmakodynamischen Biomarker für die Hemmung des FGFR. Das Erreichen von Serumphosphatkonzentrationen ≥5,5 mg/dl in frühen Zyklen bei kontinuierlicher täglicher Einnahme ist mit einem verbesserten klinischen Ansprechen verbunden (siehe Dosierung/Anwendung).
Klinische Wirksamkeit
Urothelkarzinom-Tumore mit ausgewählten FGFR-Alterationen
Die Wirksamkeit von BALVERSA wurde in Studie BLC3001(THOR) untersucht, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie zur Bewertung des Gesamtüberlebens (OS) von Erdafitinib im Vergleich zu einer Chemotherapie (Docetaxel oder Vinflunin) oder Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom mit ausgewählten FGFR-Alterationen, die nach ein oder zwei vorangangenen Therapien, von denen mindestens eine einen PD-1- oder PD-L1-Inhibitor (Anti-PD-(L)-1) enthält (Kohorte 1), oder nach einer vorangangenen Therapie, die keinen AntiPD-(L)-1-Wirkstoff enthält (Kohorte 2), eine Progression aufweisen. Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Chemo- oder Immuntherapie erhielten und bei denen innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt wurde, galten als Patienten, die eine systemische Therapie im metastasierten Stadium erhalten hatten.
Studie BLC3001 (THOR) – Kohorte 1
Insgesamt wurden 266 Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-(L)1-Wirkstoff behandelt worden waren, randomisiert und erhielten Erdafitinib (8 mg mit individueller Auftitrierung auf 9 mg) im Vergleich zu einer Chemotherapie (Docetaxel 75 mg/m2 einmal alle drei Wochen oder Vinflunin 320 mg/m2 einmal alle drei Wochen). Von 136 Patienten, die in den Erdafitinib-Behandlungsarm randomisiert wurden, erhielten 135 die vorgesehene Behandlung, und von 130 Patienten, die in den Chemotherapie-Behandlungsarm randomisiert wurden, erhielten 112 die vorgesehene Behandlung.
Die Tumore mussten mindestens eine der folgenden FGFR-Fusionen aufweisen: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; oder eine der folgenden FGFR3-Genmutationen: R248C, S249C, G370C, Y373C. In Kohorte 1 wurde die molekulare Eignung anhand der zentralen (74,6 %) oder lokalen (25,4 %) FGFR-Ergebnisse bestimmt. Die Tumorproben wurden in einem Zentrallabor mittels der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf genetische FGFR-Alterationen getestet. Lokale historische Tests an Tumor- oder Blutproben basierten auf lokalen NGS-Tests (Next Generation Sequencing).
In Kohorte 1 wiesen 99,2 % der Patienten genetische FGFR-Alterationen auf (2 Patienten hatten keine FGFR-Alterationen: 80,8 % der Patienten hatten FGFR3-Mutationen, 16,5 % der Patienten hatten FGFR3-Fusionen, und 1,9 % der Patienten hatten sowohl FGFR3-Mutationen als auch -Fusionen). Keiner der Patienten hatte FGFR2-Alterationen. Alle Patienten in Kohorte 1 mit FGFR-Alterationen hatten mindestens eine FGFR3-Alteration. FGFR3-S249C war die häufigste Alteration (46,6 %), gefolgt von FGFR3-Y373C-Alteration (16,9 %) und FGFR3-TACC3-Fusion (9,8 %).
Die demografischen Charakteristika in Kohorte 1 waren zwischen den Therapiegruppen mit Erdafitinib und Chemotherapie ausgewogen. Das mittlere Alter bei der Voruntersuchung (Screening) betrug 67 Jahre (Spanne: 32 bis 86 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war 65 Jahre oder älter: 19,9 % 65 bis 69 Jahre; 19,9 % 70 bis 74 Jahre; 21,1 % 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten war männlich (71,4 %) und weiss (54,1 %). In Kohorte 1 stammten 60,9 % der Patienten aus Europa, 4,9 % aus Nordamerika und 34,2 % aus dem Rest der Welt. Nur ein Patient war schwarzer Hautfarbe/afroamerikanischer Herkunft. Obwohl die ethnische Zugehörigkeit bei 18,8 % der Patienten nicht angegeben wurde, waren nur 2,3 % der Patienten lateinamerikanischer Herkunft.
