Zusammensetzung

Wirkstoffe
Vorasidenib als Vorasidenib-Hemicitrat, Hemihydrat
Hilfsstoffe
Voranigo 10 mg:
Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, silifizierte mikrokristalline Cellulose (enthält mikrokristalline Cellulose und wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid), Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat (E487).
Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (0,63 mg), Macrogol
Drucktinte: Eisenoxidschwarz, Propylenglycol (E1520), Hypromellose
Enthält maximal 0,51 mg Natrium pro Filmtablette.
Voranigo 40 mg:
Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, silifizierte mikrokristalline Cellulose (enthält mikrokristalline Cellulose und wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid), Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat (E487).
Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (2,52 mg), Macrogol
Drucktinte: Eisenoxidschwarz, Propylenglycol (E1520), Hypromellose
Enthält maximal 2,1 mg Natrium pro Filmtablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Voranigo ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom Grad 2 mit einer Isocitratdehydrogenase-1-Mutation (IDH1) oder einer Isocitratdehydrogenase-2-Mutation (IDH2) indiziert, die sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben und nicht unmittelbar eine Chemotherapie oder Strahlentherapie benötigen (siehe «klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahren sind.
Das Vorliegen einer IDH1- oder IDH2-Mutation muss vor Beginn der Behandlung mit Vorasidenib durch einen validierten diagnostischen Test bestätigt werden.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Vorasidenib für Erwachsene beträgt 40 mg oral einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
Vergessene oder verspätete Einnahme
Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde oder nicht zur gewohnten Zeit erfolgt ist, sollen die Tabletten so schnell wie möglich innerhalb von 6 Stunden nach der vergessenen Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte zur vorgesehenen Zeit eingenommen werden.
Wenn eine Dosis länger als 6 Stunden vergessen wurde, sollte sie ausgelassen werden und die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit eingenommen werden.
Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollen keine Tabletten als Ersatz eingenommen werden. Die Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.
Vorsichtsmassnahmen vor der Verabreichung und Überwachung
Das komplette Blutbild und die blutchemischen Parameter einschliesslich der Leberenzyme sollten vor Beginn der Behandlung, in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen, in den ersten zwei Jahren der Behandlung einmal im Monat sowie danach, sofern klinisch angezeigt, beurteilt werden. Bei einigen Patienten kann eine häufigere und kontinuierliche Überwachung erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierungsanpassungen bei unerwünschten Wirkungen
Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Verringerung der Dosis erforderlich sein. Die empfohlenen Stufen der Dosisreduktion sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Empfohlene Stufen der Dosisreduktion

Die empfohlenen Dosierungsanpassungen von Voranigo und der Umgang mit unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Empfohlene Dosierungsanpassungen von Voranigo und Umgang mit unerwünschten Wirkungen

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Oberer Grenzwert des Normalbereichs
a Unerwünschte Wirkungen klassifiziert nach den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), Version 5.0.
Weitere Spezialpopulationen
Ältere Patienten
Für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenversagen (Kreatinin-Clearance [ClKr] > 40 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen nicht untersucht. Voranigo sollte bei Patienten, deren ClKr ≤40 ml/min beträgt oder die eine Dialyse benötigen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichtem oder mässigem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht untersucht worden. Patienten mit vorbestehendem schwerem Leberversagen dürfen nicht mit Vorasidenib behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Population
Voranigo ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Art der Anwendung
Voranigo ist für die orale Verabreichung bestimmt.
Die Tabletten sollen einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patienten sollten mindestens 2 Stunden vor und bis 1 Stunde nach der Einnahme von Vorasidenib nichts essen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten müssen als Ganzes mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden, um die Verabreichung der vollen Dosis zu gewährleisten.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass das in der Plastikflasche enthaltene Trockenmittel Silikagel nicht geschluckt werden darf.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität
Erhöhungen der Leberenzyme, einschliesslich Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3-mal den oberen Grenzwert des Normalbereichs (ULN), mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2-mal ULN wurden bei Patienten berichtet, die mit Voranigo behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberversagen und Lebernekrose wurden bei einem mit Voranigo behandelten Patienten beobachtet und eine Autoimmunhepatitis wurde bei einem mit Voranigo behandelten Patienten berichtet.
