• -Wirkstoff: Aprotininum. Aprotinin wird aus Rinderlunge hergestellt.
• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionslösung zur intravenösen Injektion und Infusion à 10‘000 KIE (Kallikrein inhibitorische Einheiten)/ml (entspricht 5,56 U. Ph. Eur./ml).
• +Wirkstoffe
• +Aprotininum (aus Rinderlunge hergestellt).
• +Hilfsstoffe
• +Natrii chloridum (enthält 3.54 mg Natrium/ml), Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem.
• -Prophylaktische Anwendung zur Verringerung von Blutverlust und Bluttransfusionen bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation im Verlauf einer primären, isolierten aortokoronaren Bypass-Operation (d.h. einer aortokoronaren Bypass-Operation ohne weitere kadiovaskuläre Eingriffe) und einem erhöhten Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen. Aprotinin soll nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und in Erwägung alternativer Behandlungsmöglichkeiten angewandt werden.
• +Prophylaktische Anwendung zur Verringerung von Blutverlust und Bluttransfusionen bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation im Verlauf einer primären, isolierten aortokoronaren Bypass-Operation (d. h. einer aortokoronaren Bypass-Operation [CABG-Operation] ohne weitere kadiovaskuläre Eingriffe) und einem erhöhten Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen. Aprotinin soll nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und in Erwägung alternativer Behandlungsmöglichkeiten angewandt werden.
• -Wegen des Risikos einer Hypersensitivität oder allergischer Reaktionen, sollte immer eine Testdosis von 1 ml (10‘000 KIE) mindestens 10 Minuten vor der restlichen Dosis gegeben werden.
• +Testphase
• +Wegen des Risikos einer Hypersensitivität oder allergischer Reaktionen, sollte immer eine Testdosis von 1 ml (10’000 KIE) mindestens 10 Minuten vor der restlichen Dosis gegeben werden.
• -Bei der Herz- und Gefässchirurgie mit extrakorporalem Kreislauf wird bei Erwachsenen eine Ladungsdosis von 1-2 Millionen KIE (entsprechend 140-280 mg Aprotinin) als langsame intravenöse Injektion oder Infusion während 20-30 Minuten nach Beginn der Anaesthesie und vor der Sternotomie verabreicht.
• -Weitere 1-2 Millionen KIE (entsprechend 140-280 mg Aprotinin) sollten dem Füllvolumen der Herz-Lungen-Maschine (HLM) beigefügt werden.
• +Übliche Dosierung
• +Bei der Herz- und Gefässchirurgie mit extrakorporalem Kreislauf wird bei Erwachsenen eine Ladungsdosis von 1–2 Millionen KIE (entsprechend 556–1’112 EPU Aprotinin) als langsame intravenöse Injektion oder Infusion während 20–30 Minuten nach Beginn der Anaesthesie und vor der Sternotomie verabreicht.
• +Weitere 1–2 Millionen KIE (entsprechend 556–1’112 EPU Aprotinin) sollten dem Füllvolumen der Herz-Lungen-Maschine (HLM) beigefügt werden.
• -Nach der anfänglichen Bolusinfusion wird eine Dauerinfusion von 250‘000-500‘000 KIE (entsprechend 35-70 mg Aprotinin) pro Stunde bis zum Ende der Operation verabreicht.
• +Nach der anfänglichen Bolusinfusion wird eine Dauerinfusion von 250’000–500’000 KIE (entsprechend 139–278 EPU Aprotinin) pro Stunde bis zum Ende der Operation verabreicht.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Aufgrund der bisherigen klinischen Erfahrung wird angenommen, dass Patienten mit verminderter Nierenfunktion keine spezielle Dosisanpassung benötigen.
• +Bei Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz liegen nur geringe Erfahrungen vor. Aprotinin ist daher nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden.
• +Ältere Patienten
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trasylol sind bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht worden.
• +
• -Trasylol soll ausschliesslich liegenden Patienten langsam (maximal 5-10 ml/min) als intravenöse Injektion oder Kurzinfusion verabreicht werden. Im Allgemeinen sollte die Gesamtmenge von Aprotinin, welche während der Operation gebraucht wird, 7 Millionen KIE nicht überschreiten.
• +Trasylol soll ausschliesslich liegenden Patienten langsam (maximal 5–10 ml/min) als intravenöse Injektion oder Kurzinfusion verabreicht werden. Im Allgemeinen sollte die Gesamtmenge von Aprotinin, welche während der Operation gebraucht wird, 7 Millionen KIE nicht überschreiten.
• -Trasylol ist kein Heparin einsparendes Arzneimittel. Deshalb muss während der Trasylol-Gabe eine adäquate Antikoagulation mit Heparin aufrechterhalten werden. Eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Celit-aktivierte Gerinnungszeit (Celit ACT) sind bei mit Aprotinin behandelten Patienten während der Operation und in den Stunden nach der Operation zu erwarten. Deshalb sollte die Messung von PTT nicht zur Monitorierung einer adäquaten Antikoagulation mit Heparin verwendet werden. Zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Antikoagulation wird bei Patienten, die sich einer trasylolgestützten Bypass-Operation zu unterziehen haben, vielmehr eine der nachfolgend beschriebenen Methoden empfohlen:
• -1)ACT (activated clotting time)
• +Trasylol ist kein Heparin einsparendes Arzneimittel. Deshalb muss während der Trasylol-Gabe eine adäquate Antikoagulation mit Heparin aufrechterhalten werden. Eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Celit-aktivierte Gerinnungszeit (Celit ACT) sind bei mit Aprotinin behandelten Patienten während der Operation und in den Stunden nach der Operation zu erwarten. Deshalb sollte die Messung von PTT nicht zur Monitorierung einer adäquaten Antikoagulation mit Heparin verwendet werden.
• +Zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Antikoagulation wird bei Patienten, die sich einer trasylolgestützten Bypass-Operation zu unterziehen haben, vielmehr eine der nachfolgend beschriebenen Methoden empfohlen:
• +·ACT (activated clotting time)
• -2)Vorgegebene Heparindosis
• +·Vorgegebene Heparindosis
• -3)Heparin-Titration/Protamin-Titration
• -Diese Methode wird durch die Verabreichung von Aprotinin nicht beeinflusst und kann zur Messung des Heparingehalts herangezogen werden. Die Feststellung der Heparinreaktion durch die Protamin-Titration sollte vor der Verabreichung des Aprotinin erfolgen, um die Heparin-Belastungsdosis ermitteln zu können. Zusätzliches Heparin ist auf der Basis des durch die Protamin-Titration gemessenen Heparin-Gehalts zu verabreichen. Während der Operation darf der Heparingehalt nicht unter 2,7 E/ml (2,0 mg/kg) oder unter jene Menge absinken, die durch den vor der Verabreichung von Aprotinin durchgeführten Belastungstest ermittelt wurde.
• +·Heparin-Titration/Protamin-Titration
• +Diese Methode wird durch die Verabreichung von Aprotinin nicht beeinflusst und kann zur Messung des Heparingehalts herangezogen werden. Die Feststellung der Heparinreaktion durch die Protamin-Titration sollte vor der Verabreichung des Aprotinin erfolgen, um die Heparin-Belastungsdosis ermitteln zu können. Zusätzliches Heparin ist auf der Basis des durch die Protamin-Titration gemessenen Heparin-Gehalts zu verabreichen. Während der Operation darf der Heparingehalt nicht unter 2.7 E/ml (2.0 mg/kg) oder unter jene Menge absinken, die durch den vor der Verabreichung von Aprotinin durchgeführten Belastungstest ermittelt wurde.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Aufgrund der bisherigen klinischen Erfahrung wird angenommen, dass Patienten mit verminderter Nierenfunktion keine spezielle Dosisanpassung benötigen.
• -Bei Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz liegen nur geringe Erfahrungen vor. Aprotinin ist daher nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden.
• -Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
• -Zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
• -Dosierung bei älteren Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Dosierung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trasylol ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht worden.
• -·Überempfindlichkeit gegen Aprotinin.
• -·Patienten, mit einem positiven Aprotinin-spezifischen IgG Antikörpertest haben bei Behandlung mit Aprotinin ein erhöhtes Risiko für anaphylaktische Reaktionen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Daher ist die Gabe von Aprotinin bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -·Falls vor der Behandlung kein Aprotinin-spezifische IgG Antikörpertest durchgeführt werden kann, ist die Gabe von Aprotinin bei Patienten mit Verdacht auf eine vorherige Exposition, einschliesslich einer Exposition mit Fibrinklebern während der letzten 12 Monate kontraindiziert. Das Verwenden dieser Arzneimittel sollte ebenfalls in der Krankengeschichte dokumentiert werden.
• +·Überempfindlichkeit gegen Aprotinin;
• +·Patienten, mit einem positiven Aprotinin-spezifischen IgG Antikörpertest haben bei Behandlung mit Aprotinin ein erhöhtes Risiko für anaphylaktische Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher ist die Gabe von Aprotinin bei diesen Patienten kontraindiziert;
• +·falls vor der Behandlung kein Aprotinin-spezifische IgG Antikörpertest durchgeführt werden kann, ist die Gabe von Aprotinin bei Patienten mit Verdacht auf eine vorherige Exposition, einschliesslich einer Exposition mit Fibrinklebern während der letzten 12 Monate kontraindiziert. Das Verwenden dieser Arzneimittel sollte ebenfalls in der Krankengeschichte dokumentiert werden.
• -Aprotinin soll nicht eingesetzt werden, wenn die CABG Operation mit einer anderen kardiovaskulären Operation zusammen durchgeführt wird, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Aprotinin bei anderen kardiovaskulären Eingriffen ungeklärt ist.
• -Schwangerschaft:
• -Trasylol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies durch eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung gerechtfertigt ist. (Siehe „Schwangerschaft/Stillzeit”)
• -Eingeschränkte Nierenfunktion:
• -Ergebnisse aktueller Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen). Vor Anwendung von Aprotinin ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit bereits vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit Risikofaktoren (wie z.B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglycosiden) angezeigt.
• -Ein Anstieg von Nierenversagen und Mortalität im Vergleich zu einer altersadjustierten historischen Kontrollgruppe wurde bei Aprotinin-Patienten, die bei extrakorporaler Zirkulation mit tief hypothermem Kreislaufstillstand an der Aorta thoracica operiert wurden, berichtet. Eine angemessene Antikoagulation mit Heparin muss sichergestellt sein (siehe Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -Re-Exposition gegenüber Aprotinin:
• +Aprotinin soll nicht eingesetzt werden, wenn die CABG-Operation mit einer anderen kardiovaskulären Operation zusammen durchgeführt wird, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Aprotinin bei anderen kardiovaskulären Eingriffen ungeklärt ist.
• +Schwangerschaft
• +Trasylol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies durch eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung gerechtfertigt ist. (Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Ergebnisse aktueller Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit CABG-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes > 0.5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor Anwendung von Aprotinin ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit bereits vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit Risikofaktoren (wie z. B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglycosiden) angezeigt.
• +Ein Anstieg von Nierenversagen und Mortalität im Vergleich zu einer altersadjustierten historischen Kontrollgruppe wurde bei Aprotinin-Patienten, die bei extrakorporaler Zirkulation mit tief hypothermem Kreislaufstillstand an der Aorta thoracica operiert wurden, berichtet. Eine angemessene Antikoagulation mit Heparin muss sichergestellt sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Re-Exposition gegenüber Aprotinin
• -Beurteilung des Potentials für allergische Reaktionen:
• +Beurteilung des Potentials für allergische Reaktionen
• -Anaphylaktische Reaktionen:
• +Anaphylaktische Reaktionen
• -Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re-Exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxien, die nach einer später als 12 Monate nach Erstbehandlung erfolgten Re-Exposition auftreten. Eine Testdosis von 1 ml (10‘000 KIE) Trasylol sollte immer mindestens 10 Minuten vor der therapeutischen Dosis gegeben werden, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen (siehe auch Rubrik Dosierung/Anwendung). Vor Gabe der Testdosis sollten die Patienten intubiert werden und eine schnelle Kanülierung möglich sein. Die Gabe der Testdosis sollte ausschliesslich im Operationssaal erfolgen. Eine Vorbehandlung mit H1-Antagonisten und H2-Antagonisten 15 Minuten vor Gabe der Testdosis wird empfohlen.
• +Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re-Exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxien, die nach einer später als 12 Monate nach Erstbehandlung erfolgten Re-Exposition auftreten. Eine Testdosis von 1 ml (10’000 KIE) Trasylol sollte immer mindestens 10 Minuten vor der therapeutischen Dosis gegeben werden, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Vor Gabe der Testdosis sollten die Patienten intubiert werden und eine schnelle Kanülierung möglich sein. Die Gabe der Testdosis sollte ausschliesslich im Operationssaal erfolgen. Eine Vorbehandlung mit H1-Antagonisten und H2-Antagonisten 15 Minuten vor Gabe der Testdosis wird empfohlen.
• -Siehe auch „Dosierung/Anwendung“ betreffend Hinweisen zur Anwendung bei extrakorporaler Zirkulation.
• -Mortalität:
• -Informationen aus randomisierten klinischen Studien zur Mortalität sind in der Rubrik „Eigenschaften/Wirkungen“ dargestellt.
• -Ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von Aprotinin und einer erhöhten Mortalität wurde in einigen nicht-randomisierten Beobachtungsstudien berichtet (z.B. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), während in anderen nicht-randomisierten Studien ein solcher Zusammenhang nicht berichtet wurde (z.B. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). In diesen Studien wurde Aprotinin vorwiegend an Patienten angewendet, die vor der Operation mehr Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit aufwiesen als diejenigen in den anderen Behandlungsgruppen.
• +Siehe auch die «Dosierung/Anwendung» betreffend Hinweisen zur Anwendung bei extrakorporaler Zirkulation.
• +Mortalität
• +Informationen aus randomisierten klinischen Studien zur Mortalität sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» dargestellt.
• +Ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von Aprotinin und einer erhöhten Mortalität wurde in einigen nicht-randomisierten Beobachtungsstudien berichtet (z. B. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), während in anderen nicht-randomisierten Studien ein solcher Zusammenhang nicht berichtet wurde (z. B. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). In diesen Studien wurde Aprotinin vorwiegend an Patienten angewendet, die vor der Operation mehr Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit aufwiesen als diejenigen in den anderen Behandlungsgruppen.
• +Dieses Arzneimittel enthält 177 mg Natrium pro 50 ml, entsprechend 9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 124 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.
• +Trasylol gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +
• -Die Wirkung von Thrombolytika, z.B. Streptokinase, tPA und Urokinase wird durch Trasylol dosisabhängig gehemmt.
• +Die Wirkung von Thrombolytika, z. B. Streptokinase, tPA und Urokinase wird durch Trasylol dosisabhängig gehemmt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Bei der Nutzen-Risiko-Bewertung muss bedacht werden, dass durch Trasylol schwere Nebenwirkungen wie z.B. anaphylaktische Reaktionen oder Herzstillstand auftreten können, die therapeutische Gegenmassnahmen erfordern und möglicherweise zur Schädigung des Föten führen.
• +Bei der Nutzen-Risiko-Bewertung muss bedacht werden, dass durch Trasylol schwere Nebenwirkungen wie z. B. anaphylaktische Reaktionen oder Herzstillstand auftreten können, die therapeutische Gegenmassnahmen erfordern und möglicherweise zur Schädigung des Föten führen.
• +Stillzeit
• +
• -Die Sicherheit von Aprotinin wurde in mehr als 45 Phase-II- und Phase-III-Studien mit mehr als 3‘800 Aprotinin-behandelten Patienten bewertet. Bei insgesamt 11% der mit Aprotinin behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf. Die schwerwiegendste Nebenwirkung war der Myokardinfarkt. Die Nebenwirkungen sollten im Rahmen des perioperativen Geschehens beurteilt werden.
• -Herz und Gefässe
• -In der gepoolten Auswertung placebokontrollierter klinischer Studien an Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation betrug die Häufigkeit des von den Untersuchern berichteten Auftretens von Myokardinfarkten 5.8% bei mit Aprotinin behandelten Patienten im Vergleich zu 4.8% bei mit Placebo behandelten Patienten mit einem Unterschied von 0.98% zwischen den Gruppen (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand April 2005).
• +Die Sicherheit von Aprotinin wurde in mehr als 45 Phase-II- und Phase-III-Studien mit mehr als 3‘800 Aprotinin-behandelten Patienten bewertet. Bei insgesamt 11 % der mit Aprotinin behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf. Die schwerwiegendste Nebenwirkung war der Myokardinfarkt. Die Nebenwirkungen sollten im Rahmen des perioperativen Geschehens beurteilt werden.
• +Herz- und Gefässerkrankungen
• +In der gepoolten Auswertung placebokontrollierter klinischer Studien an Patienten mit CABG-Operation betrug die Häufigkeit des von den Untersuchern berichteten Auftretens von Myokardinfarkten 5.8 % bei mit Aprotinin behandelten Patienten im Vergleich zu 4.8 % bei mit Placebo behandelten Patienten mit einem Unterschied von 0.98 % zwischen den Gruppen (Aprotinin n = 3’817 und Placebo n = 2’682; Stand April 2005).
• -In einer Multizenterstudie mit USund Nicht-US-Zentren bei Patienten mit erstmaligen koronaren Bypass-Operationen wurde ein erhöhtes Risiko für den Verschluss der transplantierten Gefässe bei den mit Trasylol behandelten Patienten gegenüber Placebokontrollen beobachtet. Dieses Resultat wurde durch die Nicht-US-Zentren verursacht. In einem Zentrum war die Heparinisierung inadäquat, in dem anderen Zentrum wurde keine Standardtechnik bei der Graft-Konservierung angewendet. Es wird dringend davon abgeraten, für die Graft-Konservierung Blut aus Aprotinin-Infusionskathetern zu verwenden.
• +In einer Multizenterstudie mit USund Nicht-US-Zentren bei Patienten mit erstmaligen CABG-Operationen wurde ein erhöhtes Risiko für den Verschluss der transplantierten Gefässe bei den mit Trasylol behandelten Patienten gegenüber Placebokontrollen beobachtet. Dieses Resultat wurde durch die Nicht-US-Zentren verursacht. In einem Zentrum war die Heparinisierung inadäquat, in dem anderen Zentrum wurde keine Standardtechnik bei der Graft-Konservierung angewendet. Es wird dringend davon abgeraten, für die Graft-Konservierung Blut aus Aprotinin-Infusionskathetern zu verwenden.
• -Immunsystem
• -Aprotinin-spezifische Antikörper wurden in ca. 50% der Patienten nach Aprotinin-Erstapplikation gefunden.
• -Bei der Anwendung von Trasylol sind Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen möglich. Diese sind selten bei Patienten, welche noch kein Aprotinin erhielten. Bei wiederholter Anwendung können Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen eintreten (Häufigkeit bis zu 5%). Eine Überprüfung vorhandener Daten zeigte, dass die Häufigkeit von Hypersensitivität/anaphylaktischen Reaktionen nach einer zweiten Anwendung erhöht ist, wenn diese innerhalb von 6 Monaten nach einer ersten Verabreichung stattfindet (5% bei einer zweiten Anwendung innerhalb von 6 Monaten und 0,9% nach mehr als 6 Monaten nach Erstanwendung). Eine retrospektive Analyse zeigt auf, dass die Häufigkeit schwerer anaphylaktischer Reaktionen bei Patienten zunehmen kann, die innerhalb von 6 Monaten mehr als zweimal Aprotinin verabreicht bekommen.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Aprotinin-spezifische Antikörper wurden in ca. 50 % der Patienten nach Aprotinin-Erstapplikation gefunden.
• +Bei der Anwendung von Trasylol sind Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen möglich. Diese sind selten bei Patienten, welche noch kein Aprotinin erhielten. Bei wiederholter Anwendung können Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen eintreten (Häufigkeit bis zu 5 %). Eine Überprüfung vorhandener Daten zeigte, dass die Häufigkeit von Hypersensitivität/anaphylaktischen Reaktionen nach einer zweiten Anwendung erhöht ist, wenn diese innerhalb von 6 Monaten nach einer ersten Verabreichung stattfindet (5 % bei einer zweiten Anwendung innerhalb von 6 Monaten und 0.9 % nach mehr als 6 Monaten nach Erstanwendung). Eine retrospektive Analyse zeigt auf, dass die Häufigkeit schwerer anaphylaktischer Reaktionen bei Patienten zunehmen kann, die innerhalb von 6 Monaten mehr als zweimal Aprotinin verabreicht bekommen.
• -Falls während der Injektion oder Infusion Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, soll die Anwendung sofort abgebrochen werden. Eventuell sind die gebräuchlichen Notfallmassnahmen angezeigt z.B. Adrenalin, Volumenersatz und Kortikosteroide.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus allen placebokontrollierten Studien mit Trasylol (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand: April 2005) sind im Folgenden aufgeführt:
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Pharmakovigilance-Berichten (n=584, Stand April 2005) sind mit einem (*) markiert.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Sehr selten (<0,01%): Disseminierte intravasale Gerinnung (*),Koagulopathien (*).
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Selten (0,01–0,1%): Allergische Reaktionen, Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
• -Sehr selten (<0,01%): Anaphylaktischer Schock (möglicherweise lebensbedrohlich) (*).
• -Herzerkrankungen:
• -Gelegentlich (0,1–1%): Myokardiale Ischämie, Koronararterieller Verschluss/Koronararterielle Thrombose, Myokardinfarkt, Perikarderguss.
• -Gefässerkrankungen:
• -Gelegentlich (0,1–1%): Thrombose.
• -Selten (0,01–0,1%): Arterielle Thrombose (und ihre organspezifischen Manifestationen, in lebenswichtigen Organen wie z.B. Niere, Lunge oder Gehirn).
• -Sehr selten (<0,01%): Lungenembolie (*).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Gelegentlich (0,1–1%): Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Oligurie, akutes Nierenversagen, Nekrosen der Nierentubuli.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr selten (<0,01%): Reaktionen an der Injektions- und Infusionsstelle, Thrombophlebitis.
• +Falls während der Injektion oder Infusion Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, soll die Anwendung sofort abgebrochen werden. Eventuell sind die gebräuchlichen Notfallmassnahmen angezeigt z. B. Adrenalin, Volumenersatz und Kortikosteroide.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥ 1/10),
• +«häufig» (≥ 1/100, < 1/10),
• +«gelegentlich» (≥ 1/1‘000, < 1/100),
• +«selten» (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000),
• +«sehr selten» (< 1/10‘000),
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus allen placebokontrollierten Studien mit Trasylol (Aprotinin n = 3’817 und Placebo n = 2’682; Stand: April 2005) sind im Folgenden aufgeführt:
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Pharmakovigilance-Berichten (n = 584, Stand April 2005) sind mit einem (*) markiert.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr selten: disseminierte intravasale Gerinnung (*), Koagulopathien (*).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: allergische Reaktionen, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
• +Sehr selten: anaphylaktischer Schock (möglicherweise lebensbedrohlich) (*).
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: myokardiale Ischämie, koronararterieller Verschluss/koronararterielle Thrombose, Myokardinfarkt, Perikarderguss.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Thrombose.
• +Selten: arterielle Thrombose (und ihre organspezifischen Manifestationen, in lebenswichtigen Organen wie z. B. Niere, Lunge oder Gehirn).
• +Sehr selten: Lungenembolie (*).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Oligurie, akutes Nierenversagen, Nekrosen der Nierentubuli.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr selten: Reaktionen an der Injektions- und Infusionsstelle, Thrombophlebitis.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Fälle von Überdosierung sind bisher nicht bekannt.
• +Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
• -ATC-Code: B02AB01
• +ATC-Code
• +B02AB01
• +Wirkungsmechanismus /Pharmakodynamik
• +
• -Eine Auswertung der Daten aller Placebo-kontrollierten Bayer Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation zeigte, dass unter Therapie mit Aprotinin gemäss Dosierungsempfehlung (siehe Rubrik Dosierung/Anwendung) die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert mit 9,0 % (185/2047) statistisch höher lag im Vergleich zu 6,6% (129/1957 ) in der Placebo Gruppe (Odd-Ratio 1,41 (1,12-1,79)). In der Mehrzahl der Fälle waren die postoperativen Nierenfunktionsstörungen nicht schwerwiegend und reversibel. Die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >2,0 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert war unter Therapie mit Aprotinin und den Placebo Gruppen (1,1% vs. 0,8%) grob vergleichbar (Odd-Ratio 1,16 (0,73-1,85)) (siehe auch Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Ausserdem inhibiert Aprotinin in der Vorphase der Gerinnung die Kontaktaktivierung, durch die sowohl die Koagulation eingeleitet als auch die Fibrinolyse begünstigt wird. In der besonderen Situation beim kardiopulmonalen Bypass und der durch unphysiologische Oberflächen vermittelten Kontaktaktivierung scheint die zusätzliche Hemmung des Plasmakallikreins zum gewünschten Effekt beizutragen, den man allgemein als Verringerung der Störungen im Gerinnungs- und Fibrinolysesystem beschreiben könnte.
• +Aprotinin moduliert die bei Operationen mit kardiopulmonalem Bypass auftretende systemische Entzündungsantwort. Diese führt zur Aktivierung verschiedener miteinander in Wechselbeziehung stehender Systeme (Hämostase, Fibrinolyse sowie zelluläre und humorale Entzündungsreaktion). Infolge der Hemmung multipler Mediatoren (z. B. Kallikrein, Plasmin und Trypsin) bewirkt Aprotinin eine Abschwächung der Entzündungsantwort, der Fibrinolyse und der Bildung von Thrombin.
• +Aprotinin hemmt die Freisetzung von Zytokinen bei der Entzündungsreaktion und hält die Glykoprotein-Homöostase aufrecht. Aprotinin verringert den Glykoproteinverlust (z. B. GpIb und GpIIb/IIIa) in Thrombozyten und verhindert die Expression von entzündungsförderndem adhesiven Glykoprotein (z. B. CD11b) in Granulozyten.
• +Bei der kardiopulmonalen Bypass-Operation bewirkt Aprotinin somit eine Abschwächung der Entzündungsreaktion, was sich in einem geringeren Bedarf an allogenen Bluttransfusionen, verringerter Blutung und verminderter Re-Exploration des Mediastinums nach Blutungen niederschlägt.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Eine Auswertung der Daten aller Placebo-kontrollierten Bayer Studien bei Patienten mit CABG-Operation zeigte, dass unter Therapie mit Aprotinin gemäss Dosierungsempfehlung (siehe «Dosierung/Anwendung») die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte > 0.5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert mit 9.0 % (185/2’047) statistisch höher lag im Vergleich zu 6.6 % (129/1’957) in der Placebo Gruppe (Odd-Ratio 1.41 [1.12–1.79]). In der Mehrzahl der Fälle waren die postoperativen Nierenfunktionsstörungen nicht schwerwiegend und reversibel. Die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte > 2.0 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert war unter Therapie mit Aprotinin und den Placebo Gruppen (1.1 % vs. 0.8 %) grob vergleichbar (Odd-Ratio 1.16 [0.73–1.85]) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• - Population Volldosis Aprotinin Placebo Odds Ratio (95 % KI)
• +Population Volldosis Aprotinin Placebo Odds Ratio (95 % KI)
• -Alle CABG 65/2249 2,9 55/2164 2,5 1,09 (0,78; 1,52)
• -Erste CABG 36/1819 2,0 39/1785 2,2 0,92 (0,62; 1,38)
• -Wiederholte CABG 22/276 8,0 13/255 5,1 1,47 (0,75; 2,87)
• +Alle CABG 65/2’249 2.9 55/2’164 2.5 1.09 (0.78; 1.52)
• +Erste CABG 36/1’819 2.0 39/1’785 2.2 0.92 (0.62; 1.38)
• +Wiederholte CABG 22/276 8.0 13/255 5.1 1.47 (0.75; 2.87)
• -Ausserdem inhibiert Aprotinin in der Vorphase der Gerinnung die Kontaktaktivierung, durch die sowohl die Koagulation eingeleitet als auch die Fibrinolyse begünstigt wird. In der besonderen Situation beim kardiopulmonalen Bypass und der durch unphysiologische Oberflächen vermittelten Kontaktaktivierung scheint die zusätzliche Hemmung des Plasmakallikreins zum gewünschten Effekt beizutragen, den man allgemein als Verringerung der Störungen im Gerinnungs- und Fibrinolysesystem beschreiben könnte.
• -Aprotinin moduliert die bei Operationen mit kardiopulmonalem Bypass auftretende systemische Entzündungsantwort. Diese führt zur Aktivierung verschiedener miteinander in Wechselbeziehung stehender Systeme (Hämostase, Fibrinolyse sowie zelluläre und humorale Entzündungsreaktion). Infolge der Hemmung multipler Mediatoren (z.B. Kallikrein, Plasmin und Trypsin) bewirkt Aprotinin eine Abschwächung der Entzündungsantwort, der Fibrinolyse und der Bildung von Thrombin.
• -Aprotinin hemmt die Freisetzung von Zytokinen bei der Entzündungsreaktion und hält die Glykoprotein-Homöostase aufrecht. Aprotinin verringert den Glykoproteinverlust (z.B. GpIb und GpIIb/IIIa) in Thrombozyten und verhindert die Expression von entzündungsförderndem adhesiven Glykoprotein (z.B. CD11b) in Granulozyten.
• -Bei der kardiopulmonalen Bypass-Operation bewirkt Aprotinin somit eine Abschwächung der Entzündungsreaktion, was sich in einem geringerem Bedarf an allogenen Bluttransfusionen, verringerter Blutung und verminderter Re-Exploration des Mediastinums nach Blutungen niederschlägt.
• -Absorption und Distribution
• -Nach intravenöser Injektion erfolgt eine rasche Verteilung im gesamten Extrazellulärraum, was zu einem initialen Abfall der Plasma-Aprotinin- Konzentration mit einer Halbwertszeit von 0,3-0,7 Stunden führt. Zu einem späteren Zeitpunkt (ca. 5 Stunden nach verabreichter Dosis) erfolgt eine terminale Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von 5-10 Stunden.
• -Durchschnittliche intraoperative Plasma steady-state Konzentrationen sind 175-281 KIE/ml bei Patienten, die während einer Herzoperation mit Aprotinin nