Zusammensetzung

Wirkstoffe
Rivastigmin
Hilfsstoffe
Rivastigmin-Mepha Patch sind runde Pflaster, die aus folgenden Schichten bestehen:
Trägerschicht: Beschichteter Polyesterfilm (Beschichtung: Polyethylen/thermoplastisches Harz/Aluminium), orangefarbene Drucktinte;
Wirkstoff-Matrix: Poly[(2 ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat];
Klebe-Matrix: Dünnflüssiges Paraffin, Hochdisperses Siliciumdioxid, Polyisobutylen (mittleres und hohes Molekulargewicht);
Abziehbarer Schutzfilm: Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer Krankheit.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Anwendung des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.
Dosierung

Therapieeinleitung
Die Behandlung wird mit dem Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 h 1x/d begonnen.
Erhaltungstherapie
Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
Dosisanpassung/Titration
Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die Therapie mit Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende kognitive Verschlechterung (z.B. im MMSE-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit dem Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h auf Rivastigmin-Mepha Patch 13,3 mg/24 h erhöht werden.
Generell sollten Veränderungen der Kognition und Funktion bei Patienten, die mit dem Rivastigmin-Mepha Patch behandelt werden, regelmässig im Verlauf überprüft werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, falls eine therapeutische Wirkung bei der optimalen Dosis nicht mehr nachweisbar ist.
Falls während der Behandlung unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten und/oder sich vorbestehende extrapyramidale Symptome (z.B. Tremor) verstärken, sollte die Behandlung vorübergehend gestoppt werden, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind.
Unterbrechung der Behandlung
Die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.
Umstellung von Kapseln oder von der oralen Lösung auf transdermale Pflaster
Eine Kapsel-Pflaster- Umstellung auf die gleiche Dosis ist nicht möglich. Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition können Patienten, die zuvor mit Rivastigmin Kapseln oder Rivastigmin Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, nach folgendem Schema auf Rivastigmin transdermale Pflaster umgestellt werden:
·Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h umgestellt werden.
·Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h umgestellt werden.
·Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg/d nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h empfohlen.
·Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h umgestellt werden.
Nach der Umstellung auf Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h erhöht werden. Es wird empfohlen, das erste Rivastigmin-Mepha Patch am Tag nach der letzten oralen Dosis aufzubringen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Aufgrund der bei Anwendung der oralen Darreichungsform festgestellten erhöhten Exposition bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die Empfehlungen zur Dosiserhöhung entsprechend der individuellen Verträglichkeit genau befolgt werden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können mehr dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg
Bei der Titration dieser Patienten ist Vorsicht geboten, da sie mehr unerwünschte Wirkungen zeigen könnten. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Behandlung der Alzheimer Krankheit mit Rivastigmin ist für die pädiatrische Population nicht relevant.
Art der Anwendung
Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, unbehaarte, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder des Brustkorbs geklebt werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird.
·Es wird nicht empfohlen, Rivastigmin-Mepha Patch auf den Oberschenkel oder Bauchbereich aufzukleben, da dort die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin vermindert ist. Der Rivastigmin-Mepha Patch darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden. Bei starker Körperbehaarung sollte zwischen einer evt. notwendigen Haarentfernung und dem Aufbringen von Rivastigmin-Mepha Patch ein mindestens 24-stündiger Abstand eingehalten werden.
·Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
·Das transdermale Pflaster soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt werden, bis die Ecken gut kleben.
·Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden.
·Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird.
·Wenn das Pflaster abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur gewohnten Tageszeit das nächste Pflaster wechseln.
·Das transdermale Pflaster darf in alltäglichen Situationen wie beim Duschen/Baden oder bei warmem Wetter benutzt werden.
·Beim Schwimmen ist darauf zu achten, dass das Pflaster unter dem Badeanzug getragen wird. Der Patient muss auch darauf achten, dass sich das Pflaster bei diesen Aktivitäten nicht löst.
·Das transdermale Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B. übermässige Sonne, Sauna, Solarium).
·Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.
·Nach dem Entfernen des Pflasters die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Pflasters sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
Die Patienten und die Betreuungspersonen sollten entsprechend instruiert werden.

Kontraindikationen

Rivastigmin-Mepha Patch darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
Rivastigmin-Mepha Patch darf nicht angewendet werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis durch Rivastigmin-Pflaster (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler resultierend in Überdosierung
Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei transdermalen Rivastigmin-Pflastern haben zu schweren unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass gleichzeitig eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h wieder aufgenommen werden (s. «Dosisanpassung/Titration – Unterbrechung der Behandlung»).
Gastrointestinale Beschwerden
Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe sind dosisabhängig und können zu Beginn der Behandlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auftreten. Eine Besserung kann eventuell durch Reduzieren der Dosis erreicht werden. Patienten, die auf Grund von langanhaltender Diarrhöe und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration zeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden, falls nötig, sollte die Behandlung beendet werden, da eine Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Gewichtsverlust
Patienten mit Alzheimer Krankheit können unter einer Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern, also auch unter Rivastigmin, an Gewicht verlieren. Das Gewicht des Patienten sollte daher unter der Therapie mit den Rivastigmin-Mepha Patch kontrolliert werden.
Andere unerwünschte Wirkungen durch erhöhte cholinerge Aktivität
Wie andere cholinerge Substanzen dürfen Rivastigmin-Mepha Patch bei Patienten mit den folgenden Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden:
·Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems (sinuatriale Blockierung, AV-Block) (s. «Unerwünschte Wirkungen»);
·Patienten mit aktiver Gastritis, gastralen und/oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika.);
·Patienten mit einer Prädisposition für Harnverhalt oder für Krampfanfälle, da Cholinomimetika zu einer Exazerbation dieser Erkrankungen führen können;
·Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese.
·Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin die Wirkung vom Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Rivastigmin rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivastigmin mit anderen Cholinergika und/oder Anticholinergika ist besondere Vorsicht geboten.
Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder verstärken. Bei Parkinson-Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin-Kapseln behandelt wurden, ist eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden. Solche unerwünschten Wirkungen könnten auch bei Anwendung von Rivastigmin-Mepha Patch auftreten.
Bradykardie, QT-Verlängerung und Torsade de Pointes
Bei Patienten, die mit bestimmten Cholinesterasehemmern, darunter Rivastigmin, behandelt werden, kann im Elektrokardiogramm eine QT-Verlängerung, ein Risikofaktor für eine Torsade de pointes, auftreten. Rivastigmin kann zudem eine Bradykardie verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die auch einen Risikofaktor für das Auftreten einer Torsade de Pointes darstellt, vor allem bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist besondere Vorsicht geboten. Hierzu zählen beispielsweise Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, Bradyarrhythmien, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, QT-Verlängerungen in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise eine QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes hervorrufen können (s. «Interaktionen»). Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist daher bei Anwendung von Rivastigmin besondere Vorsicht geboten. Ggf. ist eine klinische Überwachung einschliesslich EKG-Kontrollen erforderlich.
Reaktionen an der Applikationsstelle und Hautreaktionen
Mit Rivastigmin-Mepha Patch können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind per se kein sicheres Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Rivastigmin-Mepha Patch zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.
Eine allergische Kontaktdermatitis sollte abgeklärt werden, wenn die Ausdehnung der Hautreaktion an der Applikationsstelle die Patch Grösse übersteigt, wenn eine ausgeprägte lokale Reaktion auftritt (z.B. zunehmendes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn sich die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert haben. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen und eine weitere Abklärung in die Wege geleitet werden (s. «Kontraindikationen»).
Patienten, die an der Applikationsstelle von Rivastigmin-Mepha Patch eine allergische Hautreaktion entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nur nach negativem Allergietest und unter engmaschiger medizinischer Überwachung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umgestellt werden.
Es ist möglich, dass durch Rivastigmin-Mepha Patch sensibilisierte Patienten, Rivastigmin in keiner Darreichungsform vertragen. Es existieren isolierte Berichte nach Markteinführung über Patienten, die unabhängig von der Art der Anwendung von Rivastigmin (oral oder transdermal) eine disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung abgebrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten über die Möglichkeit der Entstehung von Hauterscheinungen unter Rivastigmin und das notwendige Vorgehen in diesen Fällen instruiert werden.
Spezielle Patientengruppen
Niedriges Körpergewicht: Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und auf unerwünschte Wirkungen hin (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können häufiger unerwünschte Wirkungen auftreten. Empfehlungen zur Dosiserhöhung nach individueller Verträglichkeit sollten genau befolgt werden. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Es wurden keine entsprechenden Studien mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen von Rivastigmin.
Rivastigmin wird hauptsächlich hydrolytisch durch Esterasen abgebaut. Die Metabolisierung erfolgt nur zu einem sehr geringen Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme. Aus diesem Grund sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen von diesen Enzymen metabolisierten Arzneimitteln nicht zu erwarten.
Theoretisch zu erwartende Interaktionen aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
Metoclopramid
In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.
Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System
In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden. Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin) beeinflussen.
Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp
Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Theoretisch zu erwartende Interaktionen
Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können
Vorsicht ist geboten, wenn Rivastigmin in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern (darunter u.a. Klasse I und Klasse III Antiarrhythmika (u.a. Chinidin und Amiodaron), Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Benzamide (z.B. Sulpirid, Tiaprid), Haloperidol, Pimozid, Droperidol, trizyklische Antidepressiva, Citalopram, Methadon, Cisaprid, Diphemanil, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Moxifloxacin, Erythromycin) und/oder eine Bradykardie auslösen können. Zudem ist ggf. eine klinische Überwachung erforderlich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinisch beobachtete Interaktionen
Betablocker
Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.
Interaktion mit Nikotin
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).
Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten
In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Rivastigmin mit anderen oft verschriebenen Arzneimitteln, wie z.B. Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, Kalziumantagonisten, positiv inotropen Arzneimittel, Koronartherapeutika, nichtsteroidalen Antirheumatika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika, änderte nichts an der Kinetik von Rivastigmin oder war nicht mit einem erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen assoziiert.
Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Rivastigmin mit Anxiolytika (ausgenommen Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva liegen nicht vor.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.
Schwangerschaft
Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Die Sicherheit von Rivastigmin während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.
Stillzeit
Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt werden.
Fertilität
Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Sowohl Morbus Alzheimer als auch die Parkinsonkrankheit können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind und/oder komplexe Maschinen bedienen können.

Unerwünschte Wirkungen

Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern
Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit einem transdermalen Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Rivastigmin-Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten.
Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die die aktive Substanz erhielten.
Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art, wie z.B. Nausea und Erbrechen, und traten vor allem während einer Dosissteigerung auf.
Häufigkeiten
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen) und «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48 wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter transdermalem Rivastigmin-Pflaster in verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfekte.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.
Gelegentlich: Dehydration.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Ängstlichkeit, Depression, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Agitiertheit, Delirium, Halluzinationen, Aggression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz.
Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, psychomotorische Hyperaktivität.
Sehr selten: Extrapyramidale Symptome.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herz-Arrhythmien (z.B. Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erbrechen, Nausea, Diarrhöe, Dyspepsie, Abdominalschmerzen.
Gelegentlich: Magenulzera, gastrointestinale Blutungen (z.B. hämorrhagische Duodenitis).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrosis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harninkontinenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erythem, Pruritus, Ödem an der Applikationsstelle.
Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Asthenie.
Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Unwohlsein.
Selten: Stürze.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsverlust.
Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Rivastigmin Darreichungsformen
Bei der Behandlung von Patienten mit Alzheimer Demenz unterschieden sich folgende unerwünschten Wirkungen unter Rivastigmin Hartkapseln/Lösung in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen von tramsdermalen Rivastigmin-Pflastern:
Behandlung der Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während einer klinischen 24-wöchigen, open-label Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern erhoben worden sind.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Ängstlichkeit, Agitation.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Tremor, Schwindel, Somnolenz, Hypokinesie, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Dyskinesie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Bluthochdruck.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Sturz (11.8%), Erythem (10.8%).
Häufig: Irritationen, Pruritus, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Gangstörung.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während einer prospektiven open-label 76-wöchigen Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern beobachtet:
Häufig: Dehydration, Gewichtsabnahme, Aggression, visuelle Halluzinationen.
Behandlung der Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Rivastigmin Darreichungsformen
Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit nur unter Rivastigmin-Kapseln und nicht unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern beobachtet:
Sehr häufig: Nausea (29 – 38%), Erbrechen (13 - 16%).
Häufig: verminderter Appetit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, Bradykardie, Diarrhö, Dyspepsie, Hypersekretion der Speicheldrüse, vermehrtes Schwitzen.
Gelegentlich: Dystonie, Vorhofflimmern, AV-Block.
Tabelle 1 zeigt die häufigsten Unerwünschten Wirkungen (>1% über alle Dosierungen) welche zu einem Studienabbruch einer 48-wöchigen doppelblinden Studie geführt haben.
Tabelle 1

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit den transdermalen Rivastigmin-Pflastern bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl Patienten in %).
Tabelle 2

* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt
** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn
In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 13,3 mg/24 h bzw. mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, transdermale Rivastigmin-Pflaster zu 13,3 mg/24 h und zu 9,5 mg/24 h, mit der Zeit (> 24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).
Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1.1% der Patienten in beiden Gruppen zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2.4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
Ein direkter Vergleich der Häufigkeit von Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo- kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach Marktzulassung identifiziert. Da es sich bei diesen Reaktionen um freiwillige Meldungen einer Population unsicherer Grösse handelt, ist es nicht immer möglich, verlässliche Aussage zu deren Häufigkeit zu machen.
Hypertonie, Überempfindlichkeitsreaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautausschlag, Erythem, Urticaria, Blasenbildung, allergische Dermatitis.
Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Parkinson-Krankheit (Verschlechterung) wurde bei Patienten festgestellt, welche mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelt wurden.
Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor, Albträume*.
* In Placebo-kontrollierten Studien mit der oralen Lösung wurden Albträume mit der Frequenz «häufig» rapportiert.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Rivastigmin Kapseln und oraler Lösung bisher beobachtet worden (ein Auftreten unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern ist damit ebenfalls möglich):
Sehr selten: arterielle Hypertonie, Pankreatitis und schweres Erbrechen assoziiert mit Ösophagusruptur.
Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Duodenalulzera.
Häufig: Verwirrung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reaktionen an der Applikationsstelle (Hautreizungen)
In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2.3% der mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4.9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8.4%.
Fälle von Hautreizungen wurden separat auf einer vom Ermittler bewerteten Hautirritationsskala erfasst. Wenn Hautreizungen beobachtet wurden, waren sie vorwiegend mild oder mittelstark ausgeprägt. Als schwer wurden Hautreizungen bewertet bei ≤2.2% der mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelten Patienten in einer doppelblinden, kontrollierten Studie und bei ≤3.7% der mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelten Patienten in einer doppelblinden kontrollierten Studie bei japanischen Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Rivastigmin-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhidrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl.
Eine Überdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression bis zum Atemstillstand und Konvulsionen charakterisiert ist. Es können Faszikulationen und eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Aufgrund der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit können auch eine Bradykardie und/oder Synkope auftreten.
Es erfolgten spontane Meldungen nach Markteinführung von Überdosierungen mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.
Behandlung
Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3.4 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle transdermalen Rivastigmin-Pflaster zu entfernen und in den folgenden 24 h keine weiteren Pflaster zu applizieren. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Andere unerwünschten Wirkungen sollten, falls notwendig, symptomatisch behandelt werden.
Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial wird Atropinsulfat 0.03 mg/kg i.v. empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06DA03
Wirkungsmechanismus
Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen Nervenbahnen, welche vom basalen Vorderhirn zur Grosshirnrinde und zum Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen, Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt. Rivastigmin, ein zentral wirksamer Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, soll die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördern. Das Acetylcholin wird von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Rivastigmin selektiv die Verfügbarkeit von Acetylcholin im Kortex und im Hippocampus erhöht. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die cholinerg vermittelten kognitiven Defizite, die bei Alzheimer-Patienten mit Demenz auftreten, günstig beeinflussen. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass durch die Hemmung der Cholinesterase die Bildung von amyloidogenen Beta-Amyloid-Vorläufer-Protein-Fragmenten (APP-Fragmente) verlangsamt wird. In der Folge verlangsamt sich auch die Bildung der Amyloid-Plaques, die eine der wichtigsten pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Demenz darstellen.
Pharmakodynamik
Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzte eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrte die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2x6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2x6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von transdermalen Rivastigmin-Pflastern bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie und während der anschliessenden «open-label extension»-Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie.
24-wöchige kontrollierte Studien
Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3

