Zusammensetzung

Wirkstoffe
Immunoglobulinum anti-T limphocytorum ex equus (eATG).
Hilfsstoffe
Glycinum, natrii hydroxidum (q.s. ad pH), acidum hydrochloricum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabile.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Atgam wird bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter zur Behandlung einer erworbenen moderaten bis schweren aplastischen Anämie bekannter oder vermuteter immunologischer Ätiologie als Teil einer standardmässigen immunsuppressiven Therapie bei Patienten, die ungeeignet für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) sind oder für die ein geeigneter HSZ-Spender nicht verfügbar ist, angewendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Bei allen Patienten ist vor der Erstbehandlung ein Hauttest durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für eine detaillierte Beschreibung). Während der Infusion sollte der Patient kontinuierlich auf mögliche allergische Reaktionen überwacht werden. Während der Verabreichung von Atgam muss der direkte Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen gewährleistet werden.
Die Behandlung mit Atgam sollte von einem in der immunsuppressiven Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt und in medizinischen Zentren eingesetzt werden, die über entsprechende Labor- und unterstützende stationäre medizinische Ressourcen verfügen.
Prämedikation
Es wird empfohlen, vor der Infusion von Atgam eine Prämedikation mit Kortikosteroiden und Antihistaminika gemäss den örtlichen Behandlungsrichtlinien zu verabreichen. Auch Antipyretika können die Verträglichkeit der Atgam-Infusion verbessern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Übliche Dosierung
Erwachsene Patienten und Kinder im Alter von 2 Jahren und älter
Dosierungsempfehlungen basieren auf dem Körpergewicht (KG).
Empfohlen wird eine Gesamtdosis von 160 mg/kg KG, die als Teil der standardmässigen immunsuppressiven Therapie mit 40 mg/kg KG/Tag über 4 Tage verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Patienten sollen während und nach der Therapie sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Empfehlungen für die Überwachung auf und den Umgang mit unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Behandlung von unerwünschten Wirkungen soll gemäss den örtlichen Leitlinien erfolgen.
Tabelle 1. Empfehlungen für die Überwachung auf und den Umgang mit unerwünschten Wirkungen

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
Spezifische klinische Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Atgam wurden nicht durchgeführt.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Bei älteren Patienten zeigten sich nach klinischer Erfahrung keine Unterschiede bezüglich des Ansprechens im Vergleich zu jüngeren Patienten. Deshalb wird für ältere Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 2 Jahren ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
Atgam ist zur intravenösen Anwendung bestimmt und soll vorzugsweise in eine zentrale Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden.
Verabreichung
Atgam soll vor der Infusion verdünnt und mittels geeigneter aseptischer Technik verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»).
Verdünntes Atgam soll vor der Infusion Raumtemperatur (20–25 °C) annehmen. Atgam soll in einen vaskulären Shunt oder eine zentrale Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter verwendet werden muss (0.2–1.0 Mikron). Ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) muss bei allen Infusionen von Atgam verwendet werden, um zu vermeiden, dass unlösliche Stoffe, die während der Lagerung entstehen können, verabreicht werden. Die Nutzung von Venen mit einem hohen Durchfluss wird die Inzidenz von Phlebitiden und Thrombosen verringern.
Die empfohlene Infusionsdauer einer Dosis von 40 mg/kg beträgt 12 bis 18 Stunden. Atgam soll nicht in weniger als 4 Stunden infundiert werden. Die Erhöhung der Infusionsdauer kann unerwünschte Wirkungen minimieren. Der Patient soll während und nach der gesamten Infusion auf mögliche allergische Reaktionen stetig beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Spülen des intravenösen Zugangs nach der Verabreichung wird empfohlen.
Das Infusionsvolumen der verdünnten Lösung soll Faktoren wie hämodynamischen Zustand, Alter und Gewicht des Patienten berücksichtigen.