Die Leberenzyme (einschliesslich ALT, AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT)) und das Gesamtbilirubin müssen vor Beginn der Behandlung mit Voranigo, während der ersten zwei Monate der Behandlung alle zwei Wochen, während der ersten zwei Jahre der Behandlung einmal monatlich sowie danach, sofern klinisch angezeigt, kontrolliert werden. Eine wöchentliche Überwachung von Erhöhungen von ALT oder AST ≤3-mal ULN ist in Betracht zu ziehen. Je nach Schweregrad der Leberenzym-Anomalien sollte die Behandlung unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung mit Voranigo endgültig abgebrochen werden, (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern
Voranigo kann schädliche Auswirkungen auf den Fötus haben, wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird die Durchführung eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung mit Voranigo empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen während der Behandlung mit Voranigo und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Voranigo kann die systemischen Konzentrationen hormoneller Kontrazeptiva im Blut verringern, weshalb die gleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode zur Verhütung während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis empfohlen wird (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Vorasidenib darf bei Patienten mit vorbestehendem schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit Nierenversagen (ClKr ≤40 ml/min) oder dialysepflichtigem Nierenversagen nicht untersucht. Voranigo sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Lactose
Voranigo enthält Lactose. Personen mit Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene Erbkrankheiten) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib
Starke CYP1A2-Hemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von Vorasidenib und starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin und Ciprofloxacin) kann die Plasmakonzentration von Vorasidenib erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren sollte vermieden werden und während der Behandlung mit Voranigo sollten Alternativen zu Behandlungen mit starken CYP1A2-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.
Eine in vivo Studie zu den Wechselwirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Vorasidenib 20 mg und einem starken CYP1A2-Inhibitor (500 mg Ciprofloxacin zweimal täglich über 14 Tage) zeigte eine Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration von Vorasidenib (Cmax) um 29 % und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 153 %.
Moderate Induktoren von CYP1A2
Die gleichzeitige Verabreichung von Vorasidenib und moderaten CYP1A2-Induktoren (Phenytoin und Rifampicin) kann die Plasmakonzentration von Vorasidenib verringern. Während der Behandlung mit Voranigo sollten Alternativen zu Behandlungen mit moderaten CYP1A2-Induktoren in Betracht gezogen werden.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Substanzen, die die Magensäure reduzieren (Antazida)
Die Verabreichung mehrerer Dosen Omeprazol (40 mg QD) hatte keinen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentration von Vorasidenib und senkte die Cmax von Vorasidenib (28 %).
Wirkung von Vorasidenib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Cytochrom P450 (CYP)-Substrate mit enger therapeutischer Breite
Die gleichzeitige Verabreichung von Vorasidenib und Substraten von CYP2C19 oder CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Alfentanil, Carbamazepin, Ciclosporin, Everolimus, Fentanyl, Ifosfamid, Sirolimus, Tacrolimus, Tamoxifen) kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Substraten von CYP2C19 und CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite sollte bei Patienten, die Voranigo einnehmen, vermieden werden.
Empfindliche Substrate von CYP-Enzymen ohne enge therapeutische Breite
Die gleichzeitige Verabreichung von Vorasidenib und empfindlichen CYP3A4-Substraten ohne enge therapeutische Breite (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Darunavir, Ibrutinib, Midazolam, Triazolam) kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern. Während der Behandlung mit Voranigo sollten Alternativen zu Behandlungen mit empfindlichen CYP3A4-Substraten in Betracht gezogen werden.
Hormonelle Kontrazeptiva
Voranigo kann die systemischen Konzentrationen hormoneller Kontrazeptiva im Blut verringern, weshalb die gleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode zur Verhütung während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis empfohlen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit».
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Substrate von UGT1A4
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lamotrigin nach der Verabreichung von Lamotrigin mit Mehrfachdosen von Vorasidenib beobachtet.
In-vitro-Studien zu den CYP
In vitro hat Vorasidenib eine starke induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP3A4 und eine moderate induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2B6 und CYP2C19.
Interaktionen mit Transportern
In vitro Daten zeigen, dass Vorasidenib ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist. Vorasidenib hemmt weder das P-Glycoprotein (P-gp) noch Polypeptide, die organische Anionen transportieren (OATP) 1B1. In vitro ist AGI-69460 ein Inhibitor von BCRP und OATP1B3.
