• -Hormonelle Substitutionstherapie zur Behandlung von Symptomen eines Östrogenmangels infolge natürlicher oder chirurgischer Menopause, einschliesslich der damit einhergehenden Stimmungsschwankungen bei Patientinnen, bei denen die übliche orale oder transdermale Östrogensubstitution nicht durchgeführt werden kann.
• -Bei der Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus muss dem Risiko einer Endometriumhyperplasie durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens vorgebeugt werden.
• +Hormonelle Substitutionstherapie (HRT) zur Behandlung von Symptomen eines Östrogenmangels infolge natürlicher oder chirurgischer Menopause, einschliesslich der damit einhergehenden Stimmungsschwankungen bei Patientinnen, bei denen die übliche orale oder transdermale Östrogensubstitution nicht durchgeführt werden kann.
• +Bei der Behandlung von nicht-hysterektomierten Patientinnen muss dem Risiko einer Endometriumhyperplasie durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens vorgebeugt werden.
• -Das bei Frauen mit intaktem Uterus erforderliche Gestagen wird an jeweils 12-14 Tagen eines Monats eingenommen. Es wird auf die Fachinformation geeigneter Gestagenpräparate verwiesen.
• -Eine Gestagengabe sollte im Falle einer Endometriose-Anamnese auch bei hysterektomierten Frauen erwogen werden, da eine alleinige Östrogen-Stimulation zur Reaktivierung einer Endometriose führen kann.
• -
• +Das bei nicht-hysterektomierten Patientinnen erforderliche Gestagen wird an jeweils 12-14 Tagen eines Monats eingenommen. Es wird auf die Fachinformation geeigneter Gestagenpräparate verwiesen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist. Bei Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter, siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.
• -Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf bei Bestehen einer der nachfolgend aufgelisteten Krankheitszustände nicht begonnen werden resp. sie muss bei Auftreten einer dieser Zustände sofort beendet werden:
• -·bestehende oder Verdacht auf Sexualhormonabhängige Tumoren,
• -·unbehandelte Endometriumshyperplasie,
• +·bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige Tumoren,
• +·unbehandelte Endometriumhyperplasie,
• -·schwere Lebererkrankungen,
• +·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht vollständig normalisiert haben,
• -·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller Thrombosen, insbesondere thrombophile Erkrankungen (wie z.B. Antithrombin-, Protein C- oder Protein S-Mangel),
• -
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),
• +·Porphyrie
• +
• -Jeder Hormonersatztherapie sollen eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Jeder HRT sollen eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• -·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf;
• +·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf; hierzu gehören auch:
• -·signifikanter Blutdruckanstieg;
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
• -·Endometriumshyperplasie (auch in der Anamnese);
• +·Endometriumhyperplasie (auch in der Anamnese);
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «thromboembolische Erkrankungen»);
• +
• -·Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung;
• +·Diabetes mellitus;
• +·Hypertriglyzeridämie
• -·Porphyrie;
• -Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
• +Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
• -Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Cl 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% Cl 0,59-1,01]).
• -Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00-1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% Cl 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% Cl 1,21-1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% Cl 0,95-1,12]).
• -Endometriumshyperplasie und -karzinom
• +Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• +Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Konfidenz-Intervall (Cl) 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• +Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% Cl 0,59-1,01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1,66 [95% Cl 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1,22 [95% Cl 1,00-1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2,00 [95% Cl 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% Cl 1,21-1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1,04 [95% Cl 0,95-1,12]).
• +Endometriumkarzinom
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung mit einem Östrogen-Monopräparat (über 5-10 Jahre) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinomes verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder nur wenig geringer ist.
• -Lebertumor
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• +Lebertumoren
• -Koronare Herzkrankheiten und Schlaganfall
• +Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% Cl 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10-19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% Cl 0,75-1,12]).
• -Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]) als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% Cl 1,10-1,77]) erhöht.
• +Die WHI-Studie zeigte bei postmenopausalen Frauen, welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% Cl 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10-19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
• +Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% Cl 0,75-1,12]).
• +Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% Cl 1,10-1,77]) als auch unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]) erhöht.
• -Obwohl unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Gynodian Depot) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
• +Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2-3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte lnzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% Cl 1,39-3,25).
