• +Chlorambucilium darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Verabreichung von zytotoxischen Wirkstoffen verordnet werden.
• +Art der Anwendung
• +Dosierung
• +Ältere Personen
• +Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Menschen durchgeführt. Die Ãœberwachung der Nieren- und Leberfunktion wird empfohlen. Im Falle einer Einschränkung ist Vorsicht geboten. Obwohl sich in der klinischen Erfahrung keine altersbedingten Unterschiede des Ansprechens gezeigt haben, sollte die Dosierung bei älteren Patienten sorgfältig eingestellt werden und die Behandlung normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen.
• -Ãœberempfindlichkeit auf Chlorambucil oder einen der Hilfsstoffe. Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber Chlorambucil oder einen der Hilfsstoffe.
• +Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Chlorambucil sollte nur von Ärzten verordnet werden, welche Erfahrung mit der Anwendung von Zytostatika haben.
• -Myelosuppression
• +Ãœberwachung
• -In therapeutischen Dosen vermindert Leukeran die Lymphozytenzahl. Auf die Zahl neutrophiler Leukozyten und Plättchen und auf den Hämoglobin-Spiegel hat Leukeran einen geringeren Effekt.
• -Bei den ersten Anzeichen eines Absinkens der neutrophilen Leukozyten ist ein Absetzen von Leukeran nicht zwingend. Es ist aber zu beachten, dass sich das Absinken während 10 oder mehr Tagen nach der letzten Dosis fortsetzen kann.
• +In therapeutischen Dosen vermindert Leukeran die Lymphozytenzahl. Auf die Zahl neutrophiler Granulozyten und Plättchen und auf den Hämoglobin-Spiegel hat Leukeran einen geringeren Effekt.
• +Bei den ersten Anzeichen eines Absinkens der neutrophilen Granulozyten ist ein Absetzen von Leukeran nicht zwingend. Es ist aber zu beachten, dass sich das Absinken während 10 oder mehr Tagen nach der letzten Dosis fortsetzen kann.
• -Patienten mit nephrotischem Syndrom, Patienten mit intermittierend verabreichtem hochdosiertem Leukeran und Patienten mit bestehenden Krampfanfällen oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte sollten streng überwacht werden, da sie ein erhöhtes Risiko eines Anfalls aufweisen.
• +Kinder mit nephrotischem Syndrom, Patienten mit intermittierend verabreichtem hochdosiertem Leukeran und Patienten mit bestehenden Krampfanfällen oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte sollten streng überwacht werden, da sie ein erhöhtes Risiko eines Anfalls aufweisen.
• -Während einer Therapie mit Leukeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
• +Während einer Therapie mit Leukeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
• -Chlorambucil kann beim Menschen Chromosomen schädigen (vgl. auch «Präklinische Daten»). Es liegen Berichte über akute sekundäre hämatologische Malignitäten vor (insbesondere akute Leukämie und myelodysplastisches Syndrom), vor allem nach Langzeitbehandlung. Ein Vergleich von zwei Patientinnengruppen mit Ovarialkarzinom zeigte, dass die Behandlung mit alkylierenden Zytostatika, inklusive Leukeran, eine signifikante Erhöhung der Häufigkeit von akuten Leukämien verursacht. Nach Langzeitbehandlung von Mammakarzinom mit Leukeran als Adjuvanstherapie wurde in wenigen Fällen über ein Auftreten von akuten, myeloischen Leukämien berichtet. Die Behandlung mit Leukeran bei Ovarialkarzinom und Mammakarzinom ist nicht indiziert. Allgemein sollte der Entscheid für eine Therapie mit Chlorambucil unter strenger Abwägung der Vorteile gegenüber dem möglichen Risiko von Malignomen erfolgen.
• +Chlorambucil kann beim Menschen Chromosomen schädigen (vgl. auch «Präklinische Daten»). Es liegen Berichte über akute sekundäre hämatologische Malignitäten vor (insbesondere akute Leukämie und myelodysplastisches Syndrom), vor allem nach Langzeitbehandlung.
• +Ein Vergleich von zwei Patientinnengruppen mit Ovarialkarzinom zeigte, dass die Behandlung mit alkylierenden Zytostatika, inklusive Leukeran, eine signifikante Erhöhung der Häufigkeit von akuten Leukämien verursacht.
• +Nach Langzeitbehandlung von Mammakarzinom mit Leukeran als Adjuvanstherapie wurde in wenigen Fällen über ein Auftreten von akuten, myeloischen Leukämien berichtet. Die Behandlung mit Leukeran bei Ovarialkarzinom und Mammakarzinom ist nicht indiziert.
• +Allgemein sollte der Entscheid für eine Therapie mit Chlorambucil unter strenger Abwägung der Vorteile gegenüber dem möglichen Risiko von Malignomen erfolgen.
