• -Dysfunktionelle Blutungen, primäre und sekundäre Amenorrhö, Menstruationsverlegung.
• +Dysfunktionelle Blutungen, primäre und sekundäre Amenorrhoe, Menstruationsverlegung.
• -Die Wirksamkeit von Primolut N kann vermindert sein, wenn die vorschriftsgemässe Einnahme vergessen wurde. Die Patientin sollte nur die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie die vergessene Einnahme bemerkt hat, und dann die Einnahme von Primolut N am darauf folgenden Tag zur gewohnten Zeit fortsetzen.
• -1 Tablette Primolut N soll 3-mal täglich während 10 Tagen eingenommen werden. In der Mehrheit der Fälle wird eine Blutung, die nicht durch organische Läsionen bedingt ist, innerhalb von 1 bis 3 Tagen zum Stehen gebracht. Um den Erfolg der Behandlung sicherzustellen, muss Primolut N über die volle Dauer von 10 Tagen eingenommen werden.
• -Etwa 2-4 Tage nach Beendigung der Einnahme kommt es zu einer Entzugsblutung, die in Stärke und Dauer einer normalen Menstruation entspricht.
• -
• +1 Tablette Primolut N soll 3-mal täglich während 10 Tagen eingenommen werden. In der Mehrheit der Fälle wird eine Blutung, die nicht durch organische Läsionen bedingt ist, innerhalb von 1 bis 3 Tagen zum Stehen gebracht. Um den Erfolg der Behandlung sicherzustellen, muss Primolut N jedoch über die volle Dauer von 10 Tagen eingenommen werden.
• -Wenn die Blutung trotz regelmässiger Einnahme der Tabletten nicht sistiert, ist eine organische Ursache (z.B. Myom, Polypen, Zervix- oder Endometriumkarzinom, Extrauteringravidität, Abortreste) oder eine Koagulationsstörung anzumehmen. Das gleiche gilt für den Fall, dass es nach anfänglicher Blutstillung noch während der Tabletteneinnahme wieder zu stärkeren Blutungen kommt.
• +Etwa 2-4 Tage nach Beendigung der Einnahme kommt es zu einer Entzugsblutung, die in Stärke und Dauer einer normalen Menstruation entspricht.
• +Wenn die Blutung trotz regelmässiger Einnahme der Tabletten nicht sistiert, ist eine organische Ursache (z.B. Myom, Polypen, Zervix- oder Endometriumkarzinom, Extrauteringravidität, Abortreste) oder eine Koagulationsstörung anzunehmen. Das gleiche gilt für den Fall, dass es nach anfänglicher Blutstillung noch während der Tabletteneinnahme erneut zu stärkeren Blutungen kommt.
• -Primäre und sekundäre Amenorrhö
• -Eine hormonale Behandlung der sekundären Amenorrhö kann erst vorgenommen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.
• +Primäre und sekundäre Amenorrhoe
• +Eine hormonale Behandlung der sekundären Amenorrhoe darf erst vorgenommen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.
• +Vergessene Einnahme
• +Die Wirksamkeit von Primolut N kann vermindert sein, wenn die vorschriftsgemässe Einnahme vergessen wurde. Die Patientin sollte nur die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie die vergessene Einnahme bemerkt hat, und dann die Einnahme von Primolut N am darauf folgenden Tag zur gewohnten Zeit fortsetzen.
• +
• -In folgenden Fällen, ist die Einnahme von Primolut N kontraindiziert; bzw. wenn folgende Gegebenheiten während der Einnahme von Primolut N eintreten, ist das Arzneimittel unverzüglich abzusetzen:
• -·Hypogonadotrope Amenorrhoe
• -·Sexualhormonabhängige maligne Tumoren
• -·Vaginale Blutungen ungeklärter Ursache
• -·Venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall) oder deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, transitorische ischämische Attacke) aktuell oder in der Anamnese
• +·hypogonadotrope Amenorrhoe
• +·bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind
• +·vaginale Blutungen ungeklärter Ursache
• +·venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall) oder deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, transitorische ischämische Attacke) aktuell oder in der Anamnese
• -·Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte sich nicht normalisiert haben
• -·Vorausgegangene oder bestehende (benigne oder maligne) Lebertumoren
• -·Vermutete oder bestehende Schwangerschaft; Stillzeit
• +·bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte sich nicht normalisiert haben
• +·gleichzeitige Anwendung zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Arzneimittel zur Therapie der Hepatitis C). Frühestens 2 Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel kann wieder mit der Anwendung begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• +·vorausgegangene oder bestehende (benigne oder maligne) Lebertumoren
• +·vermutete oder bestehende Schwangerschaft; Stillzeit
• -Eine komplette Erhebung der Anamnese und eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung sollten, unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen, vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung mit Primolut N durchgeführt werden. Die Untersuchung ist während der Behandlung zu wiederholen, wobei Art und Häufigkeit der Untersuchungen der einzelnen Patientin anzupassen sind und im Allgemeinen besonders die Kontrolle von Blutdruck, Brüsten, Abdomen und Beckenorganen sowie die Zytologie der Cervix einschliessen sollten.
• -Ist einer der nachfolgend aufgeführten Zustände oder Risiko-Faktoren vorhanden oder verschlechtert sich, ist eine individuelle Nutzen/Risiko Analyse durchzuführen, bevor die Behandlung mit Primolut N begonnen oder fortgesetzt wird.
• -Norethisteron wird bei oraler Verabreichung teilweise zu Ethinylestradiol metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Aufgrund dieser partiellen Konversion von Norethisteron zu Ethinylestradiol ist zu erwarten, dass die Verabreichung von Primolut N zu ähnlichen pharmakologischen Effekten führt, wie sie bei kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) gesehen werden. Hieraus ergibt sich, dass bei der Anwendung von Primolut N (insbesondere bei Verordnung in Kombination mit einem Östrogen zur Therapie der Amenorrhoe) auch die potentiellen Risiken einer Östrogenbehandlung (bzw. der Anwendung eines CHC) berücksichtigt werden müssen.
• +Eine komplette Erhebung der Anamnese und eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung sollten, unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen, vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung mit Primolut N durchgeführt werden. Die Untersuchung ist während der Behandlung regelmässig zu wiederholen, wobei Art und Häufigkeit der Untersuchungen der einzelnen Patientin anzupassen sind und im Allgemeinen insbesondere die Kontrolle von Blutdruck, Brüsten, Abdomen und Beckenorganen sowie eine Zervix-Zytologie einschliessen sollten.
• -·Erste Anzeichen thromboembolischer Ereignisse (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe)
• -·Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• -·Plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige sensorische Störungen
• +·erste Anzeichen thromboembolischer Ereignisse (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe)
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• +·plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige sensorische Störungen
• -·Stärkerer Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung)
• +·stärkerer Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung)
• -·Mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation sowie während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall)
• +·mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation sowie während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall)
• +Norethisteron wird bei oraler Verabreichung teilweise zu Ethinylestradiol metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Aufgrund dieser partiellen Konversion von Norethisteron zu Ethinylestradiol ist zu erwarten, dass die Verabreichung von Primolut N zu ähnlichen pharmakologischen Effekten führt, wie sie bei kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) gesehen werden. Hieraus ergibt sich, dass bei der Anwendung von Primolut N (insbesondere bei Verordnung in Kombination mit einem Östrogen zur Therapie der Amenorrhoe) auch die potentiellen Risiken einer Östrogenbehandlung (bzw. der Anwendung eines CHC) berücksichtigt werden müssen.
• +Liegt einer der nachfolgend aufgeführten Risikofaktoren bzw. eine der nachfolgend aufgeführten Situationen vor oder verschlechtert sich, ist eine individuelle Nutzen/Risiko-Analyse durchzuführen, bevor die Behandlung mit Primolut N begonnen oder fortgesetzt wird.
• +
• -Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass bei Frauen, die CHC anwenden, ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse besteht, wie tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult. Diese Ereignisse treten selten auf, können aber tödlich verlaufen. Dieses Risiko sollte auch bei der Verordnung von Primolut N berücksichtigt werden, insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren.
• -Insgesamt ist das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) bei Anwenderinnen von CHC mit niedriger Östrogendosis (<50 µg Ethinylestradiol) um das Zwei- bis Dreifache höher als bei Frauen, die keine Sexualhormone anwenden und die nicht schwanger sind. Es ist deutlich niedriger als das Risiko während Schwangerschaft und Wochenbett.
• -Das Risiko für VTE ist während des ersten Anwendungsjahres (insbesondere während der ersten 3 Monate) eines CHC am höchsten. Eine Interimsanalyse deutet darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Einnahme eines CHC als auch bei der erneuten Einnahme des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen einnahmefreien Intervall).
• -Äusserst selten wurde unter CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen, wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen und Arterien sowie über Sinusvenenthrombosen berichtet. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von CHC ist jedoch nicht erwiesen.
• -
• +Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass bei Frauen, die CHC anwenden, ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse besteht, wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult. Diese Ereignisse treten selten auf, können aber letal verlaufen. Äusserst selten wurde darüber hinaus unter CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen, wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen und Arterien sowie über Sinusvenenthrombosen berichtet. Dieses Risiko sollte auch bei der Verordnung von Primolut N berücksichtigt werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (siehe unten).
• +Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Erkrankungen das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann.
• +Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)
• +Das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) ist bei Anwenderinnen von CHC mit niedriger Östrogendosis (<50 µg Ethinylestradiol) 2-3mal höher als bei Frauen, die keine Sexualhormone anwenden und die nicht schwanger sind.
• +Das Risiko für VTE ist während des ersten Anwendungsjahres (insbesondere während der ersten 3 Monate) eines CHC am höchsten. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Einnahme eines CHC als auch bei der erneuten Einnahme des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen einnahmefreien Intervall).
• +Risikofaktoren für VTE
• +Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen unter der Anwendung von Östrogenen kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen. Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Primolut N ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
• +Risikofaktoren für VTE sind:
• +·Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m², v.a. bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren)
• +·positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre)
• +·maligne Erkrankungen, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sichelzellanämie
• +·höheres Alter (>35 Jahre)
• +·längere Immobilisierung, grössere chirurgische Eingriffe, jeder Eingriff an Beinen oder Hüfte, neurochirurgischer Eingriff oder schweres Trauma. ln diesen Fällen sollte Primolut N abgesetzt (bei geplanten chirurgischen Eingriffen mind. 4 Wochen vorher) und die Einnahme frühestens 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufgenommen werden.
• +Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit Vorliegen weiterer Risikofaktoren.
• +Es muss ausserdem beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.
• +Ãœber eine mögliche Rolle von Varizen und oberflächlichen Thrombophlebitiden für die Entstehung venöser Thromboembolien besteht kein Konsens.
• +Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)
• +
• -Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein: plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; plötzliche Verwirrtheit; undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme; plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen; plötzliche Gehstörungen; Schwindel; Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen; plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
• -Symptome eines Myokardinfarktes können sein: Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein; Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen; Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz; Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel; extremes Schwäche- oder Angstgefühl; Kurzatmigkeit; Tachykardie oder Arrhythmien.
• -Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein: Plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanase einer Extremität; akutes Abdomen.
• -Das Risiko venöser oder arterieller thromboembolischer Komplikationen ist zusätzlich erhöht bei
• -·Höherem Alter
• -·Adipositas (Body Mass Index >30 kg/m2)
• -·positiver Familienanamnese (d.h. venöse oder arterielle Thromboembolien bei einem Geschwister oder Elternteil in jungen Lebensjahren). Falls eine erbliche Veranlagung bekannt ist oder vermutet wird, sollte die Patientin vor der Verordnung von Primolut N einem Spezialisten vorgestellt werden.
• -·längerfristiger Immobilisierung, grösseren chirurgischen Eingriffen, jedem chirurgischen Eingriff an den Beinen sowie schweren Verletzungen. ln diesen Fällen sollte Primolut N abgesetzt (bei geplanten chirurgischen Eingriffen mind. 4 Wochen vorher) und die Einnahme frühestens 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufgenommen werden.
• -·Rauchen (das Risiko erhöht sich zusätzlich mit zunehmendem Alter und starkem Rauchen, vor allem bei Frauen über 35 Jahre, es betrifft primär arterielle Komplikationen).
• +Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)
• +Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung CHC mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Primolut N zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.
• +Risikofaktoren für ATE
• +Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen unter Anwendung von Östrogenen besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen. Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Primolut N kontraindiziert.
• +Risikofaktoren für ATE sind:
• +·höheres Alter (>35 Jahre)
• +·Rauchen. Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie Primolut N einnehmen.
• +·arterielle Hypertonie
• +·Diabetes mellitus (siehe auch «Kontraindikationen»)
• -·Hypertonie
• -·Migräne
• -·Herzklappenerkrankungen
• -·Vorhofflimmern
• -Ãœber eine mögliche Rolle von Varizen und oberflächlichen Thrombophlebitiden für die Entstehung venöser Thromboembolien besteht kein Konsens.
• -Andere Erkrankungen, die mit ungünstigen Zirkulationsverhältnissen assoziiert werden, sind: Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellanämie.
• -Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades einer Migräne unter der Einnahme von Sexualhormonen kann als Frühsymptom einer zerebrovaskulären Komplikation gewertet werden und Grund für das sofortige Absetzen sein.
• -Biochemische Faktoren, die auf eine angeborene oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen hindeuten können, sind unter anderem: Aktivierte-Protein-C (APC) Resistenz, Hyperhomocysteinämie, Antithrombin-III Mangel, Protein C Mangel, Protein S Mangel, Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans).
• -Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Krankheiten das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann.
• +·Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²; v.a. bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren)
• +·positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre).
• +·Migräne. Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads einer Migräne während der Anwendung von Primolut N kann ein Prodromalsymptom eines zerebrovaskulären Ereignisses darstellen und Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
• +·Vorhofflimmern, Herzklappenerkrankungen
• +·maligne Erkrankungen, systemischer Lupus erythematodes, Hyperhomocysteinämie, Sichelzellanämie
• +Symptome einer ATE
• +Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein: plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; plötzliche Verwirrtheit; undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme; plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen; plötzliche Gehstörungen; Schwindel; Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen; plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
• +Symptome eines Myokardinfarktes können sein: Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein; Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen; Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz; Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel; extremes Schwäche- oder Angstgefühl; Kurzatmigkeit; Tachykardie oder Arrhythmien.
• +Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein: plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanase einer Extremität; akutes Abdomen.
• +Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen
• +Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.
• -Einige epidemiologische Untersuchungen deuten auf ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko unter Langzeiteinnahme von CHC hin. Der stärkste Risikofaktor für ein Zervixkarzinom ist eine persistierende Humanpapillomaviren (HPV)-Infektion. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass die Langzeiteinnahme von CHC zu diesem erhöhten Risiko beitragen könnte. Es ist jedoch nicht bekannt, in wie weit auch andere Faktoren zu diesem erhöhten Risiko beitragen wie z.B. Zervix-Screening und Sexualverhalten inklusive des Gebrauchs von Barriere-Kontrazeptiva. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Beobachtungen auch auf die Therapie mit Primolut N zutreffen.
• -Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass das relative Risiko (RR) für die Diagnose eines Mammakarzinomes bei Frauen, die CHC einnehmen, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC einnehmen oder bis vor kurzem eingenommen haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC eingenommen haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC eingenommen haben.
• -Ob das erhöhte Brustkrebsrisiko auch für Patientinnen zutrifft, welche mit Primolut N behandelt werden, ist nicht bekannt.
• -ln seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Primolut N enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf intraabdominale Blutungen auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Ãœberlegungen einbezogen werden.
• +In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (>5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Beobachtungen auch auf die Therapie mit Primolut N zutreffen.
• +Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass das relative Risiko (RR) für die Diagnose eines Mammakarzinomes bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.
• +Ob das erhöhte Brustkrebsrisiko auch auf Primolut N zutrifft, ist nicht bekannt.
• +ln seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Primolut N enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf eine intraabdominale Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Ãœberlegungen einbezogen werden.
• -·Prolaktinom: Vor Beginn einer Behandlung mit Primolut N sollte ein Prolaktinproduzierender Hypophysentumor ausgeschlossen werden, da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• -·Leberfunktion: Patientinnen mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, müssen engmaschig überwacht werden. Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Falls sich die Leberwerte verschlechtern, sollte die Primolut N-Therapie abgebrochen werden.
• -·Neu auftretende akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen von Primolut N erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Das Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, welcher erstmals während einer Schwangerschaft oder bei vorgängiger Anwendung von Sexualsteroiden aufgetreten ist, erfordert das dauerhafte Absetzen von Primolut N.
• -·Glukosetoleranz: Sexualhormone beeinflussen die Glukosetoleranz. Bei Dosierungen, wie sie in Primolut N enthalten sind, gibt es allerdings keine Hinweise, dass eine Änderung des Therapieschemas erforderlich wäre. Dennoch sollten Diabetikerinnen während der Therapie mit Primolut N sorgfältig überwacht werden.
• -·Blutdruck: Obwohl bei manchen Patientinnen unter der Einnahme von Sexualhormonen leichte Blutdruckerhöhungen beobachtet wurden, sind klinisch relevante Erhöhungen selten. Falls es jedoch zu einer anhaltenden, klinisch relevanten Blutdruckerhöhung kommt, sollte Primolut N abgesetzt und die Hypertonie behandelt werden. Gegebenenfalls kann die Hormontherapie wieder angesetzt werden, wenn unter der antihypertensiven Therapie normotensive Werte erreicht wurden.
• +·Leberfunktion: Patientinnen mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, müssen engmaschig überwacht werden. Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Falls sich die Leberwerte verschlechtern, sollte die Therapie mit Primolut N abgebrochen werden.
• +·Neu auftretende akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen von Primolut N erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Das Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, welcher erstmals während einer Schwangerschaft oder bei vorgängiger Anwendung von Sexualsteroiden aufgetreten ist, erfordert das dauerhafte Absetzen von Primolut N.
• +·Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der bei HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Primolut N zusammen mit dieser Wirkstoffkombination zu vergleichbaren Veränderungen kommen könnte. Primolut N muss daher vor Beginn einer Therapie mit dieser Kombination abgesetzt werden. Falls normale Leberwerte vorliegen, kann Primolut N frühestens 2 Wochen, besser jedoch 4 Wochen nach Absetzen der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir wieder angewendet werden.
• +Ähnliche Berichte liegen auch für die Wirkstoffkombination Glecaprevir/Pibrentasvir vor. Dort ist die Datenlage jedoch weniger klar.
• +·Blutdruck: Obwohl bei manchen Patientinnen unter der Einnahme von Sexualhormonen leichte Blutdruckerhöhungen beobachtet wurden, sind klinisch relevante Erhöhungen selten. Falls es jedoch zu einer anhaltenden, klinisch relevanten Blutdruckerhöhung kommt, sollte Primolut N abgesetzt und die Hypertonie behandelt werden. Falls notwendig kann das Arzneimittel wieder angesetzt werden, wenn unter der antihypertensiven Therapie normotensive Werte erreicht wurden.
• +·Glukosetoleranz: Sexualhormone beeinflussen die Glukosetoleranz. Bei Dosierungen, wie sie in Primolut N enthalten sind, gibt es allerdings keine Hinweise, dass eine Änderung des Therapieschemas erforderlich wäre. Dennoch sollten Diabetikerinnen während der Therapie mit Primolut N sorgfältig überwacht werden.
• +·Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.
• +·Prolaktinom: Vor Beginn einer Behandlung mit Primolut N sollte ein Prolaktin-produzierender Hypophysentumor ausgeschlossen werden, da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• +·Die folgenden Krankheitsbilder können sowohl während einer Schwangerschaft als auch unter einer Therapie mit Sexualhormonen auftreten, wobei die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang zulassen: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.
• +·Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Ãœber eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.
• +·Die Anwendung von CHC wurde ausserdem mit dem Auftreten einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn in Zusammenhang gebracht.
• -·Die folgenden Krankheitsbilder können sowohl während einer Schwangerschaft als auch unter einer Therapie mit Sexualhormonen auftreten, wobei die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang zulassen: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.
• -·Die Anwendung von CHC wurde ausserdem mit dem Auftreten einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn in Zusammenhang gebracht.
• -Arzneimittelinteraktionen, die eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen bewirken, können die therapeutische Wirksamkeit verringern. Diese Wirkung ist für zahlreiche Leberenzyminduzierende Präparate festgestellt worden (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut, sowie vermutlich auch Griseofulvin).
• -Es wurde auch berichtet, dass Inhibitoren der HIV-Protease (z .B. Ritonavir) und der Non-Nukleosid Reverse Transkriptase (z.B. Nevirapin) sowie deren Kombinationen den hepatischen Metabolismus beeinflussen können.
• -Umgekehrt können Arzneimittel, welche CYP450-Enyzme hemmen, zu erhöhten Plasmaspiegeln der Sexualhormone führen. Hierzu gehören z.B. Azol-Antimykotika und Makrolide.
• -Gestagene können den Abbau anderer Arzneimittel beeinflussen. Dementsprechend können deren Plasma- und Gewebekonzentrationen verändert werden (z.B. von Cyclosporin).
• -Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.
• +In der Literatur wurde über die folgenden Interaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von CHC berichtet, welche auch für Primolut N relevant sein könnten. Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Norethisteron
• +Enzyminduktoren
• +Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen infolge einer Induktion mikrosomaler Enzyme kann die klinische Wirksamkeit reduzieren und/oder zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen erreicht und kann über bis zu 4 Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• +Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein. Dies gilt insbesondere für den als Booster eingesetzten CYP3A-Inhibitor Cobicistat.
• +Enzyminhibitoren
• +Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +Etoricoxib-Dosen von 60 bis 120 mg/Tag bewirkten bei gleichzeitiger Einnahme eines CHC mit 0.035 mg Ethinylestradiol eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol auf das 1.4- beziehungsweise auf das 1.6-Fache. Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist nicht bekannt.
• +Einfluss von Norethisteron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel können entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.
• +Ethinylestradiol, ein Metabolit von Primolut N, zeigte in vitro eine Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2C8 and CYP2J2. In klinischen Studien führte die Anwendung eines hormonalen Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptivums zu einer mässigen (z.B. Melatonin und Tizanidin) bzw. geringfügigen (z.B. Theophyllin) Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten sowie zu einer geringen oder fehlenden Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten (z.B. Midazolam).
• +Lamotrigin: Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.
• -Hinweis: Die Fachinformationen der Begleitmedikation sind hinzuzuziehen, um mögliche Interaktionen zu identifizieren.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Primolut N muss daher vor Beginn einer Therapie mit einer solchen antiviralen Kombination abgesetzt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Auch bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der Wirkstoffkombination Glecaprevir/Pibrentasvir wurden bei einigen Frauen ALT-Erhöhungen beobachtet. Primolut N sollte daher nicht zusammen mit dieser Anti-HCV-Kombination verabreicht werden.
• +Schwangerschaft
• +
• -Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.
• +Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
• -Norethisteron tritt in die Muttermilch über. Daher sollte Primolut N während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Stillzeit
• +Norethisteron tritt in die Muttermilch über. Basierend auf einem durchschnittlichen Maximalgehalt an Norethisteron von 16 ng/ml im mütterlichen Plasma und einer geschätzten täglichen Milchaufnahme von 600 ml durch den Säugling können maximal 1 µg (0.02% der Dosis der Mutter) den Säugling erreichen. Primolut N sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Neben den unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten unerwünschten Wirkungen, bei deren Auftreten das Präparat sofort abzusetzen ist, wurden die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen bei Anwenderinnen von Primolut N beobachtet, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht immer bestätigt werden konnte.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemklassen laut MedDRA aufgeführt, welche in Anwendungsbeobachtungen mit Primolut N, während der Marktüberwachung und/oder in der Literatur beschrieben wurden.
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, welche Sexualsteroide enthalten, sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemklassen (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, welche in Anwendungsbeobachtungen mit Primolut N, während der Marktüberwachung und/oder in der Literatur beschrieben wurden.
• -Immunsystem:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem:
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen:
• +Augenerkrankungen
• -Ohr:
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz und Gefässe:
• +Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane:
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen:
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle:
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen:
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Norethisteron ist ein starkes synthetisches Gestagen. Eine vollständige Transformation des Endometriums von einem proliferativen zu einem sekretorischen Stadium kann bei Östrogen-vorbehandelten Frauen mit oral verabreichten Dosen von 100–150 mg Norethisteron während einer angemessenen Zeitdauer pro Zyklus erreicht werden. Die Behandlung von dysfunktionellen Blutungen und primärer und sekundärer Amenorrhoe basiert auf den gestagenen Effekten von Norethisteron auf das Endometrium.
• +Norethisteron ist ein starkes synthetisches Gestagen. Eine vollständige Transformation des Endometriums von einem proliferativen zu einem sekretorischen Stadium kann bei mit einem Östrogen vorbehandelten Frauen mit oral verabreichten Dosen von 100–150 mg Norethisteron während einer angemessenen Zeitdauer pro Zyklus erreicht werden. Die Behandlung von dysfunktionellen Blutungen und primärer und sekundärer Amenorrhoe basiert auf den gestagenen Effekten von Norethisteron auf das Endometrium.
• -Norethisteron wird zu ca. 61% an Serumalbumin und zu ca. 35% an Sexualhormon bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur etwa 3-4% der gesamten Serumkonzentration liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen von Norethisteron beträgt 4,4 ± 1,3 l/kg. Der Wirkstoffspiegel nimmt in zwei Phasen ab, die durch Halbwertszeiten von 1-2 und etwa 5-13 Stunden charakterisiert sind.
• -Norethisteron tritt in die Muttermilch über; die entsprechenden Werte in der Muttermilch betrugen unabhängig vom Applikationsweg etwa 10% der mütterlichen Plasmawerte. Basierend auf einem durchschnittlichen Maximalgehalt an Norethisteron von 16 ng/ml im mütterlichen Plasma und einer geschätzten täglichen Milchaufnahme von 600 ml durch den Säugling können maximal 1 µg (0.02% der Dosis der Mutter) den Säugling erreichen.
• +Norethisteron wird zu ca. 61% an Serumalbumin und zu ca. 35% an Sexualhormon bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Wenn SHBG-induzierende Substanzen wie Ethinylestradiol gleichzeitig verabreicht werden, kann es wegen der Bindung von Norethisteron an SHBG zu einem Anstieg des Norethisteronspiegels kommen. Nur etwa 3-4% der gesamten Serumkonzentration liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen von Norethisteron beträgt 4,4 ± 1,3 l/kg.
• +Norethisteron tritt in die Muttermilch über; die entsprechenden Werte in der Muttermilch betrugen unabhängig vom Applikationsweg etwa 10% der mütterlichen Plasmawerte.
• -Norethisteron wird hauptsächlich durch Sättigung der Doppelbindung im Ring A und Reduktion der 3-keto-Gruppe zur Hydroxylgruppe, gefolgt von Konjugation, zu den entsprechenden Sulfaten und Glucuroniden abgebaut. Einige dieser Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von ca. 67 Stunden sehr langsam aus dem Plasma eliminiert. Aus diesem Grund akkumulieren einige der Metaboliten im Plasma während einer Langzeitbehandlung mit täglicher oraler Applikation von Norethisteron.
• +Norethisteron wird hauptsächlich durch Sättigung der Doppelbindung im Ring A und Reduktion der 3-keto-Gruppe zur Hydroxylgruppe, gefolgt von Konjugation, zu den entsprechenden Sulfaten und Glucuroniden abgebaut.
• -Norethisteron wird nur in kleinen Mengen unverändert ausgeschieden. Vorwiegend A-Ring-reduzierte und hydroxylierte Metaboliten und ihre Konjugate in Form von Glucuroniden und Sulfaten werden über Urin und Faeces im Verhältnis von ca. 7:3 ausgeschieden, wobei die Eliminationshalbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten etwa 19 Stunden beträgt.
• -Steady-State Bedingungen
• -Die Konjugate des unveränderten Norethisteron können über den enterohepatischen Kreislauf zur Wirkungsverlängerung des Norethisteron beitragen. Wenn SHBG-induzierende Substanzen wie Ethinylestradiol gleichzeitig verabreicht werden, kann es wegen der Bindung von Norethisteron an SHBG zu einem Anstieg des Norethisteronspiegels kommen.
• +Die Norethisteron-Serumspiegel nehmen biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von 5-13 Stunden ab. Norethisteron wird nur in kleinen Mengen unverändert ausgeschieden. Vorwiegend A-Ring-reduzierte und hydroxylierte Metaboliten und ihre Konjugate in Form von Glucuroniden und Sulfaten werden über Urin und Faeces im Verhältnis von ca. 7:3 ausgeschieden. Einige dieser Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von ca. 67 Stunden sehr langsam aus dem Plasma eliminiert und können daher während einer Langzeitbehandlung mit täglicher oraler Applikation von Norethisteron im Plasma akkumulieren.
• +Die Konjugate des unveränderten Norethisteron können über den enterohepatischen Kreislauf zur Wirkungsverlängerung von Norethisteron beitragen.
• -Bei einer Behandlung mit Norethisteron können die folgenden Bestimmungen gestört werden: Gonadotropine, Progesteron, Pregnandiol, Testosteron, Estrogen, Cortisol, Glukose, Schilddrüsenhormone, Folsäure, Blutgerinnungsfaktoren (erhöhter Prothrombinwert, erhöhte Faktoren VII, VIII, IX und X; verringertes Antithrombin III, erhöhte Norepinephrin-induzierte Thrombozytenaggregation). Des Weiteren können gewisse Leberfunktionstests und der Metyrapon-Test beeinflusst werden.
• +Bei einer Behandlung mit Norethisteron können die folgenden Bestimmungen gestört werden: Gonadotropine, Progesteron, Pregnandiol, Testosteron, Östrogene, Cortisol, Glukose, Schilddrüsenhormone, Folsäure, Blutgerinnungsfaktoren (erhöhter Prothrombinwert, erhöhte Faktoren VII, VIII, IX und X; verringertes Antithrombin III, erhöhte Norepinephrin-induzierte Thrombozytenaggregation). Des Weiteren können gewisse Leberfunktionstests und der Metyrapon-Test beeinflusst werden.
• -Juni 2015.
• +Januar 2019.