Zusammensetzung

Wirkstoffe
Vareniclin als Vareniclintartrat.
Hilfsstoffe
Filmtabletten zu 0,5 mg: Calciumhydrogenphosphat, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat, Triacetin, Titandioxid.
Filmtabletten zu 1 mg: Calciumhydrogenphosphat, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat, Triacetin, Titandioxid, Indigotin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vareniclin-DALITA wird zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen angewendet.

Dosierung/Anwendung

Behandlungen zur Raucherentwöhnung sind am erfolgreichsten bei Patienten, die motiviert sind, mit dem Rauchen aufzuhören, und die zusätzliche Beratung und Nachsorge erhalten.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Vareniclin-DALITA beträgt 1 mg 2-mal täglich nach einer 1-wöchigen Dosiserhöhung nach folgendem Schema:

Therapieeinleitung
Der Patient sollte ein Datum festlegen, an dem er mit dem Rauchen aufhören möchte. Die Behandlung mit Vareniclin-DALITA sollte in der Regel 1-2 Wochen vor diesem Datum beginnen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Therapiedauer
Die Patienten sollten während 12 Wochen mit Vareniclin behandelt werden. Bei Patienten, die am Ende der 12 Wochen erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben, wird eine weitere 12-wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg empfohlen, um die Chancen auf eine langfristige Abstinenz zu erhöhen.
Eine schrittweise Aufgabe des Rauchens mit Vareniclin-DALITA sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die nicht übergangslos mit dem Rauchen aufhören können oder dies nicht wollen. Diese Patienten sollten das Rauchen in den ersten 12 Wochen der Behandlung reduzieren und am Ende dieser Behandlungsphase vollständig aufgeben. Die Patienten sollten Vareniclin-DALITA anschliessend für weitere 12 Wochen einnehmen, was einer gesamten Behandlungsdauer von 24 Wochen entspricht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Schrittweise Aufgabe des Rauchens»).
Patienten, die mit dem Rauchen aufhören möchten und die das Rauchen während einer früheren Therapie mit Vareniclin-DALITA nicht aufgeben konnten oder die nach der Behandlung wieder mit Rauchen begonnen haben, sollen dazu ermutigt werden, zur Raucherentwöhnung eine erneute Behandlung mit Vareniclin-DALITA zu starten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Studie mit Personen, die erneut mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden»).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Die Dosis kann bei Patienten, die die Nebenwirkungen von Vareniclin-DALITA nicht tolerieren können, vorübergehend oder dauerhaft auf 0,5 mg 2-mal täglich reduziert werden.
Ein Ausschleichen der Dosierung von Vareniclin-DALITA ist am Ende der Behandlung in der Regel nicht notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min und ≤80 ml/min) bis mittelschwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min und ≤50 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
Bei Patienten mit schwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Dosis 1 mg 1-mal täglich. Die Dosierung sollte während den ersten drei Tagen 0,5 mg 1-mal täglich betragen und dann auf 1 mg 1-mal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Aufgrund ungenügender klinischer Erfahrung mit Vareniclin-DALITA bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, sollte der verschreibende Arzt den Zustand der Nierenfunktion bei älteren Patienten berücksichtigen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vareniclin-DALITA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Vareniclin-DALITA wird daher bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pädiatrie» und «Pharmakokinetik – Kinder und Jugendliche»).
Art der Anwendung
Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Vareniclin-DALITA kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Effekt der Raucherentwöhnung
Sowohl mit als auch ohne Behandlung mit Vareniclin-DALITA können die physiologischen Veränderungen, die sich aus der Raucherentwöhnung ergeben, die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bestimmter Arzneimittel beeinflussen, bei denen eine Dosisanpassung erforderlich sein könnte (z.B. Theophyllin, Acenocoumarol, Phenprocoumon und Insulin).
Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die Raucherentwöhnung zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten führen.
Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Vareniclin-DALITA bei Epilepsie-Patienten.
Am Ende der Behandlung wurde das Absetzen von Vareniclin-DALITA bei fast 3 % der Patienten mit einer Zunahme der Reizbarkeit, des Verlangens zu rauchen, Depressionen und/oder Schlaflosigkeit in Verbindung gebracht. Der verschreibende Arzt sollte den Patienten entsprechend informieren und die Notwendigkeit einer schrittweisen Verringerung der Dosis in Betracht ziehen.
Neuropsychiatrische Symptome
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hilfe von Vareniclin-DALITA das Rauchen aufgeben wollten, über Verhaltensänderungen, Denkstörungen, Angstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Depressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedanken und versuche berichtet.
In einer gross angelegten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Studie wurde das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Vareniclin, Bupropion, Nikotinersatztherapie (NRT) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination von unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen, die aus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.
Die Anwendung von Vareniclin bei Patienten, sowohl mit als auch ohne psychiatrische Vorerkrankungen, war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse als zusammengesetztem primären Endpunkt verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte»).
Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein Symptom des Nikotinentzugs sein.
Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Behandlung das Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten können. Wenn während der Behandlung mit Vareniclin schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollen die Patienten die Einnahme von Vareniclin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der die Behandlungsmöglichkeiten neu bewerten sollte.
Psychiatrische Vorerkrankungen
Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimitteltherapie wurde mit einer Verschlechterung von psychiatrischen Grunderkrankungen (z.B. Depressionen) in Verbindung gebracht.
Aus Raucherentwöhnungsstudien mit Vareniclin-DALITA liegen Daten zu Patienten mit psychiatrischen Vorerkrankungen vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In einer klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Behandlung unerwünschte neuropsychiatrische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte»).
Bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten entsprechend beraten werden.
Krampfanfälle
In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Vareniclin einnahmen, mit oder ohne Vorgeschichte über Krampfanfälle berichtet. Es konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin festgestellt werden. Dennoch sollte Vareniclin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder in Situationen, die die Krampfschwelle senken könnten, mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiovaskuläre Ereignisse
In einer Studie zur Raucherentwöhnung bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung und in einer Metaanalyse von 15 klinischen Studien wurden bestimmte kardiovaskuläre Ereignisse (wie ein nicht-tödlicher Herzinfarkt, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit») bei Patienten, die mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo häufiger berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen kardiovaskulären Ereignissen und Vareniclin-DALITA konnte nicht nachgewiesen werden, ein Zusammenhang kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. In einer grossen Raucherentwöhnungsstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen wurden schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) bei Patienten, die mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden, weniger häufig berichtet als bei jenen unter Placebo. In diesen Studien waren schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse allgemein selten. Die Gesamtmortalität und die kardiovaskulär bedingte Mortalität waren bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, geringer als in der Placebo-Gruppe.
Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu melden und bei Symptomen eines Myokardinfarktes oder Schlaganfalls unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen. Rauchen ist ein unabhängiger und bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen - Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit»).
Überempfindlichkeitsreaktionen
In Berichten nach der Markteinführung bei Patienten, die mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden, wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödemen berichtet. Zu den klinischen Symptomen gehörten Schwellungen des Gesichts, des Mundes (Zunge, Lippen, Zahnfleisch), des Halses (Rachen, Kehlkopf) und der Extremitäten. In seltenen Fällen wurde über lebensbedrohliche Angioödeme berichtet, die aufgrund von Atembeschwerden eine notärztliche Versorgung erforderten. Wenn solche Symptome auftreten, sollte der Patient die Behandlung abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen.
Hautreaktionen
In Berichten, die nach der Markteinführung bei Patienten, die Vareniclin-DALITA eingenommen haben, erstellt wurden, wird auch über seltene, aber schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema Multiforme. Da diese Reaktionen lebensbedrohlich sein können, sollte der Patient bei den ersten Anzeichen eines Ausschlags oder einer Hautreaktion die Behandlung abbrechen und sofort den Arzt kontaktieren.