• -Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• -Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 [95% Cl 0,87-2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% Cl 0,70-2,55].
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf. Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- und Familienanamnese (d.h. Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in relativ frühem Alter), Rauchen, Adipositas, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu.
• -Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.
• -Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
• +Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2-3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte lnzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% Cl 1,39-3,25).
• +Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• +Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% Cl 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% Cl 0,70-2,55).
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- und Familienanamnese (d.h. Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in relativ frühem Alter), Rauchen, Adipositas, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu.
• +Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
• -Vermehrter Haarwuchs im Gesicht und an den Beinen oder Stimmveränderungen können auftreten. Erfahrungsgemäss können derartige Virilisierungserscheinungen im Klimakterium auch spontan auftreten. Auf die androgenen Wirkungen der DHEA als Wirkstoff von Gynodian Depot muss aber hingewiesen werden. Patientinnen, die durch eine Beeinträchtigung der Sprech- oder Singstimme in ihrer Berufsausübung behindert würden, sollten während der Therapie besonders kontrolliert werden. Treten erste Anzeichen von Stimmveränderungen (leichte Ermüdbarkeit der Stimme, Rauhigkeit, Heiserkeit) auf, empfiehlt es sich, die Therapie abzubrechen.
• +Vermehrter Haarwuchs im Gesicht und an den Beinen oder Stimmveränderungen können auftreten. Erfahrungsgemäss können derartige Virilisierungserscheinungen im Klimakterium auch spontan auftreten. Auf die androgenen Wirkungen des DHEA als Wirkstoff von Gynodian Depot muss aber hingewiesen werden. Patientinnen, die durch eine Beeinträchtigung der Sprech- oder Singstimme in ihrer Berufsausübung behindert würden, sollten während der Therapie besonders kontrolliert werden. Treten erste Anzeichen von Stimmveränderungen (leichte Ermüdbarkeit der Stimme, Rauhigkeit, Heiserkeit) auf, empfiehlt es sich, die Therapie abzubrechen.
• -ln der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2229 Frauen im Alter von >65 Jahren (Altersverteilung: 65-69 Jahre: 47%; 70-74 Jahre: 35%; >75 Jahre: 18%) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• -Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung war für die kombinierte HRT erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen. Eine ähnliche Tendenz zeigte sich auch im CEE-Monotherapiearm (Relatives Risiko 1,49 [95% Cl: 0,83-2,66]).
• +ln der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2229 Frauen im Alter von >65 Jahren (Altersverteilung: 65-69 Jahre: 47%; 70-74 Jahre: 35%; >75 Jahre: 18%) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• +Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung war für die kombinierte HRT erhöht (RR 2,05 [95% Cl 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen. Eine ähnliche Tendenz zeigte sich auch im CEE-Monotherapiearm (RR 1,49 [95% Cl: 0,83-2,66]).
• -Andere Erkrankungen
• -Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Erkrankungen, welche sich dadurch verschlechtern können (wie Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie oder Migräne) sollten daher sorgfältig überwacht werden.
• +Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• +Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Erkrankungen, welche sich dadurch verschlechtern könnten (wie Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Epilepsie oder Migräne) sollten daher entsprechend überwacht werden.
• -Bei Frauen mit Lebererkrankungen in der Anamnese sollte eine Hormonersatztherapie nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Nach Abklingen einer Virushepatitis (d.h. Normalisierung der Leberparameter) sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Gynodian Depot anwendet.
• +Bei Frauen mit Lebererkrankungen in der Anamnese sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Nach Abklingen einer Virushepatitis (d.h. Normalisierung der Leberparameter) sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Gynodian Depot anwendet.
• -Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, da im Zusammenhang mit einer Östrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Triglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Risiko für eine Pankreatitis einhergeht.
• +Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer HRT engmaschig überwacht werden, da im Zusammenhang mit einer Östrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Triglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Risiko für eine Pankreatitis einhergeht.
• -Sollte unter einer HRT eine Endometriose reaktiviert werden, wird der Abbruch der Therapie empfohlen.
