Zusammensetzung

Wirkstoffe
Pregabalin.
Hilfsstoffe
Pregabalin Xiromed 25 mg: Lactose-Monohydrat (65 mg/Hartkapsel), Maisstärke, Talk, Titandioxid (E 171), Gelatine.
Pregabalin Xiromed 50 mg: Lactose-Monohydrat (130 mg/Hartkapsel), Maisstärke, Talk, Rotes Eisenoxid (E 172), Titandioxid (E 171), Gelatine.
Pregabalin Xiromed 75 mg: Lactose-Monohydrat (8.3 mg/Hartkapsel), Maisstärke, Talk, Indigo Carmin (E 132), Erythrosin (E 127), Titandioxid (E 171), Gelatine.
Pregabalin Xiromed 100 mg: Lactose-Monohydrat (11 mg/Hartkapsel), Maisstärke, Talk, Indigo Carmin (E 132), Erythrosin (E 127), Titandioxid (E 171), Gelatine.
Pregabalin Xiromed 150 mg: Lactose-Monohydrat (16.5 mg/Hartkapsel), Maisstärke, Talk, Titandioxid (E 171), Gelatine.
Pregabalin Xiromed 200 mg: Lactose-Monohydrat (22 mg/Hartkapsel), Maisstärke, Talk, Rotes Eisenoxid (E 172), Titandioxid (E 171), Gelatine.
Pregabalin Xiromed 300 mg: Lactose-Monohydrat (33 mg/Hartkapsel), Maisstärke, Talk, Indigo Carmin (E 132), Erythrosin (E 127), Titandioxid (E 171), Gelatine.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Neuropathische Schmerzen
Pregabalin Xiromed wird angewendet zur Behandlung peripherer und zentraler neuropathischer Schmerzen im Erwachsenenalter.
Belegt wurde in klinischen Studien die Wirksamkeit von Pregabalin gegen neuropathische Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie und Rückenmarksverletzung (als Modell für zentralen neuropathischen Schmerz) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
Epilepsie
Pregabalin Xiromed wird zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten im Erwachsenenalter angewendet, die auf andere Antiepileptika ungenügend ansprechen.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin Xiromed wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen im Erwachsenenalter.

Dosierung/Anwendung

Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei bis drei Einzeldosen.
Pregabalin kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen

Abhängig von der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen, erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600 mg täglich gesteigert werden.
In klinischen Studien bei diabetischer Polyneuropathie waren Dosen von 300 mg und 600 mg dem Placebo signifikant überlegen.
In klinischen Studien bei postherpetischer Neuralgie waren Dosen von 150 mg, 300 mg und 600 mg dem Placebo signifikant überlegen.
Epilepsie

Abhängig von der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen, erhöht werden. Die weitere Aufdosierung auf die Höchstdosis von 600 mg täglich, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen, kann ebenfalls nach einer weiteren Woche erfolgen.
Bei Patienten mit partiellen Anfällen waren Dosen von 300 mg und 600 mg dem Placebo signifikant überlegen.
Bei Patienten mit sekundärer Generalisierung der Anfälle war nur die Höchstdosis von 600 mg dem Placebo signifikant überlegen.
Eine Bestimmung der Pregabalin-Konzentrationen im Plasma ist nicht notwendig, um die Pregabalin-Therapie zu optimieren.
Generalisierte Angststörungen

Abhängig vom klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von mindestens einer Woche zu verringern.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Niere ausgeschieden. Da die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe «Pharmakokinetik»), muss die Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die Kreatinin-Clearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte errechnen sich nach der folgenden Formel:

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr < 30 ml/min) sollte Pregabalin nicht angewendet werden.
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion

* Die Gesamttagesdosis (mg/Tag) sollte je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um mg/Dosis zu erhalten.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (über 65 Jahren) ist eine Dosisanpassung nur notwendig, wenn eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt (siehe Tabelle 1).
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Pregabalin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Pregabalin Xiromed in diesen Altersgruppen kann deshalb nicht empfohlen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Sicherheit von Pregabalin bei schwerer Niereninsuffizienz ist nicht untersucht worden.
Die Sicherheit von Pregabalin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist nicht geprüft worden (siehe «Pharmakokinetik»).
Nierenversagen
Obwohl die Auswirkungen eines Therapieabbruchs auf die Reversibilität einer Niereninsuffizienz nicht systematisch untersucht wurden, gab es Berichte über eine Verbesserung der Nierenfunktion nach Absetzen oder nach einer Dosisreduktion von Pregabalin.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde Pregabalin nicht untersucht, deshalb könnte sich die ödemfördernde Wirkung von Pregabalin bei diesen Patienten ungünstig auswirken.
Es gibt Post-Marketing Berichte über Herzinsuffizienz bei einigen Patienten, welche Pregabalin erhalten haben. Bei Kurzzeit-Therapien von Patienten ohne klinisch signifikante Herz- oder periphere Gefässkrankheiten war ein Zusammenhang zwischen peripheren Ödemen und kardiovaskulären Komplikationen wie Hypertonie oder Herzinsuffizienz nicht erkennbar. Da die Daten bei Patienten mit schwerwiegender Herzinsuffizienz begrenzt sind, sollte Pregabalin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Diabetes-Patienten
Bei einigen Diabetes-Patienten, bei denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, kann es notwendig werden, die antidiabetische Medikation entsprechend anzupassen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Angioödemen, berichtet. Pregabalin muss sofort abgesetzt werden, falls Symptome eines Angioödems auftreten, wie Schwellungen im Gesicht, im Mundbereich oder der oberen Atemwege.
Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs, severe cutaneous adverse reactions)
Es wurde über seltene Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, im Zusammenhang mit Pregabalin-Behandlungen berichtet. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung von Pregabalin auf Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf arzneimittelinduzierten Hautreaktionen hinweisen, soll die Behandlung mit Pregabalin unverzüglich beendet und eine alternative Behandlung erwogen werden.
Sehbeeinträchtigungen
In kontrollierten Studien haben mehr Patienten unter Pregabalin über verschwommenes Sehen berichtet als Patienten, die Placebo erhielten. In der Mehrzahl der Fälle verschwand diese Nebenwirkung wieder bei fortgesetzter Behandlung. In kontrollierten klinischen Studien wurden bei mehr als 3'600 Patienten augenärztliche Untersuchungen durchgeführt (einschliesslich Untersuchungen der Sehschärfe und des Gesichtsfelds, sowie ausführliche Fundoskopie). Unter diesen Patienten war die Sehschärfe bei 6.5 % der mit Pregabalin behandelten Patienten verringert, im Vergleich zu 4.8 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Eine Veränderung des Gesichtsfelds wurde bei 12.4 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei 11.7 % der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt. Zu fundoskopischen Veränderungen kam es bei 1.7 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei 2.1 % der mit Placebo behandelten Patienten.
Auch in den Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Nebenwirkungen am Auge berichtet. Zumeist betraf dies ein vorübergehend verschwommenes Sehen oder andere Veränderungen der Sehschärfe. Absetzen von Pregabalin kann hier zu einem Verschwinden oder einer Verbesserung dieser visuellen Symptome führen.