Interaktionen

Basierend auf den Eigenschaften von Vareniclin und den vorliegenden klinischen Erfahrungen sind für Vareniclin-DALITA keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen bekannt. Bei gleichzeitiger Verabreichung wird keine Dosisanpassung für Vareniclin oder eines der nachfolgend aufgelisteten Arzneimitteln empfohlen.
Pharmakokinetische Interaktionen
In vitro Studien haben gezeigt, dass Vareniclintartrat Cytochrom-P450-Enzyme nicht hemmt (IC50 >6400 ng/ml). Die folgenden P450-Enzyme wurden in Bezug auf eine Hemmung getestet: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5. Zudem bewirkte Vareniclin Tartrat in in vitro Experimenten mit menschlichen Hepatozyten keine Induktion der Aktivität der Cytochrom-P450-Enzyme 1A2 und 3A4. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Vareniclin Tartrat die Pharmakokinetik von Substanzen beeinflusst, die primär durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
In vitro Studien zeigten, dass Vareniclin Tartrat in therapeutischen Konzentrationen die renalen Transportproteine beim Menschen nicht hemmt. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche durch renale Sekretion ausgeschieden werden (z.B. Metformin – siehe unten), durch Vareniclin Tartrat beeinflusst werden.
In vitro Studien haben gezeigt, dass die aktive renale Sekretion von Vareniclin über den humanen Transporter für organische Kationen (OCT2) erfolgt. Die gleichzeitige Verabreichung eines OCT2-Inhibitors erfordert keine Dosisanpassung von Vareniclin-DALITA, da nicht erwartet wird, dass die Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition eine klinische Bedeutung hat (siehe Interaktion mit Cimetidin). Da die Metabolisierung von Vareniclin weniger als 10% der Clearance ausmacht, ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom-P450-System beeinflussen, die Pharmakokinetik von Vareniclin verändern (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist deshalb nicht nötig, die Dosierung von Vareniclin-DALITA anzupassen.
Metformin: Vareniclin Tartrat (2x tgl. 1 mg) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin (2x tgl. 500 mg), einem Substrat von OCT2. Metformin beeinflusste die Pharmakokinetik von Vareniclin nicht.
Cimetidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Vareniclin (2 mg als Einmalgabe) mit dem OCT2-Inhibitor Cimetidin (4x tgl. 300 mg) führte aufgrund einer Erniedrigung der renalen Vareniclin-Clearance zu einer Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition um 29%. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe mit Cimetidin wird bei Personen mit normaler Nierenfunktion bzw. leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Vareniclin unterbleiben.
Digoxin: Vareniclin Tartrat (2x tgl. 1 mg) führte zu keiner Veränderung der Steady-State Pharmakokinetik von Digoxin (0,25 mg/d).
Warfarin: Vareniclin Tartrat (2x tgl. 1 mg) veränderte die Pharmakokinetik von (R,S)-Warfarin (25 mg als Einmalgabe) nicht. Die Prothrombinzeit (INR) wurde durch Vareniclin Tartrat nicht beeinflusst. Die Rauchentwöhnung selbst kann zu einer Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Alkohol: Zu möglichen Interaktionen zwischen Alkohol und Vareniclin gibt es nur begrenzte klinische Daten. Nach Markteinführung wurde über Fälle mit gesteigerter Rauschwirkung von Alkohol bei Vareniclin-Patienten berichtet; ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden.
Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung
Bupropion: Vareniclin Tartrat (2x tgl. 1 mg) veränderte die Steady-State Pharmakokinetik von Bupropion (2x tgl. 150 mg) nicht.
Nikotinersatztherapie (NRT): Bei Rauchern führte die gleichzeitige Anwendung von Vareniclin (2x tgl. 1 mg) mit einer NRT (transdermal 21 mg/d) während 12 Tagen zu einer statistisch signifikanten Abnahme des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (im Mittel 2,6 mmHg; gemessen am letzten Tag der Studie). In dieser Studie traten Nausea, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit häufiger unter der Kombinationstherapie als unter einer NRT alleine auf.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vareniclin-DALITA in Kombination mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die bei schwangeren Frauen in beschränktem Umfang vorliegenden Daten (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsverläufe) deuteten nicht auf Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität von Vareniclin hin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Schwangerschafts-Kohortenstudie»).
Tierexperimentelle Studien zeigten reproduktive Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme sollte die Einnahme von Vareniclin während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Schwangerschafts-Kohortenstudie»).
Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Frauen im gebärfähigen Alter
Wenn eine Arzneimitteltherapie begonnen wurde, sollte die Behandlung zeitlich so festgelegt werden, dass sie zum Zeitpunkt der Konzeption abgeschlossen ist.
Stillzeit
Tierstudien weisen darauf hin, dass Vareniclin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es sollte deshalb entweder abgestillt oder die Behandlung abgebrochen werden, dies unter Berücksichtigung der Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vareniclin-DALITA kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Vareniclin-DALITA kann Schwindel, Schläfrigkeit und vorübergehenden Bewusstseinsverlust verursachen und dadurch die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Den Patienten wird empfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuüben, bis feststeht, ob dieses Arzneimittel die Durchführung dieser Tätigkeiten beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit verschiedenen Symptomen verbunden. Bei Patienten, die versuchten mit Rauchen aufzuhören, wurde zum Beispiel über Dysphorie oder Niedergeschlagenheit, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Frustration oder Wut, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, verminderte Herzfrequenz, gesteigerten Appetit oder Gewichtszunahme berichtet. Im Protokoll oder in der Analyse der Studien mit Vareniclin-DALITA wurde nicht versucht, zwischen unerwünschten Wirkungen, die mit der Studienmedikation in Verbindung stehen, und Ereignissen, die mit dem Nikotinentzug in Verbindung gebracht werden können, zu unterscheiden.
Die klinischen Studien, die vor Markteinführung durchgeführt wurden, umfassen ca. 4'000 Patienten, welche während bis zu 1 Jahr mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden (durchschnittliche Exposition 84 Tage). Allfällige unerwünschte Wirkungen traten gewöhnlich innerhalb der ersten Woche der Behandlung auf. Der Schweregrad war im Allgemeinen gering bis mässig und es gab bezüglich der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede nach Altersgruppe, Herkunft oder Geschlecht.
Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11,4% für Vareniclin im Vergleich zu 9,7% unter Placebo. In dieser Gruppe wurden bei den mit Vareniclin behandelten Patienten für die häufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2,7% vs. 0,6% unter Placebo), Kopfschmerz (0,6% vs. 1,0% unter Placebo), Schlaflosigkeit (1,3% vs. 1,2% unter Placebo) sowie abnorme Träume (0,2% vs. 0,2% unter Placebo).
Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und innerhalb derselben in absteigender Häufigkeit geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000). Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Auswertung von Daten aus Phase-2/3-Studien, die vor der Markteinführung durchgeführt wurden, sowie auf gepoolten Daten aus 18 Placebo-kontrollierten Pre- und Post-Marketing-Studien mit rund 5'000 Patienten, die mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden (mit [*] gekennzeichnet), sind mit einer geschätzten Häufigkeit oder mit Häufigkeit «Nicht bekannt» aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder einer Komedikation verbunden sein.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (10,7%).
Häufig: Sinusitis, Bronchitis.
Gelegentlich: virale Infektion, Pilzinfektion.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: verminderte Thrombozytenzahl.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitsteigerung, Gewicht erhöht, Appetit vermindert.
Gelegentlich: Hyperglykämie.
Selten: Diabetes mellitus, Polydipsie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%, einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und vorzeitiges Erwachen), abnorme Träume (10,7%, einschliesslich Albtraum).
Gelegentlich: Selbstmordgedanken, Aggressivität, Unruhe, verminderte Libido, Panikreaktionen, Stimmungsschwankungen, verstärkte Libido, abnormales Denken, Depression*, Angstzustände*, Halluzinationen*.
Selten: Psychose, Schlafwandeln, Verhaltensstörungen, Bradyphrenie, Dysphorie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (14,8%).
Häufig: Schwindelgefühl, Geschmacksstörung, Somnolenz.
Gelegentlich: Lethargie, Hypästhesie, Tremor, Krampfanfall.
Selten: Hypogeusia, Schlaganfall, Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus, Hypertonus, Dysarthrie, Koordination gestört.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerzen.
Selten: verstärkter Tränenfluss, Kurzsichtigkeit, Photophobie, Mydriasis, Verfärbung der Sklera, Skotom.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris, Tachykardie, Herzfrequenz erhöht, Myokardinfarkt.
Selten: erniedrigte T-Wellen-Amplitude im EKG, Vorhofflimmern, ST-Strecken-Senkung im EKG.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallung, erhöhter Blutdruck.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Husten, Dyspnoe.
Gelegentlich: Kongestion der Nasennebenhöhlen, Rhinorrhoe, Rachenreizung, allergische Rhinitis, Entzündung der oberen Luftwege, Dysphonie, Atemwegkongestion, Hustensyndrom der oberen Atemwege.
Selten: pharyngolaryngeale Schmerzen, Schnarchen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (28,2%).
Häufig: Abdominalschmerz (einschliesslich gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und abdominale Beschwerden), Obstipation, Flatulenz, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Mundtrockenheit, aufgetriebener Bauch, Zahnschmerzen, gastroösophageale Refluxerkrankung.
Gelegentlich: Gastritis, Aufstossen, Hämatochezie, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerz, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten.
Selten: abnormale Faeces, belegte Zunge, Hämatemesis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag, Pruritus (einschliesslich generalisierter Pruritus).
Gelegentlich: Hyperhidrosis, Akne, nächtliches Schwitzen, Erythem.
Selten: Schwere Hautreaktionen* einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom* und Erythema Multiforme*, Angioödem*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie.
Gelegentlich: Muskelspasmen, muskuloskelettale Brustschmerzen.
Selten: Gelenksteife, Rippenknorpelentzündung.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie.
Selten: Polyurie, Glykosurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Menorrhagie.
Selten: vaginaler Ausfluss, sexuelle Funktionsstörung.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Ermüdung, Brustkorbschmerz.
Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden, Fieber, Asthenie, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Zyste, Kältegefühl.
Untersuchungen
Gelegentlich: abnormer Leberfunktionstest.
Selten: abnormales Spermiogramm, erhöhtes C-reaktives Protein, verminderter Kalziumspiegel
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Während den klinischen Studien vor Markteinführung wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollten die notwendigen unterstützenden Standardmassnahmen angewendet werden. Vareniclin war dialysierbar bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»), Erfahrungen zur Dialyse nach einer Überdosierung liegen jedoch nicht vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07BA03
Wirkungsmechanismus
Vareniclin wurde spezifisch entwickelt zur Raucherentwöhnung und bindet mit hoher Affinität und Selektivität an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor. Es wirkt dort als partieller Agonist, also als Substanz mit sowohl agonistischer als auch antagonistischer Aktivität.
Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Subtyp des Rezeptors als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (>500-fach als an α3β4, >3'500-fach als an α7, >20'000-fach als an α1βγδ) oder an nicht-nikotinerge Rezeptoren und Transporter (>2'000-fach).
Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit von Vareniclin-DALITA in der Raucherentwöhnung beruht auf der partiellen agonistischen Aktivität von Vareniclin am α4β2 nikotinergen Rezeptor, wo seine Bindung einen ausreichenden Effekt hervorruft, um die Symptome des Verlangens und des Entzugs (agonistische Aktivität) zu mildern, während gleichzeitig durch eine Verhinderung der Bindung von Nikotin an den α4β2-Rezeptor (antagonistischer Effekt) der belohnende und verstärkende Effekt des Rauchens blockiert wird.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Vareniclin-DALITA zur Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien an insgesamt 2'619 chronischen Zigarettenrauchern (≥10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen.
Klinische Vergleichsstudien
Zwei identische doppelblinde, klinische Studien verglichen prospektiv die Wirksamkeit zur Raucherentwöhnung von Vareniclin-DALITA (2x tgl. 1 mg), Bupropion (2x tgl. 150 mg in retardierter Form) und Placebo. Die Patienten wurden während 12 Wochen behandelt und danach weiter beobachtet bis zum Studienende nach 52 Wochen.
Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für Vareniclin-DALITA zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.
Wichtige sekundäre Endpunkte in den beiden Studien waren die dauerhafte Abstinenzrate (Continous Abstinence Rate, CA) und die langfristige Abstinenzrate (Long Term Quit Rate, LTQR) nach 52 Wochen. Die CA Rate wurde definiert als der Anteil behandelter Studienteilnehmer, die von der 9. bis zur 52. Woche nicht rauchten (nicht einmal einen einzigen Zug einer Zigarette) und deren ausgeatmetes CO ≤10 ppm war. Die LTQR war definiert als Anteil Studienteilnehmer, die nach der 12-wöchigen Behandlung Responder in Bezug auf den primären Endpunkt waren und die in der behandlungsfreien Phase an nicht mehr als 6 Tagen rauchten.
In beiden Studien war im Vergleich zur Placebo- oder Bupropion-Gruppe die CO-bestätigte 4W-CQR (9. bis 12. Woche) höher (p<0,0001) bei Patienten, die Vareniclin-DALITA erhielten. Basierend auf diesem primären Endpunkt war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 3,91- resp. 3,85mal höher unter Vareniclin-DALITA als unter Placebo und 1,96- resp. 1,89mal höher unter Vareniclin-DALITA als unter Bupropion.
Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12), die CA Rate (Woche 9 bis 52) und die LTQR (Woche 52) der Studien 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

