Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dasatinib
Hilfsstoffe
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (E 468), Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E 171) und Triacetin.
Dasatinib Spirig HC 20 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 27.7 mg Lactose-Monohydrat und maximal 0.14 mg Natrium.
Dasatinib Spirig HC 50 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 69.2 mg Lactose-Monohydrat und maximal 0.36 mg Natrium.
Dasatinib Spirig HC 70 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 96.9 mg Lactose-Monohydrat und maximal 0.50 mg Natrium.
Dasatinib Spirig HC 100 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 138.4 mg Lactose-Monohydrat und maximal 0.72 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dasatinib Spirig HC ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit:
·Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+CML) in der chronischen Phase.
·Ph+CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung, in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.
·Ph+CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
·Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) nach Resistenz oder Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.
Dasatinib Spirig HC ist angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit:
·neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschliesslich Imatinib.
·neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.
Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik «Dosierung / Anwendung».

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie begonnen werden.
Als Resistenz wird Nichterreichen eines hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten) oder eines zytogenetischen Ansprechens (komplettes oder partielles Ansprechen innerhalb von 12 Monaten) unter Therapie mit optimaler Imatinib-Dosierung bzw. der Verlust eines kompletten hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens oder das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase definiert.
Dasatinib Spirig HC soll regelmässig und immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden unabhängig von einer Mahlzeit, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe «Interaktionen»).
Übliche Dosierung
Erwachsene Patienten
Chronische Phase der Ph+CML:
Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 100 mg oral.
Akzelerierte Phase / Blastenkrise der Ph+CML:
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 x täglich 140 mg oral.
Ph+ALL:
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 x täglich 140 mg oral.
Pädiatrische Patienten (Ph+ CML-CP und Ph+ ALL)
Die Dosierung für Kinder und Jugendliche erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle 1). Dasatinib wird einmal täglich oral in Form von Dasatinib Spirig HC Filmtabletten verabreicht. Die Dosis sollte alle 3 Monate auf Grund von Änderungen des Körpergewichts neu berechnet werden, bei Bedarf auch öfter.
Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt werden. Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es zusätzliche Verabreichungshinweise (siehe «Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik - Kinder und Jugendliche».
Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
Es liegen keine Erfahrungen für die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC bei Kindern unter 1 Jahr vor.

a Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL soll die Dasatinib Spirig HC-Therapie am oder vor Tag 15 der Induktionschemotherapie begonnen werden, sobald die Diagnose bestätigt ist. Die Therapie soll 2 Jahre fortgeführt werden.
b Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird basierend auf dem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit empfohlen.
Therapiedauer
Erwachsene Patienten
Die Behandlung sollte fortgeführt werden, bis eine Progression der Krankheit oder eine Unverträglichkeit auftritt.
Pädiatrische Patienten
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL während maximal zwei Jahren zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann Dasatinib Spirig HC nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.
Dosiserhöhung:
Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Dosiserhöhungen werden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP empfohlen, die zu den jeweiligen Zeitpunkten gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien kein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielen und die Behandlung vertragen.

Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird eine Dosiserhöhung nicht empfohlen, da Dasatinib Spirig HC bei diesen Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Interaktionen:
Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen:
40 mg täglich bei Patienten, die ≤140 mg und > 100 mg Dasatinib Spirig HC täglich einnehmen.
20 mg täglich bei Patienten, die ≤100 mg und ≥70 mg Dasatinib Spirig HC täglich einnehmen.
Bei Patienten, die 60 mg Dasatinib Spirig HC oder weniger täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die Dasatinib Spirig HC -Einnahme zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt ist. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Spirig HC abgewartet werden.
Mit diesen reduzierten Dasatinib Spirig HC-Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve = AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen Daten verfügbar. Wenn Dasatinib Spirig HC nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC unterbrochen werden, bis der Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Spirig HC abgewartet werden.
Myelosuppression:
Chronische Phase der Ph+CML:
Bei ANC < 0.5 x 109/l und/oder Plättchen < 50 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 x 109/l und Plättchen ≥50 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen < 25 x 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC < 0.5 x 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
Bei einer dritten Episode soll die Behandlung mit einer auf 50 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen (bei neu diagnostizierten Patienten) oder eingestellt werden (bei Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Behandlung mit Imatinib).
Akzelerierte Phase und Blastenkrise der Ph+CML, Ph+ALL:
Bei ANC < 0.5 x 109/l und/oder Plättchen < 10 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 x 109/l und Plättchen ≥20 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 x täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 x täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
Pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP:
1. Wenn die Zytopenie länger als 3 Wochen andauert, soll überprüft werden, ob die Zytopenie mit der Leukämie in Zusammenhang steht (Knochenmarkaspirat oder Biopsie). 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, soll die Behandlung ausgesetzt werden, bis ANC ≥1,0 × 109/l und Thrombozyten ≥75 × 109/l. Anschliessend soll die Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis oder reduzierter Dosis fortgesetzt werden. 3. Wenn die Zytopenie erneut auftritt, soll die Knochenmarkaspiration/Biopsie wiederholt und die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
Wenn eine Neutropenie oder Thrombozytopenie ≥Grad 3 während des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR) bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP erneut auftritt, sollte die Gabe von Dasatinib Spirig HC unterbrochen werden und kann anschliessend in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Temporäre Dosisreduktionen sollten nach Bedarf für mittlere Grade von Zytopenie und gemäss Krankheitsansprechen durchgeführt werden.
Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4 keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht und der nächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks < 10% beträgt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC unterbrochen werden, bis ANC> 500/μl (0,5x109/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des Knochenmarks > 10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Spirig HC in Betracht gezogen werden.
Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen:
Erwachsene Patienten
Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für erwachsene Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 80 mg einmal täglich.
Pädiatrische Patienten
Empfehlungen zur Dosisreduktion für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP und Ph+ ALL mit nicht-hämatologischen Toxizitäten: 1) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 auftritt und trotz symptomatischer Therapie keine Erholung eintritt, muss die Unterbrechung von Dasatinib Spirig HC erwogen werden. Sobald die Erholung auf Grad ≤1 erfolgt, soll die Behandlung mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss die Dasatinib Spirig HC Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 2) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 auftritt, muss Dasatinib Spirig HC bis zur Erholung auf Grad ≤1 unterbrochen und dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 3) Wenn das direkte Bilirubin > 5 ULN oder AST/ALT > 15 ULN ist, muss die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC bis zur Erholung auf Grad ≤1 unterbrochen werden und kann dann mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss mit einer reduzierten Dosis fortgefahren werden.

* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der Anwendung von Dasatinib Spirig HC geboten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da die renale Clearance von Dasatinib und seiner Metaboliten < 4% beträgt, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Reduktion der Gesamtkörperclearance zu erwarten. Deshalb ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen ist nur in den Indikationen neu diagnostizierte oder therapieresistente Ph+ CML in der chronischen Phase und neu diagnostizierte Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie ausreichend untersucht. In anderen Indikationen ist die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren aufgrund mangelnder Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Filmtabletten zur oralen Einnahme.
Die Filmtabletten sollen nicht zerstossen oder geteilt werden sowie ganz und nicht zerkaut geschluckt werden, um eine konstante Dosierung zu garantieren und das Risiko dermaler Exposition zu minimieren. Die Filmtabletten sollen nicht in Flüssigkeit aufgelöst werden da die Exposition bei Patienten, die eine aufgelöste Tablette einnahmen, niedriger war als bei Patienten die eine ganze Tablette einnahmen. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
Pädiatrische Patienten mit Schluckbeschwerden
Fünf Patienten mit Ph+ ALL im Alter von 2 bis 10 Jahren erhielten in der Studie CA180372 mindestens eine Dosis Dasatinib -Tablette in Saft dispergiert. PK wurde in dieser Studie nicht untersucht. Die Exposition für aufgelöste Tabletten, wie eine gepoolte PK-Analyse von pädiatrischen Patienten aus anderen Studien zeigte, war 36% niedriger als bei unversehrten Tabletten bei pädiatrischen Patienten. Aufgrund der begrenzten verfügbaren klinischen Daten ist es unklar, ob die Auflösung von Dasatinib-Tabletten die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Dasatinib signifikant verändert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Schwangerschaft und Stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.
Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Dasatinib Spirig HC oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung / Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
Erfahrungen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation nach Dasatinib liegen bisher nicht vor.
Blutungen
Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase kam es bei 5 Patienten (< 1%) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=548) zu Grad 3/4 Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL kam es bei < 1% der Patienten zu schweren ZNS-Blutungen (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=304). Grad 3/4 gastrointestinale Hämorrhagien (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) traten bei 6% der Patienten auf und erforderten im Allgemeinen ein Absetzen der Behandlung sowie Transfusionen. Bei 2% der Patienten wurden andere Grad 3/4 Blutungen verzeichnet. In klinischen Studien waren die Ereignisse im Zusammenhang mit Blutungen in der Mehrzahl typischerweise mit Grad 3/4 Thrombozytopenie assoziiert.
Vorsicht ist geboten, wenn Dasatinib gleichzeitig mit anderen das Blutungsrisiko erhöhenden Arzneimitteln verabreicht wird.
Flüssigkeitsretention
In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleura- und Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden. Es wurden auch Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet (siehe unerwünschte Wirkungen).
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Das Auftreten von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wurde mit der Behandlung von Dasatinib in Verbindung gebracht. Die Diagnosestellung erfolgte teilweise mittels Rechtsherzkatheter. Die PAH trat in diesen Fällen nach Beginn der Dasatinib-Therapie bis zu einem Zeitraum von mehr als einem Jahr auf. Patienten, bei denen eine PAH während der Behandlung mit Dasatinib diagnostiziert wurde, nahmen häufig Begleitmedikationen oder wiesen zusätzlich zur bestehenden Krebserkrankung Komorbiditäten auf.
Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differentialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung / Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
Einige Patienten mit einer PAH unter Dasatinib Therapie zeigten nach Absetzen von Dasatinib eine Verbesserung der hämodynamischen und klinischen Parameter.
QT-Verlängerung
Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (< 1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (< 1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF > 500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug < 7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (< 1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Dasatinib Spirig HC in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF > 500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
Leberinsuffizienz
Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Dasatinib bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.
Unerwünschte Wirkungen am Herzen
Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
Patienten mit einer unkontrollierten oder relevanten Herzkreislauferkrankung wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden.
Kontrazeption
Sexuell aktive Männer und Frauen, die Dasatinib Spirig HC einnehmen, sollen zuverlässige kontrazeptive Massnahmen ergreifen. Dasatinib Spirig HC kann Schäden am Embryo verursachen.
Schwere dermatologische Reaktionen
Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Dasatinib berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Dasatinib Spirig HC zeigen, soll Dasatinib Spirig HC dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschliesslich Einzelfallberichten zu Dasatinib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten, der Dasatinib Spirig HC erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC abgebrochen werden und die TMA einschliesslich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn die anti-ADAMTS13-Antikörper erhöht sind und gleichzeitig die ADAMTS13-Aktivität verringert ist, sollte die Behandlung mit Dasatinib Spirig HC nicht wieder aufgenommen werden.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B Viren (HBV) sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib Spirig HC auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Dasatinib Spirig HC behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung bei pädiatrischen Patienten
In pädiatrischen Studien mit Dasatinib bei Imatinib-resistenten /-intoleranten und nicht vorbehandelten Ph+ CML-CP pädiatrischen Patienten wurde nach mindestens 2-jähriger Behandlung bei 6 Patienten (4,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.
In pädiatrischen Studien mit Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurde nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6 %) über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie Grad 1.
Bei pädiatrischen Patienten ist Knochenwachstum und Entwicklung zu überwachen.
Sonstige abweichende Laborbefunde
Häufig wird eine Hypokalzämie ohne klinische Symptomatik beobachtet, über Hypokaliämie und Hyperurikämie wird ebenfalls berichtet. Die Elektrolytwerte und die Harnsäure sollten daher regelmässig beobachtet werden.
Lactose
Dasatinib Spirig HC enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Dasatinib Spirig HC nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Ältere Patienten
Während das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.