Benommenheit, Schläfrigkeit, Bewusstseinsverlust, Verwirrtheit und geistige Beeinträchtigung
Eine Behandlung mit Pregabalin wurde mit Benommenheit und Schläfrigkeit in Verbindung gebracht. Dies kann bei älteren Patienten zu einem vermehrten Auftreten von Unfallverletzungen (Stürze) führen. Es gab auch Post-Marketing-Berichte über Bewusstseinsverlust, Verwirrtheit und Beeinträchtigung des geistigen Zustandes. Deshalb sollte den Patienten geraten werden vorsichtig zu sein, bis sie mit den potenziellen Effekten des Arzneimittels vertraut sind.
Entzugssymptome
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Angstgefühl, Schmerzen, Schwitzen und Benommenheit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche auch als psychische Abhängigkeit gedeutet werden können. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert werden.
Nicht bestimmungsgemässer Gebrauch, Missbrauchspotenzial und Abhängigkeit
Fälle von nicht bestimmungsgemässem Gebrauch, Missbrauch und Abhängigkeit wurden berichtet, die auch unter therapeutischen Dosierungen auftreten können. Besonders bei Patienten mit Drogenmissbrauch und/oder psychischen Erkrankungen in der Vorgeschichte kann das Risiko erhöht sein, daher ist Vorsicht geboten. Vor der Verordnung von Pregabalin soll das individuelle Risiko des Patienten hinsichtlich des nicht bestimmungsgemässen Gebrauchs, Missbrauchs, und/oder der Abhängigkeit sorgfältig evaluiert werden.
Patienten sollten hinsichtlich Symptome eines Pregabalin-Missbrauchs oder der Pregabalin-Abhängigkeit (z.B. Toleranzentwicklung, Dosis-Eskalation, «drug-seeking behaviour») überwacht werden.
Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Pregabalin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Behandlung von zentralen neuropathischen Schmerzen aufgrund einer Rückenmarkverletzung
Bei der Behandlung von zentralen neuropathischen Schmerzen bei Rückenmarksverletzung war die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Allgemeinen, von zentralnervösen Nebenwirkungen und hier insbesondere der Schläfrigkeit, erhöht. Dies beruht möglicherweise auf einem additiven Effekt aufgrund der benötigten Komedikation (z.B. Spasmolytika). Dies sollte beachtet werden, wenn Pregabalin zur Therapie dieser Erkrankung verschrieben wird.
Atemdepression
Über schwere Atemdepression wurde in Verbindung mit der Anwendung von Pregabalin berichtet. Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion, Atemwegs- oder neurologischen Erkrankungen, Niereninsuffizienz sowie Patienten, die gleichzeitig ZNS-dämpfende Arzneimittel anwenden, und ältere Patienten könnten ein höheres Risiko für diese schwere Nebenwirkung haben. Für diese Patienten muss die Dosis gegebenenfalls angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gleichzeitige Anwendung mit Opiaten
Vorsicht ist angezeigt, falls Pregabalin zusammen mit Opiaten verschrieben wird, da das Risiko einer ZNS-Dämpfung besteht. In einer Beobachtungsstudie mit Anwendern von Opiaten hatten die Patienten, die Pregabalin gleichzeitig mit einem Opiat einnahmen, ein erhöhtes Risiko für einen Opiat-bedingten Tod verglichen mit der alleinigen Opiat-Einnahme (adjusted odds ratio [aOR], 1.68 [95 % KI, 1.19 bis 2.36]).
Frauen in gebärfähigem Alter/Kontrazeption
Die Anwendung von Pregabalin während des ersten Trimenons kann schwere Missbildungen (definiert gemäss European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) Version 2014) beim ungeborenen Kind verursachen und die postnatale neurologische Entwicklung sowie das Geburtsgewicht negativ beeinflussen. Pregabalin soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Foetus. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Pregabalin Xiromed enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Pregabalin Xiromed nicht einnehmen.