Alle Patienten hatten ein Transitionalzellkarzinom, während ein kleiner Prozentsatz (5,3 %) der Patienten geringfügige Komponenten (< 50 % insgesamt) einer anderen Histologie aufwies. Der Primärtumor befand sich bei 66,5 % der Patienten im unteren Trakt und bei 33,5 % im oberen Trakt. Patienten hatten zu Beginn der Therapie einen ECOG-Score von 0 (42,9 %), 1 (47,7 %), oder 2 (9,4 %).
Patienten mit symptomatischen Metastasen des zentralen Nervensystems wurden von der Studie ausgeschlossen.
Alle Patienten erhielten mindestens eine vorherige Krebstherapie und müssen eine Anti-PD-(L)-1-Therapie erhalten haben. Zu den am häufigsten eingesetzten Anti-PD-(L)-1-Therapien gehörten Pembrolizumab (35,3 %), Avelumab (22,2 %) und Atezolizumab (19,5 %). Eine vorherige Chemotherapie war nicht erforderlich, jedoch erhielt die Mehrheit der Patienten (89,1 %) mindestens eine vorherige Chemotherapie. Fast alle Patienten erhielten eine platinbasierte Chemotherapie (89,7 % Erdafitinib, 85,4 % Chemotherapie): am häufigsten Cisplatin (55,9 % Erdafitinib, 45,4 % Chemotherapie), gefolgt von Carboplatin (27,2 % Erdafitinib, 31,5 % Chemotherapie).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Bewertung des radiologischen Ansprechens erfolgte durch die Prüfärzte gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) bis zur Progression der Erkrankung, unverträglicher Toxizität, Rücknahme der Einwilligung oder Entscheidung des Prüfarztes, die Therapie abzubrechen, oder bis zum Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat. Das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens waren sekundäre Wirksamkeitsendpunkte.
Die zentrale Wirksamkeitsangabe basiert auf den Daten von 136 Patienten, die in der Studie BLC3001 mit dem 8 mg bzw. 9-mg-Tagesschema von Erdafitinib behandelt wurden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die mit Erdafitinib im Vergleich zur Chemotherapie behandelt wurden, wobei Erdafitinib das OS im Vergleich zur Chemotherapie signifikant verlängerte (medianes OS von 12,1 vs. 7,8 Monaten (HR = 0,64; 95 % KI: 0,47, 0,88; p = 0,0050). Dies entspricht einer Reduktion des Sterberisikos um 36,0 % für Patienten in der Erdafitinib-Gruppe gegenüber der Chemotherapie-Gruppe. Die geschätzte 6-Monats-Überlebensrate betrug 0,85 (95 % KI: 0,77, 0,90) und die 12-Monats-Überlebensrate betrug 0,51 (95 % KI: 0,41, 0,60). In der Chemotherapie-Gruppe betrug das mediane OS 7,8 (95 % KI: 6,5, 11,1) Monate; die geschätzte 6-Monats-Überlebensrate betrug 0,66 (95 % KI: 0,56, 0,74) und die 12-Monats-Überlebensrate betrug 0,38 (95 % KI: 0,28, 0,47). Das mediane PFS betrug 5,55 Monate in der Erdafitinib-Gruppe und 2,73 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Die Therapie mit Erdafitinib führte zu einem verbesserten Ansprechen mit einer ORR (CR+PR) von 35,3 % in der Erdafitinib-Gruppe im Vergleich zu 8,5 % in der Chemotherapie-Gruppe.
Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Überblick über die Ergebnisse der Wirksamkeit in Studie BLC3001, Kohorte 1