Begleitende immunsuppressive Therapie
Atgam wird gewöhnlich mit Ciclosporin A (CsA) kombiniert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Überempfindlichkeit gegen andere Präparate mit Gammaglobulinen vom Pferd.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Besondere Hinweise für die Atgam-Infusion
Atgam soll in eine zentrale Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) verwendet werden muss. Atgam soll nicht in weniger als 4 Stunden infundiert werden. Die Erhöhung der Infusionsdauer kann unerwünschte Wirkungen minimieren. Der Patient soll während und nach der Infusion in Hinblick auf mögliche allergische Reaktionen unter ständiger Beobachtung stehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Infektionen
Aufgrund der Grunderkrankung und der immunsuppressiven Wirkung von Atgam sind opportunistische Infektionen (durch Bakterien und Pilze) sehr häufig. Fälle von Sepsis wurden häufig berichtet. Das Infektionsrisiko ist erhöht, wenn Atgam mit anderen Immunsuppressiva kombiniert wird. Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine virale Reaktivierung (z.B. Zytomegalievirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV], Herpes-simplex-Virus [HSV]). Patienten sollen sorgfältig auf Zeichen einer Infektion überprüft werden und die Behandlung soll gemäss den örtlichen Richtlinien durchgeführt werden.
Immunvermittelte Reaktionen
Sehr häufig berichtet wurden klinische Anzeichen einer Anaphylaxie, andere infusionsassoziierte Reaktionen, Serumkrankheit und damit verbundene Symptome wie Hautausschlag, Arthralgie, Pyrexie, Schüttelfrost und Schmerzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In seltenen Fällen wurde bei der Verwendung von Atgam über schwerwiegende immunvermittelte Reaktionen berichtet.
Eine systemische Reaktion wie generalisierter Ausschlag, Tachykardie, Dyspnoe, Hypotonie oder Anaphylaxie schliesst jede weitere Verabreichung von Atgam aus.
Es wird empfohlen, vor der Infusion von Atgam Kortikosteroide und Antihistaminika zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Um die Verträglichkeit der Atgam-Infusion zu erhöhen, können auch Antipyretika verabreicht werden.
Zytokin-Freisetzungssyndrom
Es besteht ein potenzielles Risiko für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, welches tödlich verlaufen kann und bei dessen Auftreten ein Abbruch der Behandlung erwogen werden sollte (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines Zytokin-Freisetzungssyndroms überwacht werden.
Anaphylaxie/Hauttests
Bei Auftreten einer Anaphylaxie soll die Behandlung abgebrochen werden. Um Hochrisikopatienten für eine systemische Anaphylaxie zu ermitteln, insbesondere bei einer Atopie, wird dringend empfohlen, bei potenziellen Empfängern vor Beginn der Behandlung einen Hauttest durchzuführen. Bei einer konservativen konventionellen Methode wird zuerst ein epikutaner Test mit unverdünntem Atgam durchgeführt. Tritt 10 Minuten nach dem Pricktest keine Quaddel auf, wird ein intradermaler Test mit 0.02 ml in Kochsalzlösung verdünntem (1:1000 v/v) Atgam und eine separate Kontrollinjektion mit der gleichen Menge Kochsalzlösung durchgeführt. Das Ergebnis wird nach 10 Minuten abgelesen. Eine Quaddel an der Atgam-Einstichstelle mit einem Durchmesser, der ≥3 mm grösser ist als der an der Kochsalz-Kontrolleinstichstelle (oder ein positiver Pricktest), deutet auf eine klinische Überempfindlichkeit und eine erhöhte Gefahr einer systemischen allergischen Reaktion hin.
Der prognostische Wert dieses Tests ist bisher noch nicht klinisch bewiesen. Allergische Reaktionen können auch bei Patienten mit negativem Hauttest auftreten. Ausserdem liefert ein wie oben beschriebener Hauttest keine Prognose bezüglich der Entwicklung einer Serumkrankheit in der Zukunft. Im Falle eines Hauttests mit lokal positiver Reaktion auf Atgam sollen dringend andere Therapieformen in Erwägung gezogen werden. Das Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko muss sorgfältig abgewogen werden. Wenn eine Therapie mit Atgam trotz eines Hauttests mit lokal positiver Reaktion als geeignet erachtet wird, soll die Behandlung in einer Einrichtung erfolgen, in der eine intensivmedizinische lebensunterstützende Versorgung sofort möglich ist und ein Arzt anwesend ist, der mit der Behandlung potenziell lebensbedrohlicher allergischer Reaktionen vertraut ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Thrombozytopenie und Neutropenie
Die Behandlung mit Atgam kann eine Thrombozytopenie und Neutropenie verschlimmern (siehe «Dosierung/Anwendung»). Das Abbrechen der Behandlung soll in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen einer schweren und nicht nachlassenden Thrombozytopenie oder Neutropenie bestehen.