Interaktionen

Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Niere ausgeschieden und beim Menschen praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder). Pregabalin behindert in vitro den Metabolismus von Arzneimitteln nicht und wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Pregabalin pharmakokinetische Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
Demzufolge wurden in in-vivo Studien keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Zudem haben Analysen gezeigt, dass die drei häufig verwendeten Arzneimittelklassen orale Antidiabetika, Diuretika und Insulin sowie die häufig eingesetzten Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Phenobarbital, Tiagabin und Topiramat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin haben. Ebenso haben diese Analysen gezeigt, dass Pregabalin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Topiramat und Phenobarbital hat.
Die gleichzeitige Verabreichung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und/oder Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady-State dieser Substanzen.
Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam verstärken. In kontrollierten klinischen Studien hatten orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol verabreicht wurden, keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung.
Bei Patienten, welche Pregabalin und andere ZNS-dämpfende Arzneimittel (insbesondere Opioide) einnahmen, einschliesslich drogenabhängigen Patienten, wurde im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung über respiratorische Insuffizienz, Koma und Todesfälle berichtet.
Eine durch Oxycodon hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch Pregabalin noch verstärkt zu werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Pregabalin und Arzneimitteln, welche eine Obstipation verursachen können (z.B. Opioide), wurde im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung über eingeschränkte Funktion des unteren Gastrointestinaltrakts berichtet (z.B. Ileus, paralytischer Ileus, Obstipation).
Es wurden keine spezifischen Studien zur Pharmakodynamik bei älteren Probanden durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt eine begrenzte Menge an Daten zur Anwendung von Pregabalin bei schwangeren Frauen.
Daten aus einer Beobachtungsstudie mit über 2'700 Expositionen gegenüber Pregabalin während der Schwangerschaft aus routinemässig erhobenen Daten aus Verwaltungs- und Gesundheitsregistern in Dänemark, Finnland, Norwegen und Schweden lassen nicht auf ein wesentlich erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Missbildungen (definiert gemäss European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) Version 2014), unerwünschte Geburtsergebnisse (z.B. Totgeburten), oder eine abnorme postnatale neurologische Entwicklung nach einer Pregabalin-Exposition während der Schwangerschaft schliessen (siehe unten).
Schwere kongenitale Missbildungen (definiert gemäss European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) Version 2014)
Die adjustierten Prävalenzraten (aPR) und 95%-Konfidenzintervalle (KI) in den Standard-Metaanalysen betrugen bei Schwangerschaften mit Pregabalin-Exposition in Monotherapie für das erste Trimenon gegenüber Schwangerschaften ohne Exposition gegenüber Antiepileptika 1.14 (0.96–1.35).
Geburtsergebnisse und postnatale neurologische Entwicklungsstörungen
Es wurden keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich Totgeburt, niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt, Klein für das Gestationsalter (d.h. Neugeborene mit im unteren Bereich der Normalverteilung für das entsprechende Reifealter liegenden Geburtsgewicht oder Körperlänge), niedrigem Apgar-Score und Mikrozephalie festgestellt.
In der pädiatrischen Population mit bekannter intrauteriner Exposition wurde in der Studie kein erhöhtes Risiko für Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und intellektuelle Beeinträchtigung nachgewiesen.
Tierversuche ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Pregabalin soll aus diesen Gründen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Foetus. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden.
Stillzeit
Pregabalin tritt in die Muttermilch über (Daten dazu siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit von Pregabalin bei Säuglingen ist nicht bekannt, daher wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen. Unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind einerseits und der Notwendigkeit resp. des Nutzens der Behandlung für die Mutter andererseits sollte entschieden werden, ob entweder abgestillt oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pregabalin kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen. Deshalb wird Patienten nicht empfohlen, Auto zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob die Fähigkeit zur Ausübung solcher Tätigkeiten beeinträchtigt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 8'000 Patienten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse war in der Regel leicht bis mässig. Bei allen kontrollierten Studien lag die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei Patienten unter Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
In den kontrollierten Studien über 5–12 Wochen wurde unter Pregabalin-Behandlung bei 5.2 % der diabetischen Patienten eine Gewichtszunahme um mindestens 7 % des Körpergewichts beobachtet.