a p<0,0001 vs. Placebo und Bupropion;
b p<0,0001 vs. Placebo, p=0,0640 vs. Bupropion;
c p<0,0001 vs. Placebo, p=0,0161 vs. Bupropion;
d p<0,0001 vs. Placebo, p=0,0062 vs. Bupropion;
e p<0,0001 vs. Placebo, p=0,0205 vs. Bupropion.
Basierend auf dem sekundären Endpunkt der CO-bestätigten (nicht einmal ein einziger Zug einer Zigarette) langfristigen Abstinenzrate von der 9. bis zur 52. Woche (CA Woche 9-52) war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 2,66- resp. 3,13mal höher unter Vareniclin-DALITA als unter Placebo. In Bezug auf die LTQR war die Chance in den beiden Studien, mit dem Rauchen aufzuhören, 3,30- resp. 2,40mal höher unter Vareniclin-DALITA als unter Placebo.
Verlangen, Entzugssymptome und verstärkender Effekt des Rauchens (Reinforcement)
In den beiden Studien 1 und 2 waren das Verlangen und die Entzugssymptome signifikant reduziert bei Patienten unter Vareniclin-DALITA im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Vareniclin-DALITA zudem signifikant die verstärkenden Effekte des Rauchens, die möglicherweise dazu führen, dass Patienten, welche unter der Behandlung rauchen, ihr Rauchverhalten beibehalten.
Studien zur Aufrechterhaltung der Abstinenz
Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Vareniclin-DALITA in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1'927) während 12 Wochen 2mal täglich 1 mg Vareniclin-DALITA. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Vareniclin-DALITA (2-mal tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.
Der primäre Studienendpunkt war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende Abstinenzrate von der 13. bis zur 24. Woche in der doppel-blinden Behandlungsphase. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die dauerhafte Abstinenzrate (CA) von der 13. bis zur 52. Woche und die langfristige Abstinenzrate (LTQR) nach 52 Wochen.
Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg Vareniclin-DALITA im Vergleich zu Placebo. Die Chancen auf einen Erhalt der Abstinenz nach 24 Wochen durch eine zusätzliche 12wöchige Therapie mit Vareniclin-DALITA war 2,47mal höher als für Placebo (p<0,0001). Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten (Odds Ratio = 1,35, p=0,0126).
Die wichtigsten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