• +Sollte unter einer HRT eine Endometriose reaktiviert werden, wird der Abbruch der Therapie empfohlen. Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zur prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
• +Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
• -Gynodian Depot ist nicht kontrazeptiv wirksam. Während einer HRT sollten hormonale Kontrazeptiva abgesetzt werden. Zur Empfängnisverhütung sind ggf. nicht-hormonale Methoden anzuwenden.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner / genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• -Während der Behandlung darf es zu keiner Schwangerschaft kommen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Gynodian Depot hat keine kontrazeptive Wirkung. Ggf. sind nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden einzusetzen.
• -Der Metabolismus der Östrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450 Enzyme induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u.a. Barbiturate, Carbamazepin, Felbamat, Griseofulvin, Hydantoine, Oxcarbazepin, Primidon, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum). Klinisch kann ein erhöhter Östrogenmetabolismus zu verminderter Wirksamkeit und/oder zu Blutungsunregelmässigkeiten führen.
• -Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewendet werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
• -Umgekehrt kann die Wirkung von Gynodian Depot bei gleichzeitiger Anwendung von Enzyminhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide) verstärkt werden.
• +Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Gynodian Depot
• +Enzyminduktoren
• +Eine erhöhte Clearance der Sexualhormone infolge einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern sowie eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil,Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen nach wenigen Wochen.
• +Enzyminhibitoren
• +Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen erhöhen.
• +Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen
• +Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Ritonavir, Nelfinavir) und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. können die Plasmakonzentrationen von Östrogen erhöhen oder erniedrigen, wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• -Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Benzodiazepine, Cyclosporin, lmipramin, Metoprolol) oder vermindert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.
• +Enterohepatischer Kreislauf
• +Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier nicht auszuschliessen.
• +Einfluss von Gynodian Depot auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Sexualhormone können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder vermindert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.
• -Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Gynodian Depot neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Andere hormonale Kontrazeptiva und HRT wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Gynodian Depot neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• -Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch Beeinflussung der Glukosetoleranz ändern.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir / Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Die Anwendung einer Hormonersatztherapie während der Schwangerschaft oder Stillzeit ist kontraindiziert. Tritt unter Anwendung von Gynodian Depot eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen oder Kombinationen von Sexualhormonen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Die Anwendung einer HRT während der Schwangerschaft oder Stillzeit ist kontraindiziert. Tritt unter Anwendung von Gynodian Depot eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt/eine Ärztin zu konsultieren.
• +Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen oder Kombinationen von Sexualhormonen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rubrik «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise» beschrieben (siehe dort).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter der Einnahme von HRT-Präparaten berichtet wurden. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000.
• -Neoplasien
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise» beschrieben (siehe dort).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche unter der Anwendung von HRT-Präparaten berichtet wurden. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Immunsystem
• +Nicht bekannt: Endometriumkarzinom.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel und Ernährung
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: verminderter oder gesteigerter Appetit, Gewichtsabnahme.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: emotionale Labilität, Nervosität, Depression.
• -Gelegentlich: Libidoveränderungen.
• +Nicht bekannt: Gewichtsabnahme.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Stimmungsschwankungen, Depression.
• +Gelegentlich: Libidoveränderungen, Nervosität.
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schlafstörungen, Migräne.
• -Selten: Schwindel.
• -Gefässe
• -Gelegentlich: Blutdruckanstieg.
• -Selten: arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Blähungen, Erbrechen.
• -Leber/Galle
• +Gelegentlich: Schlafstörungen, Schwindel, Migräne.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Sehstörungen.
• +Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Palpitationen, Blutdruckanstieg, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Apoplex).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Blähungen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Erbrechen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Selten: Cholelithiasis.
• -Haut
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Akne, Hirsutismus, Alopezie.
• -Muskelskelettsystem
• +Sehr selten: cholestatischer Ikterus.
• +Nicht bekannt: Cholelithiasis (und andere Gallenblasenerkrankungen).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
• +Gelegentlich: Akne, Hirsutismus, Alopezie, Urtikaria.
• +Nicht bekannt: Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Sehr häufig: Spannungsgefühl in der Brust, Brustschmerzen, Blutungsanomalien.
• -Häufig: Fluor vaginalis, Vergrösserung der Brüste.