* p≤0.05 versus Placebo
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
1 Basierend auf ANCOVA (Kovarianzanalyse) mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-Werte als Kovariable.
2 Basierend auf dem CMH-Test (van Elteren-Test) mit Länderblock.
Negative Änderung bedeutet Verbesserung für ADAS-Cog, NPI, Trail Making Test. Positive Änderung bedeutet Verbesserung für ADCS-ADL, MMSE, Ten Point Clock Test, ADCS-CGIC-Werte <4 bedeuten Verbesserung.
In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17,4% der mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h, 19,0% der mit Rivastigmin-Kapseln (12 mg/d) und 10,5% der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen auf die Behandlung (vergl. Tabelle 4). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAS-cog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.
Tabelle 4

* p<0.05, **p<0.01 versus Placebo
Ähnliche Ergebnisse wurden mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h in separat durchgeführten kontrollierten Studien bei chinesischen und japanischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet.
48-wöchige aktiv-kontrollierte Studie
Die in der aktiv-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-24 auf. Das Konzept der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 13,3 mg/24 h mit der Wirksamkeit von transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h während einer 48-wöchigen doppelblinden Behandlung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, welche nach der initialen 24-48 wöchigen «open-label extension»-Phase unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h einen Abbau von funktionalen und kognitiven Fähigkeiten zeigten, zu vergleichen. Der funktionale Abbau wurde durch den Assessor untersucht und der kognitive Abbau wurde entweder als Abnahme des MMSE-Scores von >2 Punkten verglichen mit der letzten Untersuchung oder als Abnahme von >3 Punkten verglichen mit der Baseline definiert. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 48-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen und den ADCS-instrumental ADL (eine Subscale von ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), welche die instrumentelle Aktivität erfasst. Diese Scala erfasst komplexere kognitive Aktivitäten und repräsentiert somit eine klinisch signifikante Beurteilung der Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeiten wie Einkaufen, Essenszubereitung, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die Ergebnisse der Prüfparameter der 48-wöchigen Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5 Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit.

CI – confidence interval.
DLSM – difference in least square means.
LOCF – Last Observation Carried Forward.
ADAS-cog scores: Negative Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der 13,3 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster-Gruppe verglichen mit 9,5 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster-Gruppe.
ADCS-IADL scores: Positive Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der 13,3 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster-Gruppe verglichen mit 9,5 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster-Gruppe.
N ist die Anzahl der Patienten mit einer Baseline-Untersuchung (letzte Untersuchung in der open-label Phase) und mit mindestens einer Post-baseline-Untersuchung (für LOCF).
DLSM, 95% CI, und der p-Wert basieren auf dem ANCOVA (Kovarianzanalyse) Model, angepasst an Land und Baseline-ADAS-cog score.
* p<0.05

