• -Wirkstoff: Melphalanum.
• -Hilfsstoffe (Filmtabletten): Excipiens pro compresso obducto.
• -Hilfsstoffe (Injektions-/Infusionspräparat): Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum und Polyvidonum K 12.
• -Solvens: Natrii citras, Propylenglycolum, Ethanolum und Aqua ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten: 2 mg Melphalan.
• -Injektions-/Infusionspräparat: Stechampulle mit Lyophilisat zu 50 mg Melphalan. Stechampulle mit 10 ml Lösungsmittel.
• +Wirkstoffe
• +Melphalanum.
• +Hilfsstoffe
• +Filmtabletten: Excipiens pro compresso obducto.
• +Injektions-/Infusionspräparat: Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum und Polyvidonum K 12.
• +Solvens: Natrii citras, Propylenglycolum, Ethanolum (96 %) und Aqua ad solutionem.
• +
• +Thromboembolische Ereignisse
• +Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert. Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung soll insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombogenen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die Entscheidung, Massnahmen zur Thromboseprophylaxe zu ergreifen, soll bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer entsprechenden Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient soll die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.
• -Alkeran wurde im Intervall von 2–6 Wochen entweder allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m² Körperoberfläche resp. 0,2–0,75 mg/kg KG i.v. verabreicht. Zusätzlich wurde in einigen Therapieschemen Prednison mit eingeschlossen – dazu sollte die Literatur konsultiert werden. Wird Alkeran als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg (16 mg/m²) i.v. Die Behandlung wird in entsprechenden Intervallen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
• -Bei der hochdosierten i.v. Applikation werden Einzeldosen zwischen 100 und 200 mg/m² Körperoberfläche (ca. 2,5–5,0 mg/kg) verwendet. Wird eine Dosis über 140 mg/m² gewählt, ist die hämopoetische Stammzell-Transplantation unbedingt erforderlich. Ist die Nierenfunktion eingeschränkt, sollte die Dosis um 50% reduziert werden. In Anbetracht der schweren Myelosuppression durch das hochdosierte Alkeran i.v. sollte die Behandlung nur an speziellen Zentren und durch Spezialisten durchgeführt werden. Sie wird in der Regel nur bis zum Alter von 60 Jahren angewendet.
• +Alkeran wurde im Intervall von 2–6 Wochen entweder allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m² Körperoberfläche resp. 0,2–0,75 mg/kg KG i.v. verabreicht. Zusätzlich wurde in einigen Therapieschemen Prednison miteingeschlossen – dazu sollte die Literatur konsultiert werden. Wird Alkeran als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg (16 mg/m²) i.v. Die Behandlung wird in entsprechenden Intervallen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
• +Bei der hochdosierten i.v. Applikation werden Einzeldosen zwischen 100 und 200 mg/m² Körperoberfläche (ca. 2,5–5,0 mg/kg) verwendet. Wird eine Dosis über 140 mg/m² gewählt, ist die hämopoetische Stammzell-Transplantation unbedingt erforderlich. Ist die Nierenfunktion eingeschränkt, sollte die Dosis um 50% reduziert werden. In Anbetracht der schweren Myelosuppression durch das hochdosierte Alkeran i.v. sollte die Behandlung nur an spezialisierten Zentren und durch Spezialisten durchgeführt werden. Sie wird in der Regel nur bis zum Alter von 60 Jahren angewendet.
• -Wird Alkeran in Monotherapie verwendet, ist eine übliche Dosierung 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) i.v., verabreicht im Intervall von 4 Wochen. In einer Kombinationstherapie werden hingegen 0,3 oder 0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) i.v. im Intervall von 4–6 Wochen verwendet.
• +Wird Alkeran in Monotherapie verwendet, ist eine übliche Dosierung 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) i.v, verabreicht im Intervall von 4 Wochen. In einer Kombinationstherapie werden hingegen 0,3 oder 0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) i.v. im Intervall von 4–6 Wochen verwendet.
• -Im Allgemeinen ist eine 50%-ige Dosisreduktion bei der hochdosierten Alkeran-Behandlung ohne Transplantation hämopoetischer Stammzellen bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) üblich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine hochdosierte Alkeran-Behandlung ohne hämopoetische Stammzell-Transplantation nicht zu empfehlen. Die hochdosierte Alkeran-Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.
• +Im Allgemeinen ist eine 50%ige Dosisreduktion bei der hochdosierten Alkeran-Behandlung ohne Transplantation hämopoetischer Stammzellen bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) üblich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine hochdosierte Alkeran-Behandlung ohne hämopoetische Stammzell-Transplantation nicht zu empfehlen. Die hochdosierte Alkeran-Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.
• -Nach erfolgter Auflösung der Alkeran-Trockensubstanz kann die Verabreichung der Lösung als intravenöse Injektion oder Infusion sowie mittels regionalem Perfusionsverfahren erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).
• +Nach erfolgter Auflösung der Alkeran-Trockensubstanz kann die Verabreichung der Lösung als intravenöse Injektion oder Infusion sowie mittels regionalem Perfusionsverfahren erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise» - «Hinweise für die Handhabung»).
• +Schwangerschaft bei gebärfähigen Frauen und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Thromboembolische Ereignisse
• +Die Kombinationstherapie Melphalan mit immunmodulierenden Substanzen wie Lenalidomid und Glukokortikoiden ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert.
• +Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Die Patienten müssen deshalb angewiesen werden, bei Symptomen wie beispielsweise Kurzatmigkeit, Husten, Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
• +Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden.
• +Parenterale Applikation
• +Sichere Handhabung von Melphalan-Tabletten
• +Siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise» – «Hinweise für die Handhabung».
• +Bei der Handhabung von Melphalan-Formulierungen sind die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Präparaten gemäss den geltenden lokalen Empfehlungen und/oder Vorschriften zu beachten.
• +Überwachung
• +Lebendimpfstoffe
• +
• -Karzinogenität
• -Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen. Nach längerer Alkeran-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben: bei malignem Melanom, multiplem Myelom und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist. Daher sollte vor der Anwendung von Melphalan das leukämogene Risiko dem potentiellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden.
• +Mutagenität
• +Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»)
• +Karzinogenität (sekundäre Primärmalignome)
• +Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)
• +Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen, besonders bei Patienten im höheren Lebensalter nach längerer Kombinationstherapie und Radiotherapie. Nach längerer Alkeran-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben bei Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Vor dem Beginn der Behandlung sollte das leukämogene Risiko (AML und MDS) dem potentiellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden, vor allem, wenn der Einsatz von Alkeran in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung muss ärztlicherseits eine regelmässige Überwachung zur Früherkennung einer Krebserkrankung gewährleistet und bei Bedarf eine Therapie eingeleitet werden.
• +Solide Tumoren
• +Die Anwendung alkylierender Wirkstoffe ist mit der Entwicklung von sekundären Primärmalignomen (SPM) in Verbindung gebracht worden. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison sowie – in geringerem Ausmass – Thalidomid und Prednison steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom.
• +Die Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, Ethnizität), primäre Indikation und Behandlungsmodalitäten (z. B. Bestrahlungstherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) sollten vor der Gabe von Melphalan bewertet werden.
• +Verhütungsprogramm
• +Programm bei Patientinnen
• +Durch das bereits erhöhte Risiko für venöse Thromboembolien bei einer Behandlung mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen, da diese das thromboembolische Risiko weiter erhöhen können. Patientinnen, die derzeit kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden, sollten auf eine andere zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode umstellen (d. h. ovulationshemmende Gestagenmonopräparate wie Desogestrel, Barrieremethode usw.). Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4-6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.
• +Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
• +Programm bei Patienten
• +Alkeran kann die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Alkeran behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Alkeran beim Geschlechtsverkehr Kondome zu benutzen und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Zeugungsunfähigkeit als Folge der Behandlung mit Melphalan wird vor Beginn einer Behandlung eine Beratung zur Spermienkonservierung empfohlen. (siehe Abschnitte, «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Die Alkeran-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe auch «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).
• +Die Alkeran-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung – «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).
• +Lebendimpfstoffe
• +Von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten wird abgeraten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nalidixinsäure
• +Ciclosporin
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Teratogenität: Aufgrund der Ergebnisse einer alten Studie an Ratten sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential ist das Risiko von Missbildungen nicht auszuschliessen.
• -Die Anwendung von Melphalan sollte wenn möglich während der Schwangerschaft vermieden werden, besonders während des ersten Trimenon. Bei jedem Fall muss individuell das potentielle Risiko für den Fötus gegenüber dem zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.
• -Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner mit Alkeran behandelt wird.
• -Während der Therapie mit Alkeran sollte nicht gestillt werden.
• +Busulfan
• +Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann. Eine Verringerung der Häufigkeit der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer behandlungsbedingter Toxizität wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Melphalan-Dosis ein Abstand von mindestens 24 Stunden lag.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Für Melphalan liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.: Aufgrund der Ergebnisse in tierexperimentelle Studien sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential ist das Risiko von Missbildungen beim Menschen nicht auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikation»). Weitere tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität ergeben (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Stillzeit
• +Während der Therapie mit Alkeran darf nicht gestillt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikation»).
• +Fertilität
• +Tierexperimentelle Studien haben einen Effekt auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner mit Alkeran behandelt wird (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1’000, <1/100), selten (>1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• -Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.
• +Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Unbekannt: Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kanzerogenität»)
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystem
• +Sehr häufig: Leukopenie (≥10%), Thrombozytopenie (≥10%) und Anämie (≥10%).
• -Gelegentlich: Allergische Reaktionen (siehe auch «Haut und Unterhautzellgewebe») mit Symptomen wie Urtikaria, Ödemen, Hautexanthemen und anaphylaktischem Schock nach Verabreichung von Initial- oder Erhaltungsdosis, insbesondere nach intravenöser Applikation.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen – Haut und Unterhautzellgewebe») mit Symptomen wie Urtikaria, Ödemen, Hautexanthemen und anaphylaktischem Schock nach Verabreichung von Initial- oder Erhaltungsdosis, insbesondere nach intravenöser Applikation.
• -Selten: Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufende Fälle).
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufende Fälle).
• -Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (je 30% bei konventioneller Dosis), Durchfall, Stomatitis bei hoher Dosierung.
• +Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (je 30% bei konventioneller Dosis), Durchfall (≥10%), Stomatitis bei hoher Dosierung (≥10%).
• -Sehr häufig: Alopezie bei hoher Dosierung.
• +Sehr häufig: Alopezie bei hoher Dosierung (≥10%).
• -Selten: Makulopapulöses Exanthem, Pruritus (siehe «Immunsystem»).
• +Selten: Makulopapulöses Exanthem, Pruritus (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen – «Immunsystem»).
• -Sehr häufig: Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut.
• +Sehr häufig: Muskelatrophie (≥10%), Muskelfibrose (≥10%), Myalgie (≥10%), erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut (≥10%).
• -Muskelnekrose, Rhabdomyolyse.
• +Sehr selten: Muskelnekrose, Rhabdomyolyse
• -Hemmung der Ovarialfunktion, was bei der Mehrzahl der in der Prämenopause behandelten Patientinnen zu einer Amenorrhö führt.
• -Vorübergehende oder dauernde Sterilität bei männlichen Patienten.
• -Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Sehr selten: Hemmung der Ovarialfunktion, was bei der Mehrzahl der in der Prämenopause behandelten Patientinnen zu einer Amenorrhö führt, Azoospermie.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr selten: Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie
• +Die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Ausmass bei Melphalan mit Lenalidomid und Prednison umfassen: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Nach oraler Überdosierung treten gastrointestinale Nebenwirkungen auf, wie Nausea, Erbrechen und Diarrhö. Die unmittelbaren Nebenwirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Nausea und Erbrechen. Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mucosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö. Die Hauptnebenwirkung ist jedoch eine Knochenmark-Suppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
• +Tabletten:
• +Nach oraler Überdosierung treten gastrointestinale Nebenwirkungen auf, wie Nausea, Erbrechen und Diarrhö.
• +Injektion:
• +Die unmittelbaren Nebenwirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Nausea und Erbrechen.
• +Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mucosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö.
• +Injektion und Tabletten:
• +Die Hauptnebenwirkung ist jedoch eine Knochenmark-Suppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
• -ATC-Code: L01AA03
• -Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylantien. Durch Aktivierung der beiden 2-Chloroäthylgruppen kommt eine kovalente Bindung zwischen N7 des DNS-Guanins zustande. Die Vernetzung zweier DNS-Stränge blockiert die Zellreplikation.
• +ATC-Code
• +L01AA03
• +Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylantien.
• +Wirkungsmechanismus
• +Durch Aktivierung der beiden 2-Chloroäthylgruppen kommt eine kovalente Bindung zwischen N7 des DNS-Guanins zustande. Die Vernetzung zweier DNS-Stränge blockiert die Zellreplikation.
• +Pharmakodynamik
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische und immunmodulierende Agentien, alkylierende Mittel, Stickstoff-Lost-Analoga.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Daten vorhanden.
• +
• -Die orale Absorption von Melphalan ist individuell sehr verschieden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 56 und 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 0,5–2 Stunden erreicht. Wird Alkeran unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht, verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) wird um 39–45% reduziert.
• +Die orale Absorption von Melphalan ist individuell sehr verschieden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 56 und 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 0,5–2 Stunden erreicht. Wird Alkeran unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht, verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) wird um 39–54% reduziert.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State schwankt erheblich je nach Dosierung und beträgt ca. 40 ± 18 l. Der Übertritt in den Liquor ist gering. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 69–78% und erfolgt hauptsächlich an Albumin (55–60%) und weniger an α1-saures Glykoprotein (20%). Ca. 30% der Substanz ist irreversibel an Plasmaproteine gebunden (Alkylierung) bei Standarddosierung ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig. Bei Hochdosistherapie kann sie konzentrationsabhängigkeit sein. Es ist nicht bekannt, ob Melphalan plazentagängig ist oder ob es in die Muttermilch übertritt.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State schwankt erheblich je nach Dosierung und beträgt ca. 40 ± 18 l. Der Übertritt in den Liquor ist gering. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 69–78% und erfolgt hauptsächlich an Albumin (55–60%) und weniger an α1-saures Glykoprotein (20%). Ca. 30% der Substanz ist irreversibel an Plasmaproteine gebunden (Alkylierung) bei Standarddosierung ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig. Bei Hochdosistherapie kann sie konzentrationsabhängig sein. Es ist nicht bekannt, ob Melphalan plazentagängig ist oder ob es in die Muttermilch übertritt.
• -Die Kinetik bei älteren Patienten und konventioneller Dosierung ist unverändert, bei hohen Alkeran Dosen i.v. liegen bisher keine Daten vor.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten
• +Die Kinetik bei älteren Patienten und konventioneller Dosierung ist unverändert, bei hohen Alkeran Dosen i.v. liegen bisher keine Daten vor.
• -Teratogenität
• -In einer alten Studie an Ratten führte die Behandlung mit Melphalan zu einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen.
• +Reproduktionstoxizität
• +In Reproduktionsstudien an Ratten führte die Behandlung mit Melphalan zur Embryotoxizität und Teratogenität, die durch eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen im Gehirn (Unterentwicklung, Verformung, Meningozele und Enzephalozele), des Auges (Anophthalmie und Mikrophthalmie), Verkürzung des Unterkiefers sowie Hepatozele gekennzeichnet war.
• +Bei Mäusen zeigte intraperitoneal verabreichtes Melphalan in einer Dosis von 7,5 mg/kg Reproduktionseffekte, die sich bei männlichen Tieren auf zytotoxische Wirkungen in bestimmten Phasen der Spermatogenese zurückführen lassen und induzierte dominante letale Mutationen und vererbbare Translokationen in post-meiotischen Keimzellen, insbesondere in der mittleren bis späten Phase der Spermatogenese.
• +Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Melphalan auf die Reproduktionsfähigkeit von weiblichen Mäusen zu messen. Die weiblichen Tiere erhielten eine intraperitoneale Einzeldosis von 7,5 mg/kg Melphalan und wurden dann für den Grossteil ihrer reproduktiven Lebenszeit (mindestens 347 Tage nach der Behandlung) mit unbehandelten Männchen untergebracht. Eine ausgeprägte Verkleinerung der Wurfgrösse wurde im ersten Intervall nach der Behandlung beobachtet, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach wurde ein allmählicher Rückgang der Wurfgrösse beobachtet. Gleichzeitig wurde ein Rückgang des Anteils der produktiven Weibchen beobachtet, der im Zusammenhang mit einer induzierten Verringerung der Zahl an kleinen Follikeln stand.
• -Haltbarkeit / Besondere Lagerungshinweise
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die Lösungen (unverdünnt und verdünnt) haben eine beschränkte Stabilität und sollten daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Zwischen der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und dem Infusionsende sollte eine Zeitspanne von 1½ Stunden nicht überschritten werden. Nicht verwendete Lösungen sollen entsorgt werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Die Lösungen (unverdünnt und verdünnt) haben eine beschränkte Stabilität und sollten daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Zwischen der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und dem Infusionsende sollte eine Zeitspanne von 1½ Stunden nicht überschritten werden. Nicht verwendete Lösungen sollen entsorgt werden.
• -Die Arzneimittel dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Herstellung der Alkeran-Injektionslösung erfolgt bei Raumtemperatur. Das Lyophilisat wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt, bis diese vollständig gelöst ist. Die so hergestellte Lösung enthält 5 mg/ml Melphalan und hat einen pH-Wert von ca. 6,5. Die Lösung hat eine beschränkte Stabilität und sollte daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung soll entsorgt werden. Die hergestellte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da sonst Ausflockungen entstehen.
• +Die Herstellung der Alkeran-Injektionslösung erfolgt bei einer Temperatur von etwa 25 °C. Wenn das Lösungs-/Verdünnungsmittel bei kälteren Temperaturen verwendet wird, kann das Alkeran-Pulver sich nicht richtig auflösen und es können nicht aufgelöste Partikel verbleiben. Das Lyophilisat wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion schnell zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt (mindestens 50 Sekunden), bis diese vollständig gelöst ist. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Wenn das Verdünnungsmittel langsam zugegeben und zu spät geschüttelt wird, können sich unauflösliche Partikel bilden. Ebenfalls zu beachten ist, dass beim Schütteln eine erhebliche Menge an sehr kleinen Luftbläschen entstehen kann. Es kann 2 oder 3 Minuten dauern, bis diese Bläschen sich auflösen, da die entstandene Lösung recht zähflüssig ist. Das könnte die Beurteilung erschweren, ob die Lösung klar ist.
• +Die so hergestellte Lösung enthält 5 mg/ml Melphalan und hat einen pH-Wert von ca. 6,5. Die Lösung hat eine beschränkte Stabilität und sollte daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung soll nach einer Stunde entsorgt werden. Die hergestellte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da sonst Ausflockungen entstehen.
• -Bei der Handhabung von Alkeran, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (für Filmtabletten siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei der Handhabung von Alkeran, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (für Filmtabletten siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Mai 2007.
• +April 2020