Nieren- und Leberfunktionstests
Bei Patienten mit aplastischer Anämie und anderen hämatologischen Anomalien, die Atgam erhalten haben, wurden abnorme Testresultate der Leberfunktion (AST, ALT, alkalische Phosphatase) und Nierenfunktion (Serumkreatinin) beobachtet.
Gleichzeitige Anwendung von Vakzinen
Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit Vakzinen bei gleichzeitiger Behandlung mit Atgam durchgeführt. Eine Impfung bei gleichzeitiger Behandlung mit Atgam wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit der Impfung verringert sein könnte. Die Fachinformation des entsprechenden Vakzins soll hinzugezogen werden, um das geeignete Intervall zwischen Impfung und immunsuppressiver Behandlung zu bestimmen.
Übertragbare Krankheitserreger
Atgam wird aus Pferdeplasma hergestellt. Im Herstellungsprozess werden auch aus menschlichem Blut stammende Bestandteile eingesetzt.
Die Herstellung von Atgam umfasst effektive Verfahrensschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren, wobei diese Schritte validiert wurden, um ein breites Spektrum an humanen hämatogen übertragbaren und equinen Viren zu entfernen. Dies geschieht mithilfe eines Testpanels, welches das vollständige Spektrum der Viren von kleinen, unbehüllten Viren wie dem Parvo- und Hepatitis-A-Virus bis zu den grossen behüllten Viren wie dem Herpes-simplex-Virus abdeckt. Trotzdem kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus equinem und humanem Blut hergestellt wurden, die Möglichkeit einer Übertragung von infektiösen Erregern nicht vollkommen ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder aufkommende Viren und andere Krankheitserreger.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Beim Absetzen von Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva zeigen sich möglicherweise einige zuvor maskierte Reaktionen auf Atgam. Unter diesen Umständen sollen die Patienten während und nach der Behandlung mit Atgam besonders sorgfältig beobachtet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten und kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Es liegen nur begrenzte Daten nach Markteinführung über die Anwendung von eATG bei schwangeren Frauen vor und es können keine Aussagen über Auswirkungen auf diese Schwangerschaften getroffen werden. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Diese Effekte werden als für den Menschen nicht relevant angesehen.
Als Vorsichtsmassnahme soll die Anwendung von Atgam während der Schwangerschaft vermieden werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 10 Wochen nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob eATG in die Muttermilch übertritt. Verfügbare toxikologische Daten von Tieren haben keinen Übertritt von eATG in die Milch gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Therapie mit Atgam abgebrochen/nicht durchgeführt wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen sind.
Fertilität
Die Anwendung von eATG bei Javaneraffen (Macaca fascicularis) in Dosen, die mit denen in klinischen Studien vergleichbar sind, war nicht mit Beeinträchtigungen der männlichen oder weiblichen Fertilität assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund der möglicherweise auftretenden unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindelgefühl, Konvulsion, Verwirrtheitszustand, Synkope) ist in Hinblick auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeitsbestimmungen für unerwünschte Wirkungen basieren auf den 5 pivotalen klinischen Studien zu Atgam bei Patienten mit aplastischer Anämie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit») und die mit Häufigkeit «nicht bekannt» aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus Erfahrungen nach Markteinführung.
Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 10% der Patienten aufgetreten) sind Infektionen, Neutropenie, Serumkrankheit, Kopfschmerzen, Hypertonie, Diarrhoe, Ausschlag, Arthralgie, Pyrexie, Schüttelfrost, Schmerzen, Ödeme und anomale Resultate von Leberfunktionstest (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Unerwünschte Wirkungen, die unter «Häufigkeit nicht bekannt» aufgeführt sind, entstammen den Erfahrungen nach der Markteinführung.
Informationen zur Sicherheit in Hinblick auf übertragbare Krankheitserreger, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion (20.4%), Infektion lokalisiert (51.8%).
Häufig: Sepsis, Herpes simplex.
Nicht bekannt: Enzephalitis, Virushepatitis, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus-Infektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (21.9%).
Häufig: Hämolyse, Leukopenie, Lymphadenopathie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Nicht bekannt: Panzytopenie, Granulozytopenie, hämolytische Anämie, Anämie, Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Serumkrankheit (16.8%).
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
Nicht bekannt: Zytokin-Freisetzungssyndrom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Agitiertheit.