Pharmakokinetik

Absorption
Rivastigmin wird aus den Rivastigmin-Mepha Patch transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich von transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 4,6 mg/24 h bis zu transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum transdermalen Rivastigmin-Pflaster zu 4,6 mg/24 h war die AUC von Rivastigmin beim transdermalen Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h 2.6x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab das transdermale Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
In einer Einzel-Dosis-Studie, in der das transdermale Rivastigmin-Pflaster direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49% für AUC0-24h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Korrelation zwischen der Arzneimittelexposition im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 65 kg wären die Steady-State-Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg ungefähr doppelt so hoch, während sie bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg ungefähr halb so hoch wären. Die Auswirkungen der Arzneimittelkonzentrationen auf das Körpergewicht legen nahe, dass Patienten mit einem sehr tiefen Körpergewicht während Dosissteigerungen sorgfältig beobachtet werden sollten (s. «Dosierung/Anwendung»).
Die Abgabe von Rivastigmin aus dem transdermalen Pflaster während 24-stündiger Applikation erfolgte problemlos und erreichte Werte von 50%.
Unterschiede in den Plasmakonzentrationen bei Verwendung verschiedener Applikationsstellen
Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP226-90) war am grössten, wenn das transdermale Rivastigmin-Pflaster am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.
Bei der Behandlung mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern wurde Rivastigmin oder sein Metabolit NAP226-90 im Plasma von Alzheimer-Patienten nur unbedeutend akkumuliert, abgesehen von höheren Plasmaspiegeln am zweiten Tag als am ersten Tag.
Distribution
Rivastigmin ist schwach an Plasmaproteine gebunden (ungefähr zu 40%). Es passiert die Blut-Hirn-Schranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.
Metabolismus
Rivastigmin wird rasch und fast vollständig mit einer Halbwertszeit im Plasma von ungefähr 3.4 h nach Entfernung des transdermalen Pflasters metabolisiert. Die Elimination war durch die Absorptionsrate limitiert (Flip-Flop-Kinetik), was die längere t½ nach transdermalem Pflaster (3.4 h) versus diejenigen nach oraler oder intravenöser Administration (1.4-1.7 h) erklärt. Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut. In vitro zeigt dieser Metabolit nur eine minimale Hemmung der Acetylcholinesterase (<10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v. Dies passt zur nichtlinearen, überproportionalen, auf der Sättigung der Elimination beruhenden Pharmakokinetik von Rivastigmin.
Das Verhältnis vom Metabolit zur Ausgangssubstanz (AUC͚) betrug ungefähr 0.7 nach transdermalem Pflaster versus 3.5 nach oraler Verabreichung. Dies zeigt, dass der Wirkstoff nach dermaler Applikation viel weniger metabolisiert wird. Nach Applikation eines transdermalen Pflasters wird weniger NAP226-90 gebildet. Dies beruht wahrscheinlich auf dem Fehlen des präsystemischen Metabolismus (hepatischer First-Pass-Effekt).
Elimination
Unverändertes Rivastigmin wird im Urin nur spurenweise gefunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird im Stuhl ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es ist keine Studie mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child-Pugh-Score 5-6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7-9) (insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60-65% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Studie mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden. Ausgehend von der Populationsanalyse hatte die Kreatinin-Clearance keinen eindeutigen Einfluss auf die Konzentrationen von Rivastigmin oder seinem Metaboliten im Fliessgleichgewicht (Steady State). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber Rivastigmin bei Alzheimer-Patienten, die mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelt worden sind.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität
In Studien zur oralen und topischen chronischen Toxizität nach wiederholter Gabe bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Minischweinen wurden einzig stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Eine organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Sensitivität der verwendeten Tiermodelle gegenüber cholinergen Substanzen war die orale und topische Dosierung limitiert und es konnten keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.
Mutagenität
Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von in vivo-Tests (Genmutation, primärer DNS-Schaden, Chromosomenschäden) als nicht mutagen. In Tests zur Erfassung chromosomaler Schäden in vitro fand sich in sehr hohen Dosen eine leichte Erhöhung der Anzahl Zellen mit chromosomalen Aberrationen. Da aber im aussagekräftigeren in vivo-Chromosomenaberrationstest keine Hinweise auf eine klastogene Aktivität gefunden werden konnten, ist anzunehmen, dass die in vitro-Befunde falsch positiv sind. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.
Karzinogenität
Rivastigmin in der maximal tolerierten Dosis erwies sich in oralen und topischen Studien an Mäusen und in oralen Studien an Ratten als nicht karzinogen. Die Exposition gegenüber Rivastigmin und seinen Metaboliten war ungefähr äquivalent zur Exposition beim Menschen unter einer Rivastigmin-Therapie mit der höchsten Dosis in Form von Kapseln oder transdermalen Pflastern.
Reproduktionstoxizität
Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
Lokale Verträglichkeit
Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch und wurden als nicht-sensibilisierend eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Damit das transdermale Pflaster gut klebt, dürfen keine Cremen, Lotionen oder Pulver an der Applikationsstelle verwendet werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das transdermale Pflaster erst vor der Anwendung aus dem Beutel nehmen.

Zulassungsnummer

68795 (Swissmedic).

Packungen

Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h transdermale Pflaster: 30. [B]
Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h transdermale Pflaster: 30, 60 (2x30). [B]
Rivastigmin-Mepha Patch 13,3 mg/24 h transdermale Pflaster: 30, 60 (2x30). [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2023.
Interne Versionsnummer: 2.1