*p<0,0001 vs. Placebo, ** p=0,0126 vs. Placebo, *** p=0,0119 vs. Placebo
Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vareniclin-DALITA wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Vareniclin-DALITA bzw. Placebo betrug 53,9% bzw. 19,4% (Differenz = 34,5%; 95% Konfidenzintervall [KI]: 27,0%, 42,0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Vareniclin-DALITA bei 35,2% gegenüber 12,7% unter Placebo (Differenz = 22,5%; 95% KI: 15,8%, 29,1%). Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.
Studie mit Personen, die erneut mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden
Vareniclin-DALITA wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.
Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12) für Vareniclin und Placebo lag bei jeweils 45,0% und 11,8% (Odds Ratio 7,08; 95% KI 4,34, 11,55; p<0,0001) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) betrug 20,1% (Vareniclin) im Vergleich zu 3,3% (Placebo) (Odds Ratio 9,00; 95% KI 3,97, 20,41; p<0,0001).
Die in dieser Studie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren in quantitativer und qualitativer Hinsicht den unerwünschten Wirkungen ähnlich, die in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurden.
Schrittweise Aufgabe des Rauchens
Vareniclin-DALITA wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 1'510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.
Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 15 bis 24 lag unter Vareniclin bei 32,1% gegenüber 6,9% unter Placebo (Odds Ratio 8,74; 95% KI 6,09, 12,53; p<0,0001) und von Woche 21 bis Woche 52 bei 27,0% unter Vareniclin gegenüber 9,9% unter Placebo (Odds Ratio 4,02; 95% KI 2,94, 5,50; p<0,0001).
Das Sicherheitsprofil von Vareniclin-DALITA in dieser Studie entsprach demjenigen, welches in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurde.
Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen
Vareniclin-DALITA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Personen im Alter von 35 bis 75 Jahren mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin-DALITA 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter einer Behandlung mit Vareniclin-DALITA hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (47%) bzw. von Woche 9 bis Woche 52 (20%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (14% bzw. 7%).
Im Vergleich zu den Studien vor Markteinführung wurde in dieser Studie über verschiedenartigere und in höherer Anzahl auftretende kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Todesfälle und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, die während der 52-wöchigen Studiendauer auftraten, wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt. Die folgenden bestätigten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von ≥1% in einer der Behandlungsgruppen während der Behandlung (oder in der der Behandlung folgenden 30-Tage-Periode) auf: Nicht-tödlicher Myokardinfarkt (1,1% vs. 0,3% für Vareniclin-DALITA bzw. Placebo), und Hospitalisierung wegen Angina pectoris (0,6% vs. 1,1%). Bestätigte Ereignisse, die während der behandlungsfreien Nachverfolgung bis Woche 52 auftraten, waren: Notwendigkeit für koronare Revaskularisation (2,0% vs. 0,6%), Hospitalisierung wegen Angina pectoris (1,7% vs. 1,1%) und Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung (1,4% vs. 0,6%). Einige der Patienten, die eine koronare Revaskularisation benötigten, unterzogen sich dem Eingriff als eine der Behandlungsmassnahmen eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts und einer Hospitalisierung wegen Angina pectoris. Im Verlaufe der 52 Wochen dauernden Studie trat Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bei 0,3% der Patienten im Vareniclin-DALITA-Behandlungsarm und bei 0,6% der Patienten im Placebo-Behandlungsarm auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bestätigte kardiovaskulären Ereignisse und Todesfälle sind in der folgenden Tabelle nach Studienphase aufgeführt:

a Personen mit mehreren kardiovaskulären Ereignissen desselben Types während einer Studienphase wurden innerhalb der jeweiligen Phase nur einfach gezählt.
Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen
Die kardiovaskuläre Sicherheit von Vareniclin wurde in der Cardiovascular Safety Assessment Study bei Personen mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen (Hauptstudie) und in einer behandlungsfreien Anschlussstudie evaluiert. Die Probanden in der Hauptstudie (n=8'058) waren zwischen 18 und 75 Jahre alt und rauchten 10 oder mehr Zigaretten am Tag. Die Probanden wurden für eine Behandlungsdauer von 12 Wochen 1:1:1:1 zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, zu Bupropion SR 150 mg 2-mal täglich, zu einem Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder zu Placebo randomisiert, und wurden dann für weitere 12 Wochen nach Therapieende beobachtet. Die behandlungsfreie Anschlussstudie umfasste 4'595 der 6'293 Probanden, welche die Hauptstudie abgeschlossen hatten und beobachtete diese bis zu Woche 52. Von allen behandelten Probanden hatten gemäss Framingham score 1'749 (21,7%) ein mittleres kardiovaskuläres Risiko und 644 (8,0%) ein hohes kardiovaskuläres Risiko.
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war die Zeit bis zu einem schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis [major adverse cardiovascular event, (MACE)], definiert als kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall während der Behandlung. Todesfälle und kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE und die Hazard Ratios vs. Placebo für alle Behandlungsgruppen über die Behandlungsdauer, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE+ (definiert als jegliches MACE, oder als neuauftretende bzw. sich verschlechternde peripher-vaskuläre Verschlusskrankheit, welche eine Intervention verlangt, als die Notwendigkeit für koronare Revaskularisierung oder als Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris) sowie von Todesfällen (alle Ursachen) für alle Behandlungsgruppen während der Behandlung, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.