Interaktionen

Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Pharmakokinetische Interaktionen
Dasatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und PGP sowie Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8. Daher kann es bei Koadministration mit anderen Arzneimitteln, welche primär durch CYP3A4 oder CYP2C8 metabolisiert werden oder welche die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen, zu Interaktionen kommen.
Substrate von CYP3A4 und CYP2C8
Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4- oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
CYP3A4 Enzyminduktoren
In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib Spirig HC wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP3A4-Induktors nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexamethason ist von einer Verminderung der AUC von Dasatinib um etwa 25% auszugehen, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.
CYP3A4 Enzyminhibitoren
Bei Verabreichung von Dasatinib 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis von Dasatinib Spirig HC zu reduzieren (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
Andere Interaktionen
PGP-Inhibitoren
Dasatinib sollte nur mit Vorsicht in Kombination mit PGP-Inhibitoren angewandt werden. So soll z.B. Dasatinib nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Bisher gibt es keine klinischen Erfahrungen zur Kombination mit PGP-Inhibitoren.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Dasatinib Spirig HC
Antazida, H2- Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren
Die Löslichkeit von Dasatinib ist vom pH-Wert abhängig. Bei Suppression der Magensäuresekretion durch Al/Mg-haltige Antazida, H2-Rezeptorenblocker (z.B. Famotidin) oder Protonenpumpen-Inhibitoren (z.B. Omeprazol) wird die Exposition von Dasatinib vermindert. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Verabreichung von Famotidin 10 Stunden vor einer Einzeldosis Dasatinib zu einer Reduktion des Dasatinib-Plasmaspiegels um 61%. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem Al/Mg-haltigen Antazidum wurde die Bioverfügbarkeit ebenso wie mit Famotidin reduziert. Der Einsatz von H2- Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen. Ist eine Suppression der Magensäure angezeigt, ist ein Al/Mg-haltiges Antazidum in Erwägung zu ziehen, die Behandlung mit Dasatinib sollte aber in einem Abstand von 2 Stunden vor/nach Einnahme des Antazidums erfolgen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Dasatinib eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötale- und Säugling- Anomalien berichtet. Dasatinib Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht untersucht, ob Dasatinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen muss vor der Therapie mit Dasatinib abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Dasatinibtherapie kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen oder Sehstörungen kommen. Beim Lenken eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Dasatinib Spirig HC als Monotherapie
Insgesamt umfasst die Erfahrung in klinischen Studien für Dasatinib, als Monotherapie 2900 Patienten, davon 2712 Erwachsene und 188 Kinder und Jugendliche. Zu den 2712 erwachsene Patienten gehörten 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, und 2388 erwachsene Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter in der chronischen oder fortgeschrittenen Phase der CML oder Ph+ ALL.
Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. In der Gesamtpopulation von 2712 erwachsenen Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, traten bei 19% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 erwachsenen Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 erwachsenen Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten anschliessend mit der Behandlung fortfahren.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention (einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiter über Dyspnoe, Blutung, Infektionen, Erbrechen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Über eine febrile Neutropenie wurde bei 5% der Patienten berichtet.
Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der erwachsenen Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.
Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der pädiatrischen Population mit Ph+ CML-CP war, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit Dasatinib behandelten pädiatrischen Patienten mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
In den CML-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten gemeldet, die Dasatinib als Monotherapie in klinischen Studien und im post-marketing Setting erhalten haben. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis < 1/100; selten ≥1/10'000 bis < 1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).