• -Gelegentlich: vulvovaginale Beschwerden, Unterleibsschmerzen, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Zervixpolypen.
• -Allgemeine Störungen
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten, Brustschmerzen, Blutungsanomalien.
• +Häufig: Unterleibsschmerzen, Fluor vaginalis, Grössenzunahme uteriner Myome, Vergrösserung der Brüste.
• +Selten: Dysmenorrhoe, prämenstruelles Syndrom.
• +Nicht bekannt: Endometriumhyperplasie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Nach der Marktzulassung wurde darüber hinaus unter Gynodian Depot über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet: Dysphonie, Ekzem, Urtikaria, Erythema nodosum, Reaktionen an der Applikationsstelle.
• -Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
• +Nach der Marktzulassung wurde darüber hinaus unter Gynodian Depot über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet: Dysphonie, Ekzem sowie Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B. Schmerzen, Pruritus oder Hämatom/Hämorrhagie an der Injektionsstelle).
• -Bei Überdosierung können sich die unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Erscheinungen verstärken. Die Behandlung ist symptomatisch.
• +Eine akute Überdosierung kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und uterinen Blutungen einhergehen.
• +Bei chronischer Überdosierung können sich die unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Erscheinungen verstärken. Die Behandlung ist symptomatisch.
• +Es existiert kein spezifisches Antidot, die Behandlung muss ggf. symptomatisch erfolgen.
• +
• -Pharmakodynamik
• -Estradiol-Valerat
• +Wirkungsmechanismus
• +Estradiolvalerat
• -Prasteron-Enantat
• +Prasteronenantat
• -Wirkungsmechanismus
• -Estradiolvalerat wird vollständig, aber verzögert aus dem öligen intramuskulären Depot resorbiert und erreicht seinen Plasmaspiegel-Peak zwischen dem dritten und dem fünften Tag nach der Verabreichung. Estradiolvalerat ist aus Gynodian Depot vollständig bioverfügbar.
• +Estradiolvalerat wird vollständig, aber verzögert aus dem öligen intramuskulären Depot resorbiert und erreicht die maximalen Plasmaspiegel zwischen dem dritten und fünften Tag nach Applikation. Danach sinken die Plasmaspiegel langsam wieder ab. Estradiolvalerat ist aus Gynodian Depot vollständig bioverfügbar. Im Plasma und bei der ersten Leberpassage erfolgt die Esterspaltung.
• +Eine Kumulation von Estradiol ist nicht zu erwarten.
• -Im Plasma liegt Estradiol vorwiegend in seiner proteingebundenen Form vor. Ungefähr 37% sind an SHBG und 61% an Albumin gebunden. Eine Kumulation von Estradiol ist nicht zu erwarten.
• -Estradiol ist placentagängig, und sowohl Estradiol selbst als auch seine Metaboliten gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über.
• +Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.
• +Estradiol liegt im Plasma nur zu etwa 1-1.5% in freier Form vor. 30-40% sind an SHGB, der Rest an Albumin gebunden.
• +Estradiol ist placentagängig, und sowohl Estradiol selbst als auch seine Metaboliten treten in geringen Mengen in die Muttermilch über.
• -Esterasen im Plasma und in der Leber spalten Estradiolvalerat rasch und vollständig in Estradiol und Valeriansäure. Der weitere Abbau der Valeriansäure durch β-Oxidation führt zu C2-Einheiten und resultiert in CO2 und Wasser als Endprodukte.
• -Estradiol selbst durchläuft mehrere Hydroxilierungsschritte. Sowohl die Metaboliten als auch die unveränderte Substanz werden schliesslich konjugiert. Zwischenprodukte im Metabolis-mus sind Estron und Estriol, die selbst eine schwache östrogene Wirkung ausüben, wobei ihre Wirkung nicht so ausgeprägt wie die von Estradiol ist.
• +Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat entspricht die weitere Metabolisierung jener des endogenen Estradiols. Estradiol wird hauptsächlich in der Leber, aber auch z.B. in Darm, Nieren und Skelettmuskulatur sowie in den Zielorganen metabolisiert. Die metabolische Clearance von Estradiol nach einmaliger intravenöser Anwendung zeigt eine hohe Variabilität von 10–30 ml/min/kg. Die Metabolisierung führt zur Bildung von Estron, Estriol und Catecholöstrogen, welche anschliessend mit Sulfaten und Glucuroniden konjugiert werden. Alle Metaboliten haben im Vergleich zu Estradiol eine schwächere oder überhaupt keine östrogene Wirkung.
• -Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (Verhältnis Harn: Faeces = 9:1). Die Halbwertszeit von Estradiol im Plasma nach intramuskulärer Verabreichung von Estradiolvalerat beträgt 4-5 Tage.
• +Rund 90% der Metaboliten werden über den Urin eliminiert. Etwa 10% werden über die Faeces ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Prasteronenantat ist aus dem intramuskulären öligen Depot vollständig bioverfügbar, die Resorption erfolgt innerhalb von 30 Tagen nach Applikation. Eine intramuskuläre Injektion von 200 mg Prasteronenantat führt zu einem Plasmaspiegel-Peak von ungefähr 9 ng/ml innerhalb von 1-4 Tagen. Die Konzentration nimmt entsprechend der Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Depot und der Geschwindigkeit der Esterhydrolyse mit einer Halbwertszeit von ungefähr 9 Tagen ab. Nach ungefähr 18 Tagen werden wieder physiologische Spiegel von Prasteron erreicht. Die Wirkung des Depots im Sinne von eindeutig nachweisbaren Plasmaspiegeln wird über 18 Tage aufrechterhalten.
• +Prasteronenantat ist aus dem intramuskulären öligen Depot vollständig bioverfügbar, die Resorption erfolgt innerhalb von 30 Tagen nach Applikation. Eine intramuskuläre Injektion von 200 mg Prasteronenantat führt innerhalb von 1-4 Tagen zu einem Plasmaspiegel-Peak von ungefähr 9 ng/ml. Die Konzentration nimmt entsprechend der Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Depot und der Geschwindigkeit der Esterhydrolyse mit einer Halbwertszeit von ungefähr 9 Tagen ab. Nach ungefähr 18 Tagen werden wieder physiologische Spiegel von Prasteron erreicht. Die Wirkung des Depots im Sinne von eindeutig nachweisbaren Plasmaspiegeln wird über 18 Tage aufrechterhalten.
• -Es ist nicht bekannt, ob Prasteron plazenta- oder milchgängig ist.
• +Es ist nicht bekannt, ob Prasteron plazentagängig ist oder in die Muttermilch übertritt.
• -Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma ungefähr 44 Minuten. Unverändertes Prasteron wird nur in einem geringeren Ausmass und nach Konjugation mit dem Harn ausgeschieden. Der grösste Anteil wird metabolisiert und konjugiert. Der Hauptausscheidungsweg ist ebenfalls über die Niere. Bis zu 99% aller harnpflichtigen Metaboliten sind wasserlösliche Konjugate.
• -Innerhalb von 30 Tagen werden ungefähr 91% der verabreichten Dosis mit dem Harn (94%) und mit den Faeces (6%) ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt bis zu 3,6 Tage.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Untersuchungen zum Einfluss von Funktionseinschränkungen der Leber und der Niere auf die Wirkstoffspiegel im Plasma wurden nicht durchgeführt, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Androgenen bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe «Kontraindikationen»).
• +Nach intravenöser Applikation beträgt die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma ungefähr 44 Minuten.
• +Innerhalb von 30 Tagen nach intramuskulärer Applikation von Gynodian Depot werden ca. 91% der applizierten Dosis ausgeschieden. Die Elimination erfolgt, überwiegend in Form von Metaboliten bzw. Konjugaten, zu 94% über den Urin und zu 6% über die Faeces. Nur ein geringer Anteil wird unverändert renal eliminiert.
• +Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt bis zu 3.6 Tagen.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Gynodian Depot wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• +Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Gynodian Depot wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Androgenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
• +Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen. Die Veränderungen bleiben im Allgemeinen innerhalb des Referenzbereichs.
• +Vor der Anwendung von Gynodian Depot muss das Produkt visuell auf vorhandene Partikel überprüft werden. Nur klare Lösungen ohne sichtbare Partikel dürfen verwendet werden.
• -November 2015.
• +Mai 2017.