Bei der Behandlung von zentralen neuropathischen Schmerzen bei Rückenmarksverletzung war die Häufigkeit der Nebenwirkungen im Allgemeinen, von zentralnervösen Nebenwirkungen und hier insbesondere der Schläfrigkeit, erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen, Schwitzen und Benommenheit, welche auch als physische Abhängigkeit gedeutet werden können. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit:
«sehr häufig» (≥1/10),
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100),
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000),
«sehr selten» (<1/10'000).
«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität nach der Anwendung von Pregabalin aufgetreten sind.
Die angeführten unerwünschten Ereignisse können auch mit der Grunderkrankung und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zusammenhängen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Nasopharyngitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Post-Marketing Erfahrung: Gelegentlich: Hypersensitivität. Selten: Angioödem, allergische Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gesteigerter Appetit.
Gelegentlich: Anorexie, Hypoglykämie, Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, Depression, Desorientierung, Schlaflosigkeit, verringerte Libido.
Gelegentlich: Halluzinationen, Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Niedergeschlagenheit, gehobene Stimmung, Stimmungsschwankungen, Depersonalisation, abnorme Träume, Wortfindungsstörungen, gesteigerte Libido, Anorgasmie.
Selten: Panikattacken, Enthemmung, Apathie.
Post-Marketing Erfahrung: Nicht bekannt: Schädlicher Gebrauch, Missbrauch und Abhängigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Benommenheit (28 %), Schläfrigkeit (15.7 %).
Häufig: Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie, Hypästhesie, Sedierung, Gleichgewichtstörungen, Lethargie.
Gelegentlich: Synkopen, Myoklonus, psychomotorische Hyperaktivität, Dyskinesie, orthostatischer Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus, kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe, Hyperästhesie, brennendes Gefühl.
Selten: Stupor, Parosmie, Hypokinesie, Ageusie, Dysgraphie.
Post-Marketing Erfahrung: Sehr häufig: Kopfschmerzen. Gelegentlich: Bewusstseinsverlust, Beeinträchtigung des psychischen Zustandes.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen, Diplopie.
Gelegentlich: Verlust des peripheren Sehvermögens («Tunnelblick»), Sehstörungen, geschwollene Augen, Gesichtsfeldausfälle, verminderte Sehschärfe, Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Photopsie, Augentrockenheit, verstärkter Tränenfluss, Augenreizungen.
Selten: Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen, Mydriasis, Strabismus, Lichtempfindlichkeit.
Post-Marketing Erfahrung: Selten: Keratitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindel.
Selten: Hyperakusis.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, AV-Block ersten Grades, Sinusbradykardie.
Selten: Sinustachykardie, Sinusarrhythmie.
Post-Marketing Erfahrung: Selten: Herzinsuffizienz.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Erröten, Hitzewallungen, kalte Extremitäten.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen.
Selten: Engegefühl im Hals, trockene Nase.
Post-Marketing Erfahrung: Selten: Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Vomitus, Obstipation, Flatulenz, Meteorismus, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Gastroösophagealer Reflux, vermehrter Speichelfluss, orale Hypästhesie.
Selten: Aszites, Pankreatitis, Dysphagie.
Post-Marketing Erfahrung: Häufig: Nausea, Diarrhoe. Selten: geschwollene Zunge.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Papulöser Ausschlag, Urtikaria, Schwitzen.
Selten: Kalter Schweiss.
Post-Marketing Erfahrung: Gelegentlich: Schwellungen im Gesicht, Pruritus. Nicht bekannt: Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs, severe cutaneous adverse reactions) einschl. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, zervikale Spasmen.
Gelegentlich: Gelenkschwellung, Myalgie, Muskelzuckungen, Nackenschmerzen, Muskelsteife.
Selten: Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harninkontinenz, Dysurie.
Selten: Nierenversagen, Oligurie.
Post-Marketing Erfahrung: Selten: Harnverhalt.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Störungen der Sexualfunktion, verzögerte Ejakulation, Dysmenorrhoe.
Selten: Schmerzen in den Brüsten, Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustvergrösserung.
Post-Marketing Erfahrung: Selten: Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Periphere Ödeme, Ödeme, Stürze, Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Gefühlsstörung, Erschöpfung.
Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Engegefühl in der Brust, Schmerzen, Fieber, Durst, Frösteln, Asthenie.
Post-Marketing Erfahrung: Gelegentlich: Malaise.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Erhöhung der Kreatininphosphokinase, Alanin-Aminotransferase und Aspartat- Aminotransferase, erniedrigte Thrombozytenzahl, Hypokaliämie, Gewichtsverlust.