Vorasidenib ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern
Die Durchführung eines Schwangerschaftstests wird bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Voranigo empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen während der Behandlung mit Voranigo und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Vorasidenib auf den Stoffwechsel und die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zusätzliches Verhütungsmittel angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Vorasidenib bei Schwangeren vor. Studien an Tieren zeigten eine toxische Wirkung auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»).
Die Anwendung von Voranigo wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vorasidenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Das Stillen soll während der Behandlung mit Voranigo und für mindestens zwei Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkung von Vorasidenib auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um die Wirkung von Vorasidenib zu beurteilen. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt. Patienten, die sich ein Kind wünschen, sollte eine Reproduktionsberatung empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Beschreibung der unerwünschten Wirkungen basiert auf n = 244 Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden.
Die häufigsten Nebenwirkungen, einschliesslich Laboranomalien, waren: Erhöhte ALT (57,4 %), erhöhte AST (43,4 %), Müdigkeit (33,2 %), erhöhte GGT (32,8 %) und Diarrhö (20,9 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥3 waren: ALT erhöht (8,6 %), AST erhöht (4,5 %) und GGT erhöht (2,0 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 3 von 244 Patienten (1,2 %), die Voranigo erhielten, berichtet. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war eine erhöhte ALT (1,2 %).
Ein dauerhaftes Absetzen von Voranigo wurde bei 7 von 244 Patienten (2,9 %) berichtet. Die häufigste Nebenwirkung vom Schweregrad ≥3, die zu einem endgültigen Absetzen führte, war eine erhöhte ALT (2,9 %).
Behandlungsunterbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 42 von 244 Patienten (17,2 %) auf, die mit Voranigo behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Behandlung erforderten, waren: Erhöhte ALT (13,9 %) und erhöhte AST (5,7 %).
Reduzierungen der Voranigo-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 20 von 244 Patienten (8,2 %) vorgenommen. Die häufigste Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, war eine erhöhte ALT (7,0 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades berichtet wurden, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden, sind unten in Tabelle 3 nach Systemorganklassen der MedDRA-Klassifikation und Häufigkeit aufgelistet.
Die unter der Behandlung mit Vorasidenib beobachteten Nebenwirkungen sind nach den MedDRA-Systemorganklassen und der Häufigkeit wie folgt klassifiziert:
«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann mit den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 3: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 244)

a Eine Laboranomalie ist definiert als neu oder um mindestens einen Grad verschlechtert im Vergleich zum Ausgangswert, oder wenn der Ausgangswert nicht bekannt ist.
b Dieser Begriff fasst die Hypophosphatämie und den verminderten Phosphorgehalt im Blut zusammen.
c Dieser Begriff fasst Diarrhö, weichen Stuhlgang und häufigen Stuhlgang zusammen.
d Dieser Sammelbegriff umfasst Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, epigastrische Beschwerden und abdominaler Druckschmerz.
e Dieser Sammelbegriff umfasst Ermüdung und Asthenie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) zu melden. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Leber- und Gallenerkrankungen
Von den 244 Patienten, die mit Vorasidenib behandelt wurden, wiesen 17,6 % einen Anstieg der ALT > 3-mal ULN und 7,8 % einen Anstieg der AST > 3-mal ULN auf. Von diesen Patienten hatten 0,8 % sowohl ALT- oder AST-Erhöhungen > 3-mal ULN als auch einen Anstieg des Gesamtbilirubins > 2-mal ULN. Die Erhöhungen der Leberenzyme und des Bilirubins waren vorübergehend und verbesserten oder lösten sich nach einer Dosisanpassung oder dem endgültigen Abbruch der Behandlung auf (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist es wahrscheinlich, dass sich die Toxizität als Verschlimmerung der mit Vorasidenib verbundenen unerwünschten Wirkungen manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Vorasidenib.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XM04
Wirkungsmechanismus
Vorasidenib ist ein kleines Molekül, das auf die mutierten Enzyme IDH1 und IDH2 abzielt. Bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom führen Mutationen in IDH1 und IDH2 zu einer Überproduktion des onkogenen Metaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG), was zu einer Beeinträchtigung der Zelldifferenzierung und einer erhöhten Zellproliferation führt und damit zur Onkogenese beiträgt. Die direkte Hemmung der Gain-of-Function-Aktivität der mutierten Proteine IDH1 und IDH2 durch Vorasidenib hemmt die abnormale Produktion von 2-HG durch die Differenzierung bösartiger Zellen und die Verringerung der Zellproliferation.
Pharmakodynamik
Es wurde beobachtet, dass eine tägliche therapeutische Dosis Vorasidenib die Konzentration von 2-HG in den Tumoren bei Gliom-Patienten senkt, die Träger der IDH1- oder IDH2-Mutation sind. Die anschliessende mediane prozentuale Reduktion (95 %-Konfidenzintervall) des 2-HG betrug 92,6 % (76,1 %; 97,6 %) in den Tumoren der mit Vorasidenib behandelten Probanden im Vergleich zu den Tumoren der Probanden in der unbehandelten Gruppe.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Voranigo wurde in der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004) untersucht, einer randomisierten (1:1), multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 331 Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von ≥12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥40 kg. Die in Frage kommenden Patienten mussten ein Astrozytom oder ein Oligodendrogliom 2. Grades mit einer IDH1 R132- oder IDH2 R172-Mutation aufweisen, sich bereits einer Gliomoperation, einschliesslich Biopsie, subtotaler Resektion oder makroskopischer Totalresektion, unterzogen haben und nach Ansicht des Prüfarztes keine sofortige Chemo- oder Strahlentherapie benötigen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich ihrem letzten chirurgischen Eingriff mindestens 1 Jahr und nicht mehr als 5 Jahre vor Beginn der Randomisierung unterzogen. Patienten mit Tumoren, die kein oder nur wenig Kontrastmittel aufnehmen, einschliesslich nicht knotiger oder nicht messbarer Läsionen, durften in die Studie aufgenommen werden. In der INDIGO-Studie wurden Patienten ausgeschlossen, die eine frühere Krebsbehandlung, einschliesslich Chemotherapie oder Strahlentherapie, erhalten hatten. Der Mutationsstatus von IDH1 oder IDH2 wurde prospektiv mithilfe des Oncomine-Dx-Target-Tests bestimmt.
Die Patienten erhielten randomisiert entweder 40 mg Voranigo per os einmal täglich oder ein entsprechendes Placebo bis zum radiologisch gesicherten Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung wurde nach dem lokalen 1p19q-Status (mit assoziierter Deletion oder ohne assoziierte Deletion) und der anfänglichen Tumorgrösse (Durchmesser ≥2 cm oder < 2 cm) stratifiziert. Patienten, die in die Placebogruppe randomisiert worden waren, durften nach radiologisch gesichertem Fortschreiten der Erkrankung auf Voranigo umgestellt werden.
Der primäre Endpunkt bezüglich der Wirksamkeit war das radiologisch progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS), das von einem verblindeten unabhängigen Überprüfungsausschuss (Blinded Independent Review Committee, BIRC) anhand der modifizierten Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens in der Neuroonkologie bei Gliomen niedrigeren Grades (Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma, RANO-LGG) beurteilt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Zeit bis zur nächsten Intervention (Time To Next Intervention, TTNI), d.h. die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Krebsbehandlung oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
Die demografischen und pathologischen Merkmale der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den 168 Patienten, die randomisiert wurden, um Voranigo zu erhalten, betrug das mediane Alter 41 Jahre (Intervall: 21 bis 71 Jahre), wobei 98,8 % der Patienten im Alter von 18 bis 64 Jahren waren. Die Mehrheit der Patienten war männlich (60,1 %), 74,4 % waren weiss, 3,0 % asiatisch, 1,2 % schwarz, 19,6 % ohne Angabe und 53,6 % hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von 100. Die meisten Patienten hatten bereits mindestens eine Gliom-Operation hinter sich (75 %) und 25 % hatten bereits ≥2 Operationen hinter sich. In der Voranigo-Gruppe wurde bei 14 % der Patienten eine Biopsie durchgeführt, bei 48 % eine subtotale Resektion und bei 51 % eine vollständige makroskopische Resektion. Die mediane Zeit zwischen der letzten Operation und der Randomisierung betrug 2,5 Jahre. In beiden Gruppen wiesen 95 % der Patienten eine IDH1 R132-Mutation und 5 % eine IDH2 R172-Mutation auf.
Die Wirksamkeitsergebnisse für das PFS und den TTNI sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Zum Zeitpunkt der Analyse traten keine tödlichen Ereignisse auf.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; NE (not estimable) = nicht schätzbar;
a Der vollständige Analysesatz umfasste alle Patienten, die randomisiert wurden.
b Das 95-prozentige Konfidenzintervall für den Median wurde mithilfe der Methode von Brookmeyer und Crowley berechnet.
c Geschätzt auf der Grundlage eines proportionalen Risikomodells nach Cox, das um die folgenden Stratifizierungsfaktoren korrigiert wurde: den 1p19q-Status und die anfängliche Grösse des Tumors.
d Geschätzt auf der Grundlage eines einseitigen, stratifizierten Log-Rank-Tests.
Kinder von der Geburt bis unter 12 Jahren
Die europäischen und schweizerischen Behörden haben eine Ausnahme von der Verpflichtung gewährt, Studien mit Voranigo in einer Untergruppe der pädiatrischen Bevölkerung (von der Geburt bis zum Alter von weniger als 12 Jahren) für die Behandlung von niedriggradigen Gliomen durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vorasidenib wurde bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation und bei gesunden Probanden charakterisiert.
Absorption
Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg betrug die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) 2,0 Stunden, die mittlere Cmax betrug 75,4 ng/ml (CV%: 44) und die mittlere AUC betrug 2,860 hr∙ng/ml (CV%: 56). Die maximale Plasmakonzentration des Vorasidenib Cmax betrug im Steady-State 133 ng/ml. (CV%: 73) und die AUC betrug 1,988 hr∙ng/ml (CV %: 95).
Die Akkumulationsverhältnisse lagen bei etwa 3,83 für die Cmax und 4,43 für die AUC. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 14 Tagen der Verabreichung einer einmal täglichen Dosis erreicht.
Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem 3,1-fachen Anstieg der mittleren Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC. Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettarmen Mahlzeit führte zu einem 2,3-fachen Anstieg der Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der AUC (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Vorasidenib beträgt 34 %.
Distribution
Vorasidenib hat ein durchschnittliches scheinbares Verteilungsvolumen von 3,930 L (CV%: 40). Die durchschnittliche Bindung von Vorasidenib an Plasmaproteine beträgt etwa 97 % und ist nicht konzentrationsabhängig in vitro.
Metabolismus
Vorasidenib wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert, mit vernachlässigbaren oder geringen Beiträgen von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. Nicht-CYP-Wege können bis zu 30 % der hepatischen metabolischen Clearance von Vorasidenib ausmachen.
Vorasidenib sollte eine starke induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP3A4 haben, eine schwache induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2B6 und CYP2C19, und keine relevante induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2C8 und CYP2C9 (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin) dürfte zu einem Anstieg der Vorasidenib-Exposition um den Faktor ≥5 führen, während die gleichzeitige Verabreichung von moderaten CYP1A2-Induktoren (Phenytoin und Rifampicin) eine geringe induzierende Wirkung auf die Vorasidenib-Exposition haben dürfte (siehe «Interaktionen»).
Die in vitro Daten deuten darauf hin, dass Vorasidenib ein BCRP-Inhibitor ist. Vorasidenib hemmt P-gp und OATP1B1 nicht. Vorasidenib dürfte keine relevanten Auswirkungen auf die empfindlichen Substrate von P-gp und BCRP haben.
Vorasidenib ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg Vorasidenib betrug die beobachtete Tmax für den Metaboliten AGI-69460 336 Stunden und das geometrische Mittel der Cmax lag bei 3,32 ng/ml (CV%: 55,6); das geometrische Mittel der AUC0-t betrug 1,172 hr∙ng/ml (CV%: 61). Das geometrische Mittel des molaren Verhältnisses von Metabolit zu Grundsubstanz betrug 1,17.
Elimination
Etwa 89 % der verabreichten radioaktiven Vorasidenib-Dosis wurde innerhalb von 44 Tagen wiedergefunden, davon 85 % im Stuhl und 4,5 % im Urin. Der grösste Teil des verabreichten radioaktiv markierten Arzneimittels, der im Stuhl gefunden wurde, war in Form von unverändertem Vorasidenib (55 %), während im Urin kein unverändertes Vorasidenib nachgewiesen werden konnte.