Im Vergleich zu Placebo stand die Behandlung mit Vareniclin, Bupropion und NRT bei Rauchern, die für bis zu 12 Wochen behandelt und für bis zu einem Jahr nachbeobachtet wurden, nicht in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse. Da derartige Ereignisse aber insgesamt nur in relativ tiefer Anzahl auftraten, kann ein Zusammenhang nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Die Anzahl Studienteilnehmer mit MACE, MACE+ oder mit einem Todesfall (alle Ursachen) war ähnlich oder tiefer für die Gruppe unter Vareniclin-Therapie verglichen mit der Placebo-Gruppe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die kardiovaskuläre Sicherheit von Vareniclin-DALITA systematisch zu bewerten, wurde eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen durchgeführt. Diese Studien schlossen insgesamt 7'002 Patienten ein (4'190 in der Vareniclin-DALITA-, 2'812 in der Placebo-Behandlungsgruppe). Die oben beschriebene Studie mit Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, wurde in die Metaanalyse eingeschlossen.
Die Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit beinhaltete die Häufigkeit und das zeitliche Auftreten von bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], als zusammengesetzter Endpunkt, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall).
Die Ereignisse, die den Endpunkt darstellten, wurden durch ein unabhängiges Komitee verblindet beurteilt. Insgesamt kam es während der Beobachtungszeiträume in den Studien, die in die Metaanalyse eingeschlossenen wurden, zu einer geringen Anzahl von MACE: während der Behandlungszeit waren es 7 (0,17%) in den mit Vareniclin-DALITA bzw. 2 (0,07%) in den mit Placebo behandelten Patienten, und während der Behandlungszeit plus 30 Tage waren es 13 (0,31%) in den mit Vareniclin-DALITA bzw. 6 (0,21%) in den mit Placebo behandelten Patienten.
Die Metaanalyse fand weiter, dass die Einnahme von Vareniclin-DALITA im Zeitraum der Behandlung zu einer Hazard-Ratio für ein MACE von 2,83 (95% KI: 0,76, 10,55; p=0,12) führte, und im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einer Hazard-Ratio für ein MACE von 1,95 (95% KI: 0,79, 4,82; p=0,15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6,5 MACE bzw. 6,3 MACE je 1'000 Patientenjahre, entsprechend des Beobachtungszeitraums. Die Hazard-Ratio für ein MACE war bei rauchenden Patienten mit einem oder mehreren zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität jeglicher Ursache (Vareniclin-DALITA: 6 [0,14%], Placebo: 7 [0,25%]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (Vareniclin-DALITA: 2 [0,05%], Placebo: 2 [0,07%]) waren in den Vareniclin-DALITA- und Placebo-Armen der Metaanalyse ähnlich.
Patienten mit Major Depression
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die an einer Major Depression ohne psychotische Züge (DSM-IV TR) litten, unter einer stabilen antidepressiven Medikation standen und/oder die innerhalb der vergangenen 2 Jahre eine Episode einer Major Depression durchgemacht hatten und erfolgreich behandelt wurden. Die Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich oder Placebo randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter Behandlung mit Vareniclin hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (35,9%) und von Woche 9 bis Woche 52 (20,3%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (15,6% resp. 10,4%).
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) bei Personen unter Vareniclin waren Nausea (27,0% vs. 10,4% für Placebo), Kopfschmerzen (16,8% vs. 11,2%), abnorme Träume (11,3% vs. 8,2%), Schlaflosigkeit (10,9% vs. 4,8%) und Reizbarkeit (10,9% vs. 8,2%). Zusätzlich wurden die folgenden psychiatrischen Ereignisse bei ≥2% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) berichtet: Angstzustände (7,0% vs. 9,3%), Agitation (6,6% vs. 4,1%), Depression (6,6% vs. 4,8%), Angespanntheit (3,5% vs. 3,0%), gedrückte Stimmung (2,7% vs. 3,7%), Schlafstörungen (2,7% vs. 1,5%), Feindseligkeit (2,0% vs. 0,4%) und Ruhelosigkeit (2,0% vs. 1,9%). Die psychiatrischen Skalen zeigten keinen Unterschied zwischen der Gruppe unter Vareniclin und derjenigen unter Placebo; in keiner der Behandlungsgruppen kam es während der Studie zu einer Gesamtverschlechterung der Depression.
Der Prozentsatz der Personen mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten war in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) während der Behandlungsphase (6,0% bzw. 7,5%) und der Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung (6,2% bzw. 5,8%) vergleichbar. Während der Behandlungsphase (Tag 73) kam es bei einer Person mit anamnestischem Alkoholabusus in der Placebo-Gruppe zu einem Ereignis mit absichtlicher Selbstverletzung/möglichem Suizidversuch. Bei einer weiteren Person, die 76 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments in der Behandlungsgruppe mit Vareniclin an einer Überdosis illegaler Drogen verstarb, konnte ein möglicher Suizid nicht ausgeschlossen werden.
Die wesentlichen Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vareniclin (1 mg 2-mal täglich) wurden in einer doppelblinden, 2:1-randomisierten (Vareniclin:Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung litten und mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Vareniclin-Gruppe waren Nausea (23,8% vs. 14,0% bei Placebo), Kopfschmerzen (10,7% vs. 18,6% bei Placebo) und Erbrechen (10,7% vs. 9,3% bei Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Ereignissen mit einer Häufigkeit von ≥5% war Schlaflosigkeit das einzige Ereignis, das in der Vareniclin-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe auftrat (9,5% vs. 4,7%).
Insgesamt zeigten sich in beiden Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Schizophrenie (gemessen anhand psychiatrischer Skalen) und keine Veränderung der extrapyramidalen Zeichen.
Sowohl vor Studieneinschluss (anamnestische Vorgeschichte), als auch nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten Dosis) berichteten in der Vareniclin-Gruppe im Vergleich zu Placebo anteilmässig mehr Probanden über Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen Ereignissen ähnlich (11% für Vareniclin vs. 9,3% für Placebo). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der Vareniclin-Gruppe unverändert; in der Placebo-Gruppe war dieser Anteil in der Nachbeobachtungsphase niedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuche vorkamen. Obwohl der Umfang verfügbarer Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie nicht ausreicht, um eine definitive Schlussfolgerung ziehen zu können, weisen die Daten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit Vareniclin Suizidalität bei Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung auslöst oder verstärkt.
Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie untersucht, welche sowohl Probanden mit als auch ohne psychiatrische Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte einschloss (psychiatrische Kohorte mit n=4'074, nicht-psychiatrische Kohorte mit n=3'984). Probanden im Alter von 18-75 Jahren, die 10 oder mehr Zigaretten pro Tag rauchten, wurden 1:1:1:1 randomisiert zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, Bupropion 150 mg in retardierter Form 2-mal täglich, Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder Placebo. Die Behandlung dauerte 12 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase.
Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS) unerwünschter Ereignisse: schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, Gefühl der Abnormalität oder Feindseligkeit sowie moderate oder schwere Ereignisse von Agitation, Aggression, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manien, Panik, Paranoia, Psychosen, Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder vollzogenem Suizid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo für die nicht-psychiatrische Kohorte aller Behandlungsgruppen. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge, welche nur Ereignisse schwerer Intensität umfasst:

UE=unerwünschtes Ereignis
Die Ereignisraten im zusammengesetzten Endpunkt waren in allen Behandlungsgruppen gering und für jede der aktiven Behandlungen ähnlich oder geringer verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der nicht-psychiatrischen Kohorte war nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt verglichen mit Placebo (95% KIs waren geringer als Null oder schlossen Null ein).
Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:

Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizid während der Behandlungsphase gemeldet.
Die folgende Tabelle zeigt die Ereignisraten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo in der psychiatrischen Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts sind ebenfalls aufgelistet. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge des kombinierten NPS UE Endpunkts schwerer Ausprägung:

aSchweregrad = UE schwerer Intensität; bSchweregrad = UE mittelschwerer und schwerer Intensität
Im Vergleich zur nicht-psychiatrischen Kohorte wurden bei Patienten aus der psychiatrischen Kohorte in jeder Behandlungsgruppe mehr Ereignisse gemeldet. Die Inzidenz von Ereignissen im zusammengesetzten Endpunkt war für jede der aktiven Behandlungen höher verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der psychiatrischen Kohorte war jedoch nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo (95% KI schloss Null ein).
Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war in der psychiatrischen Kohorte der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:

In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide gemeldet.
Die in dieser Studie am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei mit Vareniclin behandelten Patienten waren ähnlich wie jene, die in Studien vor der Markteinführung beobachtet wurden.
In beiden Kohorten hatten die mit Vareniclin behandelten Patienten eine höhere Rate von CO-bestätigter Abstinenz (CA) während den Wochen 9 bis 12 und 9 bis 24 verglichen mit Patienten, die mit Bupropion, Nikotinpflastern oder Placebo behandelt wurden.

Neuropsychiatrische Sicherheit: Metaanalysen und Anwendungsbeobachtungen
Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Anwendungsbeobachtungen zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.
Analyse klinischer Studien
Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit 1'907 Patienten (1'130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (n=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (n=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).
Anzahl Patienten und relatives Risiko für suizidale Gedanken und/oder Verhaltensweisen gemäss C-SSRS aus einer Metaanalyse von 5 klinischen Studien:

* Von diesen berichtete in jedem Studienarm ein Patient über suizidale Verhaltensweisen.
** Patienten mit Ereignissen bis zu 30 Tage nach der Behandlung; % werden nicht durch die Studie gewichtet.
# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre
Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8'521 Patienten einschlossen (5'072 Vareniclin, 3'449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1,01 (95% KI: 0,88, 1,15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.
Unerwünschte psychiatrische Ereignisse aufgetreten bei ≥1% der Patienten aus zusammengefassten Daten von 18 klinischen Studien:

* o.n.A. = ohne nähere Angabe
Werte (Prozentangaben) entsprechen der Anzahl Patienten, die das Ereignis meldeten.
Beobachtungsstudien
Vier Anwendungsbeobachtungen, jede mit 10'000 bis 30'000 Vareniclin-Anwendern in den bereinigten Analysen, verglichen das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse einschliesslich neuropsychiatrischen Hospitalisierungen und tödliche sowie nicht tödliche Selbstverletzung bei Patienten unter Vareniclin mit Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde. Bei allen Studien handelte es sich um retrospektive Kohortenstudien mit Patienten mit und ohne psychiatrische Krankengeschichte. Alle Studien verwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschliesslich bevorzugter Verschreibung von Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, jedoch bleibt die Möglichkeit restlicher Störfaktoren bestehen.
Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95% (KI): 0,56, 2,34 in der ersten Studie und 0,76; 95% KI: 0,40, 1,46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0,85; 95% KI: 0,55, 1,30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0,88; 95% KI: 0,52, 1,49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).
Weitere Beobachtungsstudien
Schwangerschafts-Kohortenstudie
Eine bevölkerungsbezogene Kohortenstudie verglich Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren (n=335), mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (n=78'412) und mit Säuglingen von Müttern, die nicht geraucht haben (n=806'438). In dieser Studie hatten Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren, kein höheres Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen (3,6%) als Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (4,3%), oder von nicht-rauchenden Müttern (4,2%). Ähnlich war das Risiko für das Auftreten von Totgeburt (0,3%, 0,5% bzw. 0,3%), zu geringer Grösse für das Gestationsalter (12,5%, 17,1% bzw. 9,1%), Frühgeburt (7,5%, 7,9% bzw. 5,8%) oder frühzeitigem Blasensprung (3,6%, 5,4% bzw. 3,8%) bei Vareniclin Exposition in utero, gegenüber jenem rauchender und nicht-rauchender Mütter nicht erhöht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Pädiatrie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren evaluiert, die im Durchschnitt während 30 Tagen vor der Rekrutierung mindestens 5 Zigaretten am Tag geraucht haben und im Fagerström-Test für Nikotinabhängigkeit mindestens 4 Punkte hatten. Die Patienten wurden nach Alter (12 bis 16 Jahre und 17 bis 19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤55 kg und >55 kg) stratifiziert. Nach einer zweiwöchigen Titration erhielten die Patienten, welche zu Vareniclin randomisiert wurden, mit einem Körpergewicht >55 kg 1 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0,5 mg zweimal täglich (tiefe Dosisgruppe). Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg erhielten 0,5 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0,5 mg einmal täglich (tiefe Dosisgruppe). Die Patienten erhielten die Behandlung für 12 Wochen, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 40 Wochen, begleitet durch eine altersgemässe Beratung, während der gesamten Studie.
Die Resultate der Studie zeigten, dass weder bei den 12 bis 19 jährigen Patienten noch bei den 12 bis 16 jährigen Patienten eine der beiden Dosen Vareniclin die Abstinenzraten von Woche 9 bis 12 im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht hat. Die Studie war nicht ausgelegt, die Wirksamkeit bei adoleszenten Rauchern im Alter von 17 bis 19 Jahren zu evaluieren, für diese Altersgruppe können keine Schlussfolgerungen gezogen werden. Das Sicherheitsprofil von Vareniclin in dieser Studie war konsistent mit jenem aus den Studien mit erwachsenen Patienten Für den Nachweis der Anwendungssicherheit von Vareniclin bei pädiatrischen Patienten sind diese Daten jedoch insgesamt nicht ausreichend (siehe «Dosierung/Anwendung – Kinder und Jugendliche» und «Pharmakokinetik – Kinder und Jugendliche»).

Pharmakokinetik

Absorption
Die maximale Plasmakonzentration wird normalerweise innert 3-4 Stunden nach oraler Administration erreicht. Bei gesunden Probanden wurde der Steady-State nach oraler Mehrfachgabe innert 4 Tagen erreicht. Die Absorption ist nahezu vollständig nach oraler Administration und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die Tageszeit der Einnahme haben keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Vareniclin.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (<20%) und unabhängig vom Alter und der Nierenfunktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug durchschnittlich 415 l (% CV=50) im Steady-State.
Metabolismus
Vareniclin wird kaum metabolisiert. 92% werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Vareniclin Tartrat beträgt circa 24 Stunden. Die renale Elimination von Vareniclin erfolgt primär durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion über den Transporter für organische Kationen (OCT2) (siehe «Interaktionen»).
Linearität/Nicht Linearität
Vareniclin Tartrat zeigt lineare Kinetik, wenn es als Einmal- oder Mehrfachdosis gegeben wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Spezifische Pharmakokinetikstudien und Analysen der Populationspharmakokinetik haben gezeigt, dass das Alter, die Herkunft, das Geschlecht, der Raucherstatus oder die Anwendung einer Co-Medikation keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vareniclin haben.
Leberfunktionsstörungen
Aufgrund der Abwesenheit einer signifikanten hepatischen Metabolisierung, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Vareniclin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Vareniclin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz unverändert (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min aber ≤80 ml/min). Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min aber ≤50 ml/min) war die Vareniclin-Exposition 1,5-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance >80 ml/min). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Vareniclin-Exposition um 2,1-mal höher. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Vareniclin durch Hämodialyse effizient entfernt. Während für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung nötig ist, wird für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eine Reduktion der Dosierungsfrequenz auf 1 mg 1-mal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Dosis sollte zu Beginn während 3 Tagen 1-mal täglich 0,5 mg betragen und dann auf 1-mal täglich 1 mg gesteigert werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine kombinierte Pharmakokinetikstudie mit Einmal- und Mehrfachgabe an 16 gesunden älteren männlichen und weiblichen Rauchern (65-75 Jahre alt) zeigte, dass die Pharmakokinetik von 1 mg Vareniclin Tartrat, verabreicht 1-mal oder 2-mal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen, vergleichbar war mit derjenigen von jüngeren Probanden.
Kinder und Jugendliche
Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Vareniclin bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen wurde, wird Vareniclin nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.
Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachdosierung von Vareniclin wurde an Jugendlichen im Alter von 12 bis und mit 17 Jahren untersucht. Sie war annähernd dosisproportional im untersuchten Dosisbereich von 0,5 bis 2 mg täglich. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht >55 kg war die systemische Exposition im Steady State, bestimmt durch die AUC(0–24), bei gleicher Dosierung vergleichbar mit den Werten bei Erwachsenen. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg war die tägliche systemische Exposition im Steady State bei Dosierung von 0,5 mg 2-mal täglich im Vergleich zu Erwachsenen durchschnittlich um ca. 40% höher (siehe «Dosierung/Anwendung - Anwendung bei Kindern und Jugendlichen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Pädiatrie»).

Präklinische Daten

Genotoxizität
Vareniclin hatte keinen genotoxischen Effekt, mit oder ohne metabolische Aktivierung, basierend auf den folgenden Tests: Ames-Test, CHO/HGPRT-Genmutationstest, und in vitro in humanen Lymphozyten. Ebenso wurden im Mikrokerntest keine Hinweise für ein mutagenes Potential gefunden.
Kanzerogenität
Es wurden Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten mit Dosen von bis zu 20 mg/kg/d resp. 15 mg/kg/d durchgeführt. Die systemische Arzneimittelexposition (Cmax) war bei Ratten und Mäusen um 50-mal höher als beim Menschen bei einer Dosierung von 2mal tgl. 1 mg. Mäuse und weibliche Ratten, welche während 2 Jahren Vareniclin erhielten, zeigten keine Anzeichen für einen karzinogenen Effekt. Bei männlichen Ratten war die Inzidenz eines Hibernoms (Tumor des braunen Fettgewebes) bei mittlerer Dosierung (1 Tumor bei 29-facher humaner Cmax-Exposition) und bei der maximalen Dosierung erhöht (2 Tumore bei 50-facher humaner Cmax-Exposition). Die klinische Relevanz für den Menschen ist unklar.
Reproduktionstoxizität
Vareniclin war nicht teratogen bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 15 resp. 30 mg/kg/d (50-fache resp. 134-fache humane Cmax bei 2-mal tgl. 1 mg).
In Reproduktionsstudien bei Tieren zeigte Vareniclin einen unerwünschten Effekt auf den Fetus. Bei den Nachkommen von Ratten, welche orale Dosen von 15 mg/kg/d (36-fache humane AUC bei 2-mal tgl. 1 mg) erhielten, wurde eine Abnahme der Fertilität und eine Zunahme des akustischen Schreckreflexes beobachtet. Zudem führte die orale Verabreichung von Vareniclin Succinat in Dosen von 30 mg/kg/d (50-fache humane AUC bei 2-mal tgl. 1 mg) bei trächtigen Kaninchen zu einem verringerten Gewicht des Fetus.
Bei Ratten, welche Vareniclin in einer Dosierung von bis zu 15 mg/kg/d erhielten (40-fache humane Cmax bei 2-mal tgl. 1 mg), wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt.
Weitere Daten
Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Vareniclin verstärkende Eigenschaften (Reinforcement) besitzt, wenn auch in geringerem Mass als Nikotin. In klinischen Studien am Menschen zeigte Vareniclin ein geringes Missbrauchspotenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

70067 (Swissmedic).

Packungen

Vareniclin-DALITA 0,5 mg, Filmtabletten: 56 [B]
Vareniclin-DALITA 1 mg, Filmtabletten: 56 [B]
Vareniclin-DALITA 0,5 und 1 mg, Filmtabletten: 25 (2-Wochen-Starterpackung mit 11 Filmtabletten zu 0,5 mg und 14 Filmtabletten zu 1 mg), 53 (4-Wochen-Starterpackung mit 11 Filmtabletten zu 0,5 mg und 42 Filmtabletten zu 1 mg) [B]

Zulassungsinhaberin

DALITA SA, Grand-Saconnex; Domizil: Carouge.

Stand der Information

April 2025.