Nicht bekannt: Verwirrtheitszustand, Orientierungsstörung.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (17.4%).
Häufig: Konvulsion, Synkope, Parästhesie, Schwindelgefühl.
Nicht bekannt: Dyskinesie, Tremor.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Periorbitalödem.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie, Tachykardie.
Nicht bekannt: Dekompensierte Herzinsuffizienz.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (12.4%).
Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis.
Nicht bekannt: Vaskulitis, Verschluss der Vena iliaca, tiefe Venenthrombose.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Pleuraerguss, Dyspnoe, Epistaxis, Husten.
Nicht bekannt: Laryngospasmus, Lungenödem, Apnoe, Schmerzen im Oropharynx, Schluckauf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (13.1%), Schmerzen Oberbauch (11.0%), Übelkeit (11.0%).
Häufig: Gastrointestinalblutung, Abdominalschmerz, Erbrechen, Stomatitis.
Nicht bekannt: Gastrointestinale Perforation, Mundschmerzen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (97.2%), Urtikaria (13.8%).
Häufig: Pruritus.
Gelegentlich: Allergische Dermatitis.
Nicht bekannt: Epidermolysis acuta toxica, nächtliche Schweissausbrüche, Hyperhidrosis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (64.2%).
Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.
Nicht bekannt: Muskelrigidität, Flankenschmerz, Schmerz in einer Extremität.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Proteinurie.
Nicht bekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenarterienthrombose, Nierenvergrösserung.
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
Nicht bekannt: Aplasie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ödem (13.9%), Fieber (51.4%), Schmerz (27.0%), Schüttelfrost (64.2%).
Häufig: Brustkorbschmerz, Unwohlsein.
Gelegentlich: Erythem an der Infusionsstelle.
Nicht bekannt: Schwellung an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Asthenie.
Untersuchungen
Sehr häufig: Anomaler Leberfunktionstest (19.7%).
Häufig: Anomaler Nierenfunktionstest.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannt: Nierenriss, Thrombosierung einer arteriovenösen Fistel, Wunddehiszenz.
Kinder und Jugendliche
Daten veröffentlichter Studien unterschiedlichen Designs deuten darauf hin, dass die Sicherheit von Atgam bei Kindern und Jugendlichen mit aplastischer Anämie der bei Erwachsenen gleicht, wenn sie mit Dosen behandelt werden, die mit denen von Erwachsenen bei gleicher Behandlungsdauer vergleichbar sind.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zu erwarten ist, dass die maximal tolerierte Dosis Atgam aufgrund der biologischen Beschaffenheit des Produkts von Patient zu Patient variiert.
Eine maximale therapeutische Dosis wurde nicht festgelegt. Daher ist nicht eindeutig definiert, was eine Überdosis für Atgam ist. Einige Patienten mit aplastischer Anämie erhielten bis zu 21 Dosen als zusätzliche Therapie jeden 2. Tag für weitere 14 Tage. Die Inzidenz der Intoxikation stieg bei keiner dieser Behandlungsschemata; dennoch wird eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen.
Anzeichen und Symptome
Es wurden keine Anzeichen einer akuten Intoxikation oder einer späten Folgeerscheinung bei einem mit einer Einzeldosis von 7'000 mg von Atgam behandelten Nierentransplantatempfänger beobachtet.
Behandlung
Ein Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte den Symptomen entsprechend erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA03, selektive Immunsuppressiva.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Atgam besteht aus Antikörpern, die eine Vielzahl unterschiedlicher Proteine auf der Oberfläche von Lymphozyten binden. Zudem bindet Atgam an Granulozyten, Thrombozyten und Knochenmarkzellen. Der Mechanismus der Atgam-induzierten Immunsuppression wurde nicht ermittelt. Veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass der primäre Mechanismus dahinter die Depletion der zirkulierenden Lymphozyten ist, wobei hierbei vor allem T-Lymphozyten entfernt werden. Die Depletion der Lymphozyten wird eventuell durch die komplementabhängige Lyse und/oder aktivierungsinduzierte Apoptose verursacht. Zudem wird die Immunsuppression möglicherweise durch die Bindung von Antikörpern an Lymphozyten vermittelt, die zu einer partiellen Aktivierung und Induktion der T-Lymphozyten-Anergie führt.
Der Mechanismus der Therapie mit Atgam zur Behandlung der aplastischen Anämie wird seiner immunsuppressiven Wirkung zugeschrieben. Ausserdem stimuliert Atgam direkt das Wachstum hämatopoetischer Stammzellen und die Freisetzung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wie Interleukin-3 und Granulozyten-/ Monozyten-Kolonien-stimulierender Faktor.
Klinische Wirksamkeit
Die Anwendung von Atgam zur Behandlung einer moderaten bis schweren aplastischen Anämie basiert auf 5 klinischen Studien sowie veröffentlichten Berichten.
Atgam wurde in 5 klinischen Studien untersucht, an denen insgesamt 332 Patienten mit aplastischer Anämie teilnahmen, die für die Wirksamkeit auswertbar waren, einschliesslich Patienten mit aplastischer Anämie mit idiopathischer oder vermuteter immunologischer Ätiologie, sekundärer Ätiologie einschliesslich Posthepatitis, Schwangerschaft, paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und anderer Ursachen. 252 dieser Patienten wurden mit Atgam 160 mg/kg behandelt, das in gleichverteilten Dosen über 4, 8 oder 10 Tage verabreicht wurde. 115 Patienten (46%) erhielten Atgam als einziges Immunsuppressivum, während 137 Patienten (54%) gleichzeitig CsA verabreicht wurde.
Die Ansprechrate in den einzelnen Studien lag zwischen 39% und 68%, wobei die höheren Raten in den neueren Studien, die CsA einschlossen, zu verzeichnen waren (siehe Tabelle 2). Atgam hat Fälle von teilweiser oder vollständiger hämatologischer Erholung und verbessertem Überleben bei Patienten mit aplastischer Anämie mit bekannter oder vermuteter immunologischer Ätiologie induziert, die für eine Knochenmarktransplantation ungeeignet sind.
160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 8 oder 10 Tage - Studie 3-197, Studie 3-198, Studie 5000
In 3 kontrollierten klinischen Studien, die in den 1980er-Jahren abgeschlossen wurden, wurde 115 auswertbaren Patienten mit moderater (Studie 3–197 und Studie 5000) bis schwerer (alle 3 Studien) aplastischer Anämie, die keine Kandidaten für eine Knochenmarktransplantation waren, über 8 Tage oder 10 Tage eATG mit 160 mg/kg verabreicht; das Alter der Patienten lag zwischen 1 und 76 Jahren. Die Ansprechraten einer hämatologischen Antwort für mit eATG behandelte Patienten lagen in diesen drei Studien zwischen 39% und 52% und die Überlebensraten bei mindestens 50%.
Es wird empfohlen, Patienten mit moderater aplastischer Anämie mit Atgam zu behandeln, wenn sie transfusionsabhängig sind, bluten, eine Infektion haben oder aus Gründen der Lebensführung behandelt werden müssen.
160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 4 Tage - Scheinberg 2009
Insgesamt 77 Patienten im Alter von 4 bis 78 Jahren mit schwerer aplastischer Anämie nahmen an einer prospektiven, randomisierten Studie teil, in der eATG/CsA/Sirolimus mit der standardmässigen eATG/CsA-Immunsuppressionstherapie verglichen wurde. 35 Patienten erhielten eATG/CsA/Sirolimus und 42 Patienten erhielten standardmässig eATG/CsA. Equines ATG wurde intravenös in einer Dosis von 40 mg/kg KG/Tag über 4 Tage verabreicht. CsA wurde in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (15 mg/kg/Tag für Kinder unter 12 Jahren) über 6 Monate verabreicht. Basierend auf der Randomisierung wurde Sirolimus oral in einer Dosis von 2 mg/Tag für Erwachsene und 1 mg/m2/Tag für Kinder (<40 kg) über 6 Monate verabreicht. Primärer Endpunkt der Studie war die hämatologische Ansprechrate nach 3 Monaten, definiert als Nichterfüllung der Kriterien einer schweren aplastischen Anämie.
Nach einer geplanten Zwischenanalyse von 30 beurteilbaren Patienten in jedem Studienarm wurden keine weiteren Patienten in den Studienarm mit eATG/CsA/Sirolimus eingeschlossen, da die bedingte Teststärke (conditional power) für die Ablehnung der Nullhypothese weniger als 1% betrug. Die Gesamtansprechrate lag nach 3 Monaten bei 37% für eATG/CsA/Sirolimus und bei 57% für eATG/CsA sowie nach 6 Monaten bei 51% für eATG/CsA/Sirolimus und bei 62% für eATG/CsA. Die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren lag bei Patienten im eATG/CsA/Sirolimus-Arm bei 97% und im eATG/CsA-Arm bei 90%. Für weitere Informationen siehe Tabelle 2.
Scheinberg 2011
Insgesamt 120 nicht vorbehandelte Patienten (60 pro Studienarm) mit schwerer aplastischer Anämie im Alter von 2 bis 77 Jahren erhielten randomisiert entweder 4 Tage eATG in einer Dosis von 40 mg/kg KG/Tag oder 5 Tage Anti-T-Lymphozytenglobulin vom Kaninchen (rabbit ATG, rATG) in einer Dosis von 3.5 mg/kg/Tag. Jeder Behandlungsarm beinhaltete auch CsA 10 mg/kg/Tag (15 mg/kg/Tag für Kinder unter 12 Jahren), das über mindestens 6 Monate in 2 Einzeldosen alle 12 Stunden verabreicht wurde, wobei die Dosis so angepasst wurde, dass ein Talspiegel von 200 bis 400 ng/ml aufrechterhalten wurde. Primärer Endpunkt war die hämatologische Reaktion nach 6 Monaten, definiert als Nichterfüllung der Kriterien einer schweren aplastischen Anämie.
Die beobachtete hämatologische Ansprechrate nach 6 Monaten betrug 68% zugunsten von eATG im Vergleich zu 37% für rATG (p< 0.001). In Hinblick auf die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren unterschieden sich die beiden Behandlungsschemata signifikant: 96% in der eATG-Gruppe im Vergleich zu 76% in der rATG-Gruppe (p=0.04), wenn die Daten zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation zensiert worden waren, und 94% im Vergleich zu 70% (p=0.008) in den respektiven Gruppen, wenn die Stammzelltransplantationen nicht zensiert worden waren. Für weitere Informationen siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: Massgebende klinische Studien mit Atgam zur Behandlung der aplastischen Anämie, 160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 4 Tage

Antikörper gegen IgG vom Pferd wurden in zwei klinischen Studien mit nierentransplantierten Patienten, die mit Atgam behandelt worden waren, beurteilt; 9% bis 37% der behandelten Patienten hatten nachweisbare Werte von Anti-Pferd-IgG-Antikörpern. Die Inzidenz einer Bildung von Anti-Pferd-Antikörpern bei Patienten mit aplastischer Anämie sowie ihr Potential zur Neutralisation ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung dessen wurde noch nicht ermittelt.
Kinder und Jugendliche
Daten veröffentlichter Studien unterschiedlichen Designs deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Atgam bei Kindern und Jugendlichen mit aplastischer Anämie der bei Erwachsenen gleicht, wenn sie mit Dosen behandelt werden, die mit denen von Erwachsenen bei gleicher Behandlungsdauer vergleichbar sind.
Allerdings könnte die hämatologische Antwort in Kindern zwischen 2 und 11 Jahren in der Subpopulation pädiatrischer Patienten mit sehr schwerer aplastischen Anämie, basierend auf Daten aus einem Arzneimittel-Härtefallprogramm (compassionate use), im Vergleich zu älteren Kindern und erwachsenen Patienten mit sehr schwerer aplastischer Anämie weniger erfolgreich ausfallen.

Pharmakokinetik

Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Während der Infusion mit Atgam in einer Dosis von 10 bis 15 mg/kg KG/Tag lag der mittlere Spitzenspiegel von Immunglobulin vom Pferd im Plasma (n = 27 nierentransplantierte Patienten) bei 727 ± 310 μg/ml.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Die Halbwertszeit von Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Pferd nach der Infusion betrug 5.7 ± 3.0 Tage in nierentransplantierten Patienten. Die Halbwertszeit lag zwischen 1.5 und 13 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit
In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Atgam bei 6 erwachsenen japanischen Patienten mit moderater oder schwerer aplastischer Anämie untersucht. Bei Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (n=3) oder 20 mg/kg/Tag (n=3) als intravenöse Infusion über 8 Tage betrug die mittlere Konzentration am 8. Tag, 1 Stunde nach dem Ende der Infusion 1180 ± 240 μg/ml bzw. 2060 ± 340 μg/ml. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach der letzten Dosis lag bei diesen Patienten zwischen 1.3 und 6 Tagen.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Studien zur Karzinogenität und prä-/postnatalen Entwicklung zu Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Pferd wurden nicht durchgeführt.
Die Verabreichung von Atgam an Javaneraffen (Macaca fascicularis) in Dosen, die denen in klinischen Studien vergleichbar waren, war nicht mit einer Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität assoziiert.
Atgam war bei Ratten nach verabreichten Dosen, die den am Menschen verabreichten Dosen ähnlich waren, weder embryotoxisch noch fetotoxisch oder teratogen. In Reproduktionsstudien mit Affen, war Atgam embryotoxisch und fetotoxisch. Diese Effekte traten im Rahmen der Intoxikation der Muttertiere auf (beobachtet bei Dosen von Atgam von 20 mg/kg/Tag, mit dem Auftreten des Tods bei Muttertieren bei Dosen von 40 mg/kg/Tag). Zum Tod des Fetus kam es bei Muttertieren, die in der ersten Phase der Organbildung, nicht aber bei Muttertieren, die während der späteren Phase der Organbildung behandelt worden waren. Der Tod der Muttertiere und Feten wurde der mütterlichen Anämie als Folge eines Erythrozyten-Antigens, das beim Menschen nicht vorliegt, zugeschrieben. Daher wird diese Toxizität für die Entwicklung des menschlichen Fetus als nicht relevant angesehen.
In Tierstudien war Atgam in der Milch von säugenden Javaneraffen bis zur Nachweisgrenze nicht feststellbar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden nicht überschreiten.
Verdünntes Atgam soll bei Raumtemperatur (20–25 °C) aufbewahrt werden, wenn es nicht sofort verwendet wird. Verdünntes Atgam soll nicht länger als 24 Stunden (einschliesslich Infusionszeit) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Herstellung der Infusionslösung
Da es sich bei Atgam um ein Gammaglobulin handelt, sollen sowohl das Konzentrat als auch die verdünnte Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikelbestandteile und Verfärbungen hin überprüft werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Das Konzentrat und die verdünnte Lösung sind transparent bis leicht opaleszierend, farblos bis leicht rosafarben oder bräunlich und beide können während der Lagerung leicht gekörnte oder flockige Ablagerungen bilden.
Atgam (verdünnt oder unverdünnt) soll nicht geschüttelt werden, da dies zu übermässiger Schaumbildung und/oder zur Denaturierung des Proteins führen kann. Atgam Konzentrat soll vor der Infusion verdünnt werden, indem das Behältnis mit der sterilen Lösung so umgedreht wird, dass das unverdünnte Atgam nicht mit der Luft im Behältnis in Kontakt kommt.
Die Gesamttagesdosis Atgam in eine umgedrehte Flasche oder einen umgedrehten Beutel einer der im Folgenden aufgeführten sterilen Lösungen geben:
·0.9%ige Natriumchloridlösung,
·Glukoselösung/Natriumchloridlösung:
·50 mg/ml (5%) Glukose in 0.45%iger (4.5 mg/ml) Natriumchloridlösung,
·50 mg/ml (5%) Glukose in 0.225%iger (2.25 mg/ml) Natriumchloridlösung.
Da Atgam ausfällen kann, wird eine Verdünnung ausschliesslich mit Glukoselösung nicht empfohlen (siehe «Inkompatibilitäten»).
Die empfohlene Konzentration von verdünntem Atgam beträgt 1 mg/ml in 0.9%iger Natriumchloridlösung. Die Konzentration soll nicht höher als 4 mg Atgam/ml sein.
Die verdünnte Atgam Lösung soll behutsam gekreist oder geschwenkt werden, um sie sorgfältig zu vermischen.
Nach der Verdünnung ausschliesslich zur intravenösen Verabreichung.
Verdünntem Atgam soll vor der Infusion Zeit gewährt werden, um Raumtemperatur (20–25 °C) anzunehmen. Das Infusionsvolumen liegt zwischen 250 ml und 500 ml. Atgam soll in eine zentrale Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter (0.2–1.0 Mikron) zu verwenden ist.
Ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) muss bei allen Infusionen von Atgam verwendet werden, um zu vermeiden, dass unlösliche Stoffe, die während der Lagerung des Produkts entstehen können, verabreicht werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68824 (Swissmedic).

Packungen

Atgam 50 mg/ml: 5 Ampullen à 5 ml [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2024.
LLD V005