Die mittlere terminale Halbwertszeit von Vorasidenib beträgt 238 Stunden (CV%: 57) und die mittlere scheinbare Clearance beträgt 14,0 l/h (CV%: 56).
Linearität/Nichtlinearität
Die Cmax und die AUC von Vorasidenib steigen proportional mit Dosen zwischen 10 und 200 mg an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell wurden bei älteren Patienten bis 75 Jahre keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells hatte ein Nierenversagen (ClKr > 40 ml/min) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Ein leichtes bis mässiges Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Konzentrationen von Vorasidenib (gesamt) oder der freien (ungebundenen) Fraktion bei Patienten mit mässigem Leberversagen nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Vorasidenib (ähnliche Werte wurden für die Cmax von Vorasidenib beobachtet und ein Anstieg von 26,0 % wurde für die AUC0-t dokumentiert, während über eine verminderte AGI-69460-Metaboliten-Exposition berichtet wurde). Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Besondere Patientengruppen
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib in Abhängigkeit von Alter (16 bis 75 Jahre), Rasse (weiss, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, indigen aus Amerika/Alaska, Hawaii oder andere Pazifikinsulaner, andere), ethnischer Herkunft (Hispanics und Nicht-Hispanics) und Körpergewicht (43,5 bis 168 kg) beobachtet.
Geschlecht
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells wiesen weibliche Patienten eine 1,6-mal höhere Vorasidenib-Exposition auf als männliche Patienten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die wichtigsten Ziel-Toxizitäten, die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung ermittelt wurden, betreffen die Leber, den Magen-Darm-Trakt, die Haut, die Nieren, die Muskeln und die Fortpflanzungsorgane. Die Expositionsmargen bezüglich der Zielorgan-Toxizität im Vergleich zur menschlichen Exposition bei einer täglichen Dosis von 50 mg betrugen das 26-fache derjenigen der Ratte und das 8-fache derjenigen des Affen (auf der Grundlage der AUC).
Genotoxizität
Vorasidenib war nicht genotoxisch im In-vitro-Test auf bakterielle Rückmutation (Ames), im In-vitro-Mikronukleus-Test bei menschlichen Lymphozyten und im In-vivo-Mikronukleus-Test beim Knochenmark der Ratte.
Kanzerogenität
Vorasidenib wurde nicht auf Kanzerogenität untersucht.
Reproduktionstoxizität
Vorasidenib wurde in Tierversuchen nicht auf dessen Wirkung auf die Fruchtbarkeit untersucht. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung von Vorasidenib an Ratten beobachtet. Die Nebenwirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane betrafen die Eierstöcke (Atrophie, interstitielle Zellvakuolisierung, verminderte Anzahl an Gelbkörpern und/oder höhere Anzahl an grossen atretischen Follikeln), die Gebärmutter (epitheliale Hypertrophie und Plattenepithelmetaplasie), den Gebärmutterhals (epitheliale Hyperplasie) und die Vagina (epitheliale Hyperplasie und Muzifikation) sowie Variationen des ovariellen Zyklus. Bei männlichen Ratten wurden Auswirkungen auf den Nebenhoden (Zelltrümmer), die Samenblase (Atrophie), die Prostata (Atrophie und Entzündung) und die Hoden (tubuläre Degeneration und Atrophie) beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei einer Exposition beobachtet, die höher war (etwa das 26-fache auf der Grundlage der AUC) als die Exposition der Patienten bei der täglichen Dosis von 50 mg.
Vorasidenib führte bei trächtigen Ratten und Kaninchen zu embryofötaler Toxizität (höhere Inzidenz von Resorptionen, verzögerte Ossifikation, verringertes Gewicht des Fötus und viszerale Missbildungen der Nieren und Hoden bei Ratten). Diese Effekte traten bei Expositionen auf, die höher waren als die tägliche Dosis von 50 mg, die die Patienten erhielten (61-mal (Ratte) und 11-mal (Kaninchen) auf der Grundlage der AUC).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem Öffnen 60 Tage haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Elimination
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall ist entsprechend den nationalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69364 (Swissmedic)

Packungen

Voranigo 10 mg: 30 Filmtabletten. [A]
Voranigo 40 mg: 30 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genf

Stand der Information

August 2024