• -Wirkstoff:
• -Filmtabletten und Lyophilisat: Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolylthio)purin].
• -Hilfsstoffe:
• -Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg.
• -Lyophilisat: Durchstechflaschen zu 50 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolyl-thio) purin].
• +Hilfsstoffe
• +Filmtabletten: Lactosum monohydricum (37 mg pro 25 mg Filmtablette bzw. 74 mg pro 50 mg Filmtablette), Maydis amylum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Acidum stearicum;
• +Filmüberzug 25 mg Tabletten: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum flavum (E172), Ferrum oxidatum rubrum (E172); 50 mg Tabletten: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400.
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Natrii hydroxidum.
• +Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.) enthält 4,35 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• +
• +
• -Dosierung / Anwendung
• +Dosierung/Anwendung
• -Imurek Lyophilisat wird nach Rekonstitution und Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht, oder - wenn eine verdünnte Applikation nicht möglich ist - unverdünnt langsam intravenös injiziert. Zubereitung der Lösung und Verabreichung: siehe „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“.
• +Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird nach Rekonstitution und Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht, oder - wenn eine verdünnte Applikation nicht möglich ist - unverdünnt langsam intravenös injiziert. Zubereitung der Lösung und Verabreichung: siehe „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“.
• -Bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum -Toxizität Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum -Toxizität Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Siehe „Spezielle Dosisierungsanweisungen"
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Siehe „Spezielle Dosisierungsanweisungen"
• +Ältere Patienten
• +Siehe „Spezielle Dosisierungsanweisungen"
• +Kinder und Jugendliche
• +Siehe „Übliche Dosierungen"
• +
• -Das Risiko lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi Sarkome) und In-situ Karzinome der Cervix uteri, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigstren noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.
• +Das Risiko lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi Sarkome) und In-situ Karzinome der Cervix uteri, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.
• -Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Imurek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärtze sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
• +Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Imurek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse:
• +Imurek Filmtabletten:
• +Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +
• -Aminosalizylate: Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Imurek verabreicht werden (siehe „ Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Aminosalizylate: Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Imurek verabreicht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Stillzeit:
• +Stillzeit
• -Sehr häufig: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei Transplantationspatienten, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten (62,3 %).
• +Sehr häufig: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei Transplantationspatienten, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten (62,3 %).
• -Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Selten: Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erktrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, , akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Selten: Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Sehr häufig: Störung der Knochenmarksfunktion, Leukopenie (15 %).
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• -Gelegentlich: Anämie.
• -Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, erythroide Hypoplasie.
• -Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die Dosis von Imurek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten.
• +Sehr häufig: Störung der Knochenmarksfunktion, Leukopenie (15 %).
• +Häufig: Thrombozytopenie.
• +Gelegentlich: Anämie.
• +Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, erythroide Hypoplasie.
• +Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die Dosis von
• +Imurek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten.
• -Sehr selten: Makrophagenaktivierungssyndrom
• -Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien, Hautausschläge, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase, cholestatischer Ikterus (siehe „Hepatobiliäre Störungen“), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Imurek wurde in vielen Fällen durch eine Reexposition bestätigt.
• +Sehr selten: Makrophagenaktivierungssyndrom
• +Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien, Hautausschläge, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase, cholestatischer Ikterus (siehe „Hepatobiliäre Störungen“), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Imurek wurde in vielen Fällen durch eine Re-Exposition bestätigt.
• -Sehr selten: reversible interstitielle Pneumonitis.
• +Sehr selten: reversible interstitielle Pneumonitis.
• -Häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Übelkeit.
• -Sehr selten: Kolitis; Divertikulitis und Darmperforation, schwerer Durchfall bei entsprechender Anfälligkeit.
• +Sehr selten: Kolitis; Divertikulitis und Darmperforation, schwerer Durchfall bei entsprechender Anfälligkeit.
• -Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azathioprin, vor allem bei Transplantatempfängern. Histologisch fanden sich eine Erweiterung der Lebersinusoide, Peliosis hepatis, venöse Verschlusskrankheit und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder anhaltenden Besserung der Leberhistologie und -symptome.
• +Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azathioprin, vor allem bei Transplantatempfängern. Histologisch fanden sich eine Erweiterung der Lebersinusoide, Peliosis hepatis, venöse Verschlusskrankheit und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder anhaltenden Besserung der Leberhistologie und -symptome.
• -Sehr häufig: Haarausfall (50 %) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz Fortführen der Therapie reversibel.
• +Sehr häufig: Haarausfall (50 %) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz Fortführen der Therapie reversibel.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
• +Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Eigenschaften / Wirkungen
• -ATC Code: L04AX01
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik:
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +L04AX01
• +Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Absorption:
• +Absorption
• -Distribution:
• +Distribution
• -Metabolismus:
• -Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person. 6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metabolit 6-Thioharnsäure metabolisiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0.3 % der weissen Bevölkerung sind defizient.
• -Elimination:
• +Metabolismus
• +Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person. 6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metaboliten 6-Thioharnsäure metabolisiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0.3 % der weissen Bevölkerung sind defizient.
• +Elimination
• -Ältere Patienten:
• +Ältere Patienten
• -Kinder und Jugendliche:
• +Kinder und Jugendliche
• -Kanzerogenität:
• +Kanzerogenität
• -Reproduktionstoxizität:
• +Reproduktionstoxizität
• -Inkompatibilitäten:
• -Imurek Lyophilisat darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Haltbarkeit:
• +Inkompatibilitäten
• +Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• -Besondere Lagerungshinweise:
• -Imurek Filmtabletten und Lyophilisat sind vor Licht geschützt, in der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Imurek Filmtabletten und Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind vor Licht geschützt, in der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -Hinweise für die Handhabung:
• -Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung von Imurek, insbesondere von Imurek Lyophilisat Vorsicht geboten. Das Präparat sollte nur durch Personen verabreicht werden, die gewohnt sind mit solchen Substanzen umzugehen.
• -Das Lyophilisat in der Durchstechflasche wird in 5 – 15 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Diese Lösung wird 20 – 200 ml Infusionslösung (NaCl 0.45 % oder 0.9%; NaCl 0.18 % + Glucose 4.0 %) zugefügt.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung von Imurek, insbesondere von Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Vorsicht geboten. Das Präparat sollte nur durch Personen verabreicht werden, die gewohnt sind mit solchen Substanzen umzugehen.
• +Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der Durchstechflasche wird in 5 – 15 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Diese Lösung wird 20 – 200 ml Infusionslösung (NaCl 0.45 % oder 0.9%; NaCl 0.18 % + Glucose 4.0 %) zugefügt.
• -Lyophilisat zu 50 mg: 1. (B)
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu 50 mg: 1. (B)
• -Oktober 2018
• +Juli 2021