Selten: Erniedrigte Leukozytenzahl, erhöhte Kreatininwerte.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit Benommenheit und Schläfrigkeit in Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zum häufigeren Auftreten von sturzbedingten Verletzungen führen könnte.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosen (1.7 g bis zu 15 g) wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet.
Anzeichen und Symptome
In der Post-Marketing Erfahrung waren affektive Störungen, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszustände, Depression, Bewegungsdrang und Unruhe die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, wenn Pregabalin in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Selten wurden Fälle von Koma berichtet. Krampfanfälle wurden ebenfalls gemeldet.
Behandlung
Die Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Massnahmen und bei Bedarf Hämodialyse beinhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N02BF02
Wirkungsmechanismus
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Analogon der Gamma-Aminobuttersäure (GABA) mit der chemischen Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexansäure.
Pharmakodynamik
In vitro Studien haben gezeigt, dass Pregabalin an eine Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen Kalziumkanälen im ZNS bindet und dabei [3H]-Gabapentin wirksam verdrängt. Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus noch unklar ist, konnte gezeigt werden, dass Pregabalin die Freisetzung verschiedener Neurotransmitter einschliesslich Glutamat, Noradrenalin und Substanz P reduziert, und dadurch die neuronale Erregbarkeit im zentralen Nervensystem vermindert wird.
Anhaltspunkte aus Tiermodellen mit Neuropathien weisen darauf hin, dass Pregabalin die Kalzium-abhängige Freisetzung von pro-nozizeptiven Neurotransmittern im Rückenmark reduzieren könnte, möglicherweise mittels einer Unterbrechung des Kalziumtransportes und/oder der Kalziumströme. Andere Tiermodelle wiederum deuten darauf hin, dass die anti-nozizeptive Wirkung von Pregabalin durch eine Interaktion mit absteigenden noradrenergen und serotonergen Bahnen vermittelt wird.
Klinische Wirksamkeit
Neuropathische Schmerzen
Die Wirksamkeit von Pregabalin bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen wurde in 12 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Multicenterstudien während bis zu 13 Wochen mit zweimal täglicher Dosierung oder während bis zu 8 Wochen mit dreimal täglicher Dosierung untersucht. Insgesamt waren 2'912 Patienten in den 12 Studien eingeschlossen. In die Studien wurden Patienten mit mässigen bis starken Schmerzen einbezogen.
In klinischen Studien mit diabetischer Polyneuropathie über bis zu 13 Wochen verbesserten sich die mittleren Endpunkte auf der Schmerzskala im Vergleich zu Placebo signifikant um -1.3 bis -1.5 bei 300 mg/d und -1.0 bis -1.5 bei 600 mg/d. Eine signifikante Verringerung der Schmerzen wurde innerhalb der ersten Woche festgestellt und blieb im Vergleich zu Placebo während der gesamten Behandlung erhalten. Die Responderrate (50 %ige Verringerung auf der Schmerzskala) betrug 33–46 % bei einer Dosis von 300 mg/d und 39–48 % bei einer Dosis von 600 mg/d verglichen mit 15–30 % für Placebo.
In klinischen Studien mit postherpetischer Neuralgie über 13 Wochen verbesserten sich die mittleren Endpunkte auf der Schmerzskala im Vergleich zu Placebo signifikant um -0.9 bis -1.2 bei 150 mg/d, -1.1 bis -1.6 bei 300 mg/d und -1.7 bis -1.8 bei 600 mg/d. Eine signifikante Verringerung der Schmerzen wurde innerhalb der ersten Woche festgestellt und blieb im Vergleich zu Placebo während der gesamten Behandlung erhalten. Die Responderrate (50 %ige Verringerung auf der Schmerzskala) betrug 22–26 % bei einer Dosis von 150 mg/d, 26–28 % bei einer Dosis von 300 mg/d und 38–50 % bei einer Dosis von 600 mg/d verglichen mit 9–20 % für Placebo.
In einer klinischen Studie mit Rückenmarksverletzungen über 12 Wochen verbesserten sich die mittleren Endpunkte auf der Schmerzskala im Vergleich zu Placebo signifikant um -1.53 Punkte auf der numerischen 11-Punkte-Skala zur Schmerzbewertung. Die Responderrate (50 %ige Verringerung auf der Schmerzskala) betrug 22 % bei den mit Pregabalin behandelten Patienten verglichen mit 7 % für Placebo.
Epilepsie
Die Wirksamkeit von Pregabalin als Zusatztherapie wurde in drei 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Multicenterstudien mit 1'052 Patienten bei zweimal täglicher und/oder dreimal täglicher Dosierung untersucht. Die Patienten hatten refraktäre, partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung und anfangs eine durchschnittliche Anfallshäufigkeit von 19 bis 27 Anfällen und eine mediane Anfallshäufigkeit von 9 bis 12 Anfällen in 28 Tagen.
Die Wirksamkeit von Pregabalin bei Epilepsie wurde in allen Studien durch die Anfallsreduktion im Vergleich zu Placebo nachgewiesen. Responder waren die Patienten, bei denen während der Behandlung die Häufigkeit der partiellen Anfälle um ≥50 % im Vergleich zum Ausgangswert reduziert wurde. Die Responder-Raten waren 14 bis 31 % bei 150 mg/Tag, 40 % bei 300 mg/Tag und 43 bis 51 % bei 600 mg/Tag im Vergleich zu 6 bis 14 % unter Placebo, was auf eine dosisabhängige Wirkung hinweist.