a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit 'häufig" berichtet.)
Dasatinib Spirig HC in Kombination mit Chemotherapie:
Pädiatrische Patienten mit Ph+ ALL
Es wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema.
Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die in einem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) zum Abbruch der Behandlung.
Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Dasatinib zugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Übelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Dasatinib bei Erwachsenen und den zu erwartenden Auswirkungen der Chemotherapie, mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.
In den ALL-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprach die Häufigkeit von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen; dies im Zusammenhang mit einem Patienten mit akuter Leukämie, der ebenfalls mit einer Chemotherapie behandelt wurde.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hepatitis B Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Chylothorax
Es wurden Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet. Einige Fälle von Chylothorax klangen nach Absetzen, Unterbrechung oder Dosisreduktion von Dasatinib ab, aber die meisten Fälle erforderten auch eine zusätzliche Behandlung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und durch geeignete unterstützende Massnahmen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA02
Wirkungsmechanismus
Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase, der Kinasen der SRC-Familie sowie von c-Kit, der Ephrin-Rezeptorkinasen (EPH) und der PDGFβ-Rezeptorkinase. Dasatinib bindet an die aktive und inaktive Konformation des BCR-ABL-Enzymes.
Pharmakodynamik
In vitro ist Dasatinib in leukämischen Zelllinien aktiv, welche gegen Imatinib empfindlich und resistent sind.
Dasatinib hemmt ebenso die Proliferation und induziert die Apoptose in Zellen anderer Tumorarten (u.a. Brust-, Lungen-, Prostata- und Kolonkarzinom). Dasatinib tötet Krebszellen mit aktivierenden Mutationen des c-Kits ab.
Zur Resistenzentwicklung gibt es bisher keine Erfahrungen.
Klinische Wirksamkeit
Chronische Phase CML – neu diagnostiziert:
In einer offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 519 Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit Dasatinib 100 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil an bestätigtem kompletten zytogenetischen Ansprechen (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) innerhalb von 12 Monaten.
Zu Studienbeginn (Baseline) war die Verteilung des Hasford Scores in den Dasatinib und Imatinib Behandlungsgruppen ähnlich (tiefes Risiko 33% und 34%, mittleres Risiko 48% und 47%, hohes Risiko 19% und 19%).
Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p< 0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p< 0,00003).
Nach einem Follow-up von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs 77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs 79%. Nach 60 Monaten ist die kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) bei Dasatinib 44% vs. 34% bei Imatinib.
Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0% - 92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3% - 92,7%) in der Dasatinib- und der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6% - 93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2% - 92,8%).
Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95 % KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95 % KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
Bei Patienten unter Dasatinib-Therapie wurden die Mutationen T315l, F317I/L und V299L entdeckt.
Eine randomisierte, vergleichende und vier offene, nicht komparative klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+CML (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise) durchgeführt, welche gegenüber Imatinib progredient oder resistent wurden oder eine signifikante Toxizität entwickelten.
Chronische Phase CML:
In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2 x 70 mg täglich oder Imatinib 2 x 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.
Nach längerer Behandlung und Follow-Up vor Wechsel der Behandlung (Mittelwert 24 Monate) erreichten 53% der mit Dasatinib behandelten Patienten und 33% der mit Imatinib behandelten Patienten eine MCyR. Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten 44% der Dasatinib - und 18% der Imatinib-behandelten Patienten.
Der Anteil von Patienten mit relevantem molekularem Ansprechen (MMR, definiert als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0.1% ermittelt mittels RQ-PCR in peripheren Blutproben) vor Übertreten in den anderen Behandlungsarm betrug 29% unter Dasatinib und 12% unter Imatinib.
Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
38% der in der Studie eingeschlossenen Patienten zeigten total 45 verschiedene BCR-ABL Mutationen. Patienten mit BCR-ABL Mutationen, welche mit Imatinib-Resistenz in Verbindung gebracht werden, erreichten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder eine MCyR, ausser bei der Mutation T315I. Die Anteile an MCyR während 2 Jahren waren bei Patienten mit baseline BCR-ABL Mutationen, P-Loop Mutationen oder keinen Mutationen ähnlich (63%, 61% und 62%).
Der Anteil an Patienten mit MMR lag nach 24 Monaten bei 45% (35% der Imatinib-resistenten Patienten und 74% der Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Imatinib).
Akzelerierte Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.
Myeloische Blastenkrise CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
109 Patienten, wovon 99 resistent oder progredient waren, und 10 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 41% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 109 Patienten zusammengefasst 33%, die CHR 26%. Allgemein lag die MCyR bei 34%, die CCyR bei 27%.
Lymphoide Blastenkrise CML und Ph+ALL, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
48 Patienten in der lymphoiden Blastenkrise der CML, wovon 42 resistent oder progredient waren, und 6 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 64% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 48 Patienten zusammengefasst 35%, die CHR 29%. Allgemein lag die MCyR bei 52%, die CCyR bei 46%.
Zusätzlich wurden 46 Patienten mit Ph+ALL, wovon 44 resistent oder progredient waren, und 2 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, untersucht. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 46 Patienten zusammengefasst 41%, die CHR 35%. Allgemein lag die MCyR bei 57%, die CCyR bei 54%. Nach 24 Monaten betrug das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 52% (alle 25 behandelten Patienten erreichten eine CCyR). Die mediane Dauer der MaHR betrug 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 8 Monate.
Patienten mit einer nachgewiesenen Mutation in BCR-ABL sprachen mit Ausnahme der Mutation T315I in allen klinischen Studien auf die Behandlung von Dasatinib an.
In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Dasatinib bei einmal täglicher Einnahme mit 2 x täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Follow-up von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Dasatinib Therapie.
Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2 x täglich und die 70 mg 2 x täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2 x täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1x täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.
MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1x täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%- 71%]).
Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz / Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Dasatinib 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Dasatinib 70 mg 2 x täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).
Fortgeschrittene Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Dasatinib Gruppe oder auf die 2 x täglich 70 mg Dasatinib Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2 x täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Dasatinib 1x täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.
Die mediane Dauer der MaHR wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Sie betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 5 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML. Das mediane PFS betrug jeweils 25 Monate, 4 Monate und 5 Monate. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Es betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 11 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML.
Ph+ALL:
Bei Patienten mit Ph+ALL, welche Dasatinib 140 mg 1x täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
CML bei pädiatrischen Patienten
Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschliesslich aus der Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete
cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.

a Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
b Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
In der Phase-I-Studie bei Kindern und Jugendlichen betrug die mediane Dauer des PFS nach mindestens 7 Jahren Beobachtungsdauer bei den 17 Patienten mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP 53,6 Monate und die OS-Rate lag bei 82,4%.
In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen, in der die Tablettenformulierung gegeben wurde, betrug die geschätzte PFS-Rate nach 24-Monaten bei den 51 Patienten mit neu diagnostizierter CML-CP 94,0% (82,6; 98,0) und 81,7% (61,4; 92,0) bei den 29 Patienten mit Imatinib- resistenter/ -intoleranter CML-CP. Nach einer Beobachtungsdauer von 24 Monaten betrug das Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnostizierten Patienten 100% und 96,6% bei Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten.
In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
33 neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche mit CML CP erhielten Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 72 mg/m2. Diese Dosis entspricht einer um 30% geringeren Exposition verglichen mit der empfohlenen Dosis. Nach 12 Monaten betrug bei diesen Patienten das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)] und das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)].
Unter den mit Dasatinib behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML-CP, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden, wurden am Ende der Behandlung folgende Mutationen festgestellt: T315A, E255K und F317L. Allerdings wurden E255K und F317L auch bereits vor Behandlungsbeginn festgestellt. Bei neu diagnostizierten CML-CP-Patienten wurden am Ende der Behandlung keine Mutationen festgestellt.
ALL bei pädiatrischen Patienten
Die Wirksamkeit von Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie wurde in einer pivotalen Studie an Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL ab einem Alter von einem Jahr untersucht.
In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (event-free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
Die durch Ig/TCR-Umlagerung ermittelte minimale Resterkrankung (minimal residual disease = MRD) am Ende der Konsolidierung betrug bei allen behandelten Patienten 71,7%. Bei den 85 Patienten mit auswertbaren Ig/TCR-Bewertungen betrug die Schätzung 89,4%. Die MRD-Negativitätsraten am Ende der Induktion und der Konsolidierung, gemessen anhand von Durchflusszytometrie, betrugen 66,0% bzw. 84,0%.

Pharmakokinetik

Absorption
Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
Bei gesunden erwachsenen Probanden, denen 30 Minuten nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit eine 100 mg-Dosis Dasatinib gegeben wurde, zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib um 14%. Eine fettarme Mahlzeit 30 Minuten vor der Einnahme von Dasatinib resultierte in 21% Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib. Die beobachteten Auswirkungen der Mahlzeiten stellen keine klinisch relevante Änderung der Exposition dar.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 2'505 l. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit ca. 96% hoch. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
Metabolismus
Dasatinib wird stark metabolisiert. Charakterisiert sind 17 Metabolite. Die wesentlichsten Schritte sind eine Hydroxylierung über CYP3A4, N-Oxidation über FMO3 (der NO-Metabolit M5 macht beim Menschen im Urin 39.8%, aber nur etwa 3% im Plasma aus) und Glucuronidierung. Alle Metabolite sind inaktiv.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten (19% der Dosis in den Faeces sind unverändertes Dasatinib, 36.6% der über CYP3A4 gebildete Metabolit M20). Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5-6 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2 zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Über alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt.
In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Studie war die Dosis-normalisierte Dasatinib-Exposition (Cavg, Cmin und Cmax) zwischen 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.
Die Bioverfügbarkeit von dispergierten Tabletten bei pädiatrischen Patienten wurde auf 36% niedriger geschätzt als die von unversehrten Tabletten.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Die Primärtoxizitäten manifestierten sich im gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden System. Die gastrointestinale Toxizität war dosislimitierend bei Ratten und Affen, da der Darm ein konsistentes Zielorgan war. Bei Ratten waren minimale bis leichte Erniedrigungen der Erythrozytenparameter von Knochenmarkveränderungen begleitet. Ähnliche Veränderungen wurden bei Affen mit einer geringeren Häufigkeit beobachtet. Die lymphoide Toxizität bei Ratten bestand aus einer Verminderung der lymphoiden Zellen in den Lymphknoten, der Milz und dem Thymus und aus einer Gewichtsverringerung lymphoider Organe. Veränderungen des gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden Systems gingen nach Beendigung der Therapie wieder zurück.
Nierenveränderungen bei Affen, die bis zu 9 Monate behandelt worden waren, beschränkten sich auf eine Erhöhung von Mineralablagerungen im Nierengewebe.
Eine Hautblutung wurde in einer Akutstudie mit Einzeldosis bei Affen beobachtet, jedoch nicht in Studien mit Mehrfachdosen bei Affen oder Ratten. Bei Ratten hemmte Dasatinib in vitro die Thrombozytenaggregation und verlängerte in vivo die Blutungszeit an der Oberhaut, aber es verursachte keine Spontanblutungen.
Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERG- und Purkinje-Fasern-Assays spricht dafür, dass die Substanz eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) herbeiführen kann. Im Rahmen einer Einzeldosisstudie in vivo an wachen, telemetrisch überwachten Affen haben sich jedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder der EKG-Wellen-Form ergeben.
Mutagenität
Dasatinib erwies sich in bakteriellen Zelltests in vitro (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem Rattenmikrokerntest in vivo als nicht genotoxisch. Dasatinib zeigte in vitro klastogene Effekte auf mitotische Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters.
Karzinogenität
Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
Dasatinib beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität in einer konventionellen Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten. Es führte jedoch zu Embryoletalität bei Dosen, welche in etwa der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen. In embryofötalen Entwicklungsstudien bewirkte Dasatinib ebenfalls eine embryonale Letalität verbunden mit verringerten Wurfgrössen bei Ratten sowie fötale Skelettveränderungen, einschliesslich Missbildungen, bei Ratten und bei Kaninchen. Diese Effekte erfolgten bei Dosierungen, die für das Muttertier nicht toxisch waren. Dies deutet darauf hin, dass Dasatinib beginnend mit der Einnistung bis und mit der Vervollständigung der Organogenese ein selektiver Reproduktionsgiftstoff ist.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Bei Mäusen induzierte Dasatinib eine dosisabhängige Immunsuppression, die wirksam durch eine Dosisreduktion und/oder durch Veränderungen des Dosierungsschemas behandelt werden konnte. Dasatinib hatte ein phototoxisches Potential in einem In-vitro-Neutralrot-Aufnahme-Phototoxizitätstest mit Mäusefibroblasten. Dasatinib wurde nach Verabreichung einer einmaligen oralen Gabe an weiblichen haarlosen Mäusen in vivo als nicht phototoxisch erachtet. Die verabreichte Dosis entsprach einer Exposition, welche einer bis zu dreifachen Exposition nach Verabreichung einer empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (basierend auf AUC).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Beim Umgang und der Entsorgung von Dasatinib Spirig HC sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung / Anwendung»).

Zulassungsnummer

69598 (Swissmedic).

Packungen

Dasatinib Spirig HC, Filmtabletten zu 20 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten (A)
Dasatinib Spirig HC, Filmtabletten zu 50 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten (A)
Dasatinib Spirig HC, Filmtabletten zu 70 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten (A)
Dasatinib Spirig HC, Filmtabletten zu 100 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten (A)

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

November 2023.