Pharmakokinetik

Nach einmaliger und wiederholter täglicher Gabe stieg die Erdafitinib-Exposition (maximal beobachtete Plasmakonzentration [Cmax] und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC]) dosisproportional über den Dosierungsbereich von 0,5 bis 12 mg an. Der Steady-State wurde bei einmal täglicher Gabe nach 2 Wochen erreicht, und das mittlere Akkumulationsverhältnis betrug das Vierfache. Nach Verabreichung von 8 mg einmal täglich, der empfohlenen Anfangsdosis, betrug die mittlere (Variationskoeffizient [CV%]) Erdafitinib-Steady-State-Cmax, die AUCτ und die minimale beobachtete Plasmakonzentration (Cmin) 1399 ng/ml (50,8 %), 29268 ng.h/ml (59,9 %) bzw. 936 ng/ml (64,9 %). Die täglichen Schwankungen der Erdafitinib-Plasmakonzentrationen waren gering, mit einem mittleren (CV%) Spitzen- zu Minimalkonzentration-Verhältnis von 1,47 (23 %) im Steady-State bei täglicher Einnahme.
Absorption
Nach oraler Gabe einer Einzelosis betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax) 2,5 Stunden (Bereich: 2 bis 6 Stunden), und die orale Absorption ist nahezu vollständig.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Die Gabe von Erdafitinib an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen und mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von Cmax und AUC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen von tmax war mit einer Mahlzeit um etwa 1,5 Stunden verzögert (siehe Dosierung/Anwendung).
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Erdafitinib bei Krebspatienten betrug 28,8 L.
Bei Krebspatienten war Erdafitinib zu 99,7 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorzugsweise an das α1-saure Glykoprotein AGP.
Metabolismus
Der Metabolismus ist der primäre Eliminiationsweg von Erdafitinib. Erdafitinib wird beim Menschen hauptsächlich durch CYP2C9 und CYP3A4 zum O-demethylierten Hauptmetaboliten metabolisiert. Der Anteil von CYP2C9 und CYP3A4 an der Gesamtclearance von Erdafitinib wird auf 39 % bzw. 20 % geschätzt. Unverändertes Erdafitinib war der grösste Arzneimittelanteil im Plasma, und es gab keine zirkulierenden Metaboliten.
Elimination
Die mittlere scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Erdafitinib betrug bei den Patienten 0,362 l/h.
Die mittlere effektive Halbwertszeit von Erdafitinib bei Patienten betrug 58,9 Stunden.
Ausscheidung
Nach einmaliger oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem [14C]-Erdafitinib wurden bis zu 16 Tage später 69 % der Dosis in den Fäzes (14–21 % als unverändertes Erdafitinib) und 19 % im Urin (13 % als unverändertes Erdafitinib) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib in Bezug auf Alter (21–92 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (weiss, lateinamerikanisch oder asiatisch) oder Körpergewicht (36–166 kg) beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib bei leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib zwischen normaler Nierenfunktion (eGFR-MDRD [geschätzte glomeruläre Filtrationsratenmodifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen] ≥90 ml/min/1,73 m2) und leichter (eGFR-MDRD 60 bis 89 ml/min/1,73 m2) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m2) beobachtet.
Pädiatrische Population
Die Pharmakokinetik von Erdafitinib wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Langsame CYP2C9-Metabolisierer
Die Erdafitinib-Exposition war bei CYP2C9-Genotypen *1/*2 und *1/*3 vergleichbar mit derjenigen des Wildtyps, und ähnliche Ergebnisse wurden in Simulationen erzielt. Für andere Genotypen (z.B. *2/*2, *2/*3 und *3/*3) liegen keine Daten vor. Simulationen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Erdafitinib-Exposition bei CYP2C9 *2/*2 und *2/*3. Die Exposition von Erdafitinib wird beim Genotyp CYP2C9 *3/*3 voraussichtlich um 50 % erhöht, die in verschiedenen ethnischen Gruppen schätzungsweise 0,4 % bis 3 % der Population ausmachen und das ungünstigste Szenario innerhalb der verschiedenen heterogenen langsamen CYP2C9-Metabolisierer-Populationen darstellen.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
Erdafitinib ist ein intrinsischer hERG-Blocker (human ether-à-go-go-related gene) mit einer proarrhythmischen Neigung, die sich nach intravenöser Verabreichung beim betäubten Hund und Meerschweinchen und nach oraler Verabreichung beim bewussten Hund in einer verlängerten Repolarisation (korrigiertes QT-Intervall) äusserte. Der Wert «keine Wirkung» entspricht einer Sicherheitsspanne von 2,4 in Bezug auf die klinische maximale freie Steady-State-Plasmakonzentration (Cmax,u) für einer einmal täglichen 9-mg-Dosis.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von bis zu 90 Tagen wurde Knorpeldysplasie und Weichteilverkalkung als primäre arzneimittelbedingte Toxizitäten bei Expositionen, die geringer waren als die Expositionen beim Menschen bei allen untersuchten Dosen beobachtet. Wenn Ratten eine mit dem Phosphatbinder Sevelamer ergänzte Nahrung erhielten, verringerte sich die Verkalkung des Weichteilgewebes. Es wurde eine Atrophie der Drüsen- und Epithelstrukturen (Zahnveränderungen, Ausdünnung des Hornhautepithels, Atrophie der Tränendrüse, Veränderungen des Haarkleides und der Nägel) festgestellt.
Weichteilverkalkungen (mit Ausnahme der Mineralisierung der Aorta bei Hunden) und chondroide Dysplasie bei Ratten und Hunden sowie Brustdrüsenatrophie bei Ratten waren am Ende einer vierwöchigen medikamentenfreien Erholungsphase teilweise bis vollständig wiederhergestellt.
Gentoxizität
Erdafitinib induzierte keine Mutationen im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und war weder im in-vitro-Mikronukleustest noch im in vivo Mikronukleustest an Rattenknochenmark genotoxisch.
Kanzerogenität
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Erdafitinib zu untersuchen.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Erdafitinib an Tieren durchgeführt. In der 3-monatigen allgemeinen Toxizitätsstudie in Ratten, wurden Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane (Nekrose der Corpora lutea) beobachtet bei einer Exposition annähernd dem Expositionsbereich in der höchsten empfohlenen klinischen Dosierung von 9 mg.
Erdafitinib war bei Ratten bei ≥4 mg/kg/Tag und bei Expositionen, die bei allen Dosierungen unter den Expositionen beim Menschen lagen, teratogen und embryotoxisch. Die fetale Toxizität war durch Hand- oder Fussdefekte und Missbildungen einiger grosser Blutgefässe wie der Aorta charakterisiert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67660 (Swissmedic)

Packungen

BALVERSA 3 mg: Flaschen zu 56 und 84 Filmtabletten. [A]
BALVERSA 4 mg: Flaschen zu 28 und 56 Filmtabletten. [A]
BALVERSA 5 mg: Flaschen zu 28 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug

Stand der Information

August 2024