Bei Patienten mit sekundär generalisierten Anfällen war nur die Höchstdosis von 600 mg/Tag dem Placebo signifikant überlegen.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in sechs kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4–6 Wochen sowie in einer 8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäss der Hamilton-Anxiety-Rating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4–8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und 38 % der Patienten unter Placebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens 50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pregabalin im steady-state ist bei gesunden Probanden, bei Epilepsiepatienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischen Schmerzen vergleichbar.
Absorption
Pregabalin wird rasch resorbiert, wenn es nüchtern verabreicht wird. Sowohl nach Einmal- wie auch nach Mehrfachgabe werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 h erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin beträgt geschätzt ≥90 % und ist dosisunabhängig. Nach wiederholter Verabreichung wird der steady-state innerhalb 24 bis 48 Stunden erreicht. Bei Einnahme während den Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin vermindert, was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25–30 % und einer Verzögerung der tmax auf ca. 2.5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch signifikante Auswirkung auf das Ausmass der Resorption von Pregabalin.
Distribution
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin bei Mäusen, Ratten und Affen rasch die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung ca. 0.56 l/kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das N-Methylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0.9 % der Dosis im Urin aus. Präklinische Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Racemisierung des S-Enantiomers von Pregabalin zum R-Enantiomer.
Elimination
Pregabalin wird aus dem Körperkreislauf hauptsächlich renal als unveränderte Substanz ausgeschieden.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6.3 h. Die Plasma-Clearance und renale Clearance von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen», Nierenfunktionsstörungen).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Pregabalin ist im empfohlenen täglichen Dosisbereich linear. Die interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachdosierungen kann von Einzeldosis-Daten abgeleitet werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass die Geschlechtszugehörigkeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien durchgeführt. Da Pregabalin jedoch kaum metabolisiert und hauptsächlich unverändert über die Niere ausgeschieden wird, ist bei eingeschränkter Leberfunktion keine nennenswerte Veränderung der Pregabalin-Plasmakonzentration zu erwarten. Es ist jedoch zu beachten, dass die Sicherheit von Pregabalin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht geprüft worden ist.
Nierenfunktionsstörungen
Die Clearance von Pregabalin ist direkt proportional zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz ist eine Halbierung der Dosis angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
Ältere Patienten
Die Pregabalin-Clearance nimmt mit zunehmendem Alter tendenziell ab. Diese Abnahme der oralen Pregabalin-Clearance steht im Einklang mit der Abnahme der Kreatinin-Clearance im zunehmenden Alter. Eine Reduzierung der Pregabalin-Dosis kann bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
Stillzeit
Die Pharmakokinetik von 300 mg Pregabalin täglich (150 mg Pregabalin alle 12 Stunden) wurde bei 10 stillenden Frauen (≥12 Wochen postpartum) untersucht. Die Laktation hatte geringen bis keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pregabalin. Die durchschnittliche Steady-State Konzentration in der Milch lag bei ca. 76 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Die geschätzte durchschnittliche tägliche Dosis Pregabalin bei den Säuglingen (unter Annahme einer durchschnittlichen Milchaufnahme von 150 ml/kg/d) betrug 0.31 mg/kg/d, was basierend auf mg/kg etwa 7 % der mütterlichen Dosis entspricht.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe Auswirkungen auf das ZNS einschliesslich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet.
Bei einer Exposition von mehr als dem 5-fachen der Exposition des Menschen nach der empfohlenen Maximaldosis kam es in Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz der bei älteren Tieren häufig beobachteten Retinaatrophien.
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der fünffachen der maximal empfohlenen Humandosis bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Aufgrund von Ergebnissen aus in vitro und in vivo Testreihen ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Aus den Ergebnissen einer Studie an Ratten wurde abgeleitet, dass Pregabalin für den Menschen kein kanzerogenes Risiko aufweist. Die Relevanz der beobachteten Hämangiosarkome bei Mäusen kann zurzeit für den Menschen noch nicht abschliessend beurteilt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68200 (Swissmedic).

Packungen

Pregabalin Xiromed 25 mg: 14 und 56 Hartkapseln [B].
Pregabalin Xiromed 50 mg: 14 und 84 Hartkapseln [B].
Pregabalin Xiromed 75 mg: 14 und 56 Hartkapseln [B].
Pregabalin Xiromed 100 mg: 84 Hartkapseln [B].
Pregabalin Xiromed 150 mg: 56 und 168 Hartkapseln [B].
Pregabalin Xiromed 200 mg: 84 Hartkapseln [B].
Pregabalin Xiromed 300 mg: 56 und 168 Hartkapseln [B].

Zulassungsinhaberin

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stand der Information

April 2023.