• +Autologe Stammzelltransplantation
• +Patienten, die sich potenziell einer Stammzelltransplantation unterziehen werden, dürfen nicht längerfristig mit Chlorambucil behandelt werden.
• +Zuckerunverträglichkeit
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +
• -Es liegen keine klinischen Studien zu Interaktionen vor.
• +).
• -Chlorambucil ist potentiell teratogen. Leukeran ist deshalb bei schwangeren Frauen, speziell während des ersten Trimenons, kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Wenn eine Behandlung mit Leukeran notwendig ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Chlorambucil mutagene Eigenschaften aufweist (vgl. «Präklinische Daten»), sollten geeignete Verhütungsmassnahmen auch bei einer Leukeran-Behandlung des Partners ergriffen werden.
• +Chlorambucil ist potentiell teratogen. Leukeran ist deshalb bei schwangeren Frauen kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Wenn eine Behandlung mit Leukeran notwendig ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Chlorambucil mutagene Eigenschaften aufweist (vgl. «Präklinische Daten»), sollten geeignete Verhütungsmassnahmen auch bei einer Leukeran-Behandlung des Partners ergriffen werden.
• -Die wichtigste Nebenwirkung ist die Knochenmarksuppression. In therapeutischen Dosen vermindert Leukeran die Lymphozytenzahl. Auf die Zahl neutrophiler Leukozyten und Plättchen und auf den Hämoglobin-Spiegel hat Leukeran einen geringeren Effekt.
• +Die wichtigste Nebenwirkung ist die Knochenmarksuppression. In therapeutischen Dosen vermindert Leukeran die Lymphozytenzahl. Auf die Zahl neutrophiler Granulozyten und Plättchen und auf den Hämoglobin-Spiegel hat Leukeran einen geringeren Effekt.
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Häufig: Akute sekundäre hämatologische Malignitäten (insbesondere Leukämie und myelodysplastisches Syndrom), vor allem nach Langzeitbehandlung.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarksuppression.
• -Häufig: Anämie.
• -Sehr selten: Irreversibles Knochenmarkversagen.
• -Störungen des Immunsystems
• -Selten: Allergische Reaktionen wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem nach einer Erst- oder einer späteren Dosis.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Krampfanfälle bei Kindern mit nephrotischem Syndrom.
• -Selten: Krampfanfälle, fokal und/oder generalisiert bei Kindern und Erwachsenen.
• -Sehr selten: Tremor, Myoklonie, periphere Neuropathie.
• -Atmungsorgane
• -Sehr selten: Interstitielle Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stomatitis.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Selten: Hepatotoxizität, Gelbsucht.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Sehr selten: Sterile Zystitis.
• -Allgemeine Störungen
• -Selten: Arzneimittelfieber.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):
• +Häufig: Akute sekundäre hämatologische Malignitäten (insbesondere Leukämien und myelodysplastisches Syndrom), insbesondere nach Langzeitbehandlung
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie oder Knochenmarkdepression1
• +Häufig: Anämie
• +Sehr selten: Irreversibles Knochenmarksversagen
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Ãœberempfindlichkeit wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem nach Beginn oder im weiteren Verlauf der Behandlung
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Konvulsionen bei Kindern und Jugendlichen mit einem nephrotischen Syndrom
• +Selten: Konvulsionen, partiell und/oder generalisiert; bei Kindern und Erwachsenen
• +Sehr selten: Tremor, Muskelzucken und Myoklonus, periphere Neuropathie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr selten: Interstitielle Lungenerkrankung2
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Ãœbelkeit und Erbrechen, Diarrhö und Mundulzeration
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Selten: Hepatotoxizität, Ikterus
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Hautausschlag
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse3
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr selten: Interstitielle Zystitis
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr selten: Amenorrhoe, Azoospermie
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Selten: Pyrexie
• +1. Wenngleich die Knochenmarkdepression häufig auftritt, ist sie gewöhnlich reversibel, wenn Chlorambucil frühzeitig genug abgesetzt wird.
• +2. Eine schwere interstitielle Lungenerkrankung wurde gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach Langzeitbehandlung beobachtet. Die Lungenerkrankung kann sich nach dem Absetzen von Chlorambucil wieder zurückbilden.
• +3. Es wurde über das Fortschreiten von Hautausschlägen bis hin zu schweren Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.
• -Nach versehentlichen Ãœberdosierungen von Chlorambucil waren reversible Panzytopenien die häufigste Nebenwirkung. Es wurden auch neurologische Symptome, von Agitation und Ataxie bis zum Grand-mal-Anfall, beobachtet. Da kein Antidot zu Chlorambucil existiert, sollten allgemeine Massnahmen, evtl. mit Bluttransfusionen unter häufiger Kontrolle des Blutbildes, eingeleitet werden.
• +Symptome und Anzeichen
• +Nach versehentlichen Ãœberdosierungen von Chlorambucil waren reversible Panzytopenien die häufigste Nebenwirkung. Es wurden auch neurologische Symptome, von Agitation und Ataxie bis zum Grand-mal-Anfall, beobachtet.
• +Behandlung
• +Da kein Antidot zu Chlorambucil existiert, sollten allgemeine Massnahmen, evtl. mit Bluttransfusionen unter häufiger Kontrolle des Blutbildes, eingeleitet werden.
• -Chlorambucil ist ein alkylierendes Zytostatikum. Neben dem Eingriff in die DNA-Replikation bewirkt Chlorambucil über die Akkumulation von zytosolischem p53 mit nachfolgender Aktivierung eines Apoptose-Promotors (Bax) eine Apoptoseinduktion. Damit wird die Proliferation speziell rasch wachsender Gewebe beeinträchtigt.
• +Wirkmechanismus
• +Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat, das als bifunktionelles alkylierendes Zytostatikum wirkt. Neben dem Eingriff in die DNA-Replikation bewirkt Chlorambucil über die Akkumulation von zytosolischem p53 mit nachfolgender Aktivierung eines Apoptose-Promotors (Bax) eine Apoptoseinduktion. Damit wird die Proliferation speziell rasch wachsender Gewebe beeinträchtigt.
• +Pharmakodynamik
• +Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat und es wurde berichtet, dass die Resistenzen gegenüber Stickstofflosten auf Folgendes zurückzuführen sind: Änderungen des Transportes dieser Substanzen und ihrer Metaboliten durch verschiedene mehrfachresitente Proteine, Änderungen in der Kinetik der durch diese Substanzen verursachten Verknüpfung der DNA-Stränge (Cross-Links) und Änderungen in der Apoptose und veränderter DNA-Reparaturaktivitäten.
• +
• -Nach oraler Verabreichung wird Chlorambucil rasch und fast vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken interindividuellen Schwankungen.
• +Nach oraler Verabreichung wird Chlorambucil rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt durch passive Diffusion resorbiert und ist innerhalb von 15–30 Minuten nach Verabreichung messbar. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken interindividuellen Schwankungen; ungefähr 70 % bis 100 % nach oraler Verabreichung von Chlorambucil als Einzeldosen von 10–200 mg. In einer Studie an 12 Patienten, denen ungefähr 0,2 mg/kg Chlorambucil oral verabreicht wurde, trat die mittlere, dosiskorrigierte maximale Plasmakonzentration (492 ± 160 ng/ml) zwischen 0,25 und 2 Stunden nach Verabreichung auf.
• +In Ãœbereinstimmung mit der raschen, vorhersagbaren Resorption von Chlorambucil konnte gezeigt werden, dass die inter-individuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Chlorambucil im Plasma nach oralen Dosen zwischen 15 und 70 mg (2-fache Intra-Patient-Variabilität und eine 2 bis 4-fache Inter-Patient-Variabilität in der AUC) relativ gering ist.
• -Chlorambucil weist ein Verteilungsvolumen von ungefähr 0,14–0,24 l/ kg auf. Es bindet an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (98%). Des Weiteren findet eine Adsorption an und Aufnahme in Erythrozyten statt. Die Liquorgängigkeit wurde beim Menschen nicht untersucht. Bei Ratten konnten nur geringe Mengen von Chlorambucil und seinen Metaboliten im Gehirn nachgewiesen werden. Leukeran ist wahrscheinlich plazentagängig, da es Anhaltspunkte über Teratogenität gibt. Es ist nicht bekannt, ob Chlorambucil und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten.
• +Chlorambucil weist ein Verteilungsvolumen von ungefähr 0,14–0,24 l/ kg auf. Es bindet an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (98%). Des Weiteren findet eine Adsorption an und Aufnahme in Erythrozyten statt. Die Liquorgängigkeit wurde beim Menschen nicht untersucht. Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Chlorambucil an Ratten wurden die höchsten Konzentrationen des radioaktiven Materials im Plasma, in der Leber und den Nieren gefunden. Nur geringe Konzentrationen wurden nach intravenöser Gabe von Chlorambucil in Gehirngewebe von Ratten gemessen. n. Leukeran ist wahrscheinlich plazentagängig, da es Anhaltspunkte über Teratogenität gibt. Es ist nicht bekannt, ob Chlorambucil und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten.
• +Chlorambucil-Tabletten dürfen nicht geteilt, zerbrochen, zerstossen oder gekaut werden. Nach Berührung der Tabletten sind die Hände unmittelbar zu waschen. Es ist darauf zu achten, dass keine kleinen Tablettenpartikel (z. B. aus beschädigten Filmtabletten) eingeatmet werden und Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten vermieden wird. Falls es dennoch zu einem Hautkontakt kommt, muss der betroffene Bereich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Augenkontakt müssen diese gründlich mit Wasser gespült werden.
• +
• -Pro Farma AG, Baar.
• +Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
• -Juni 2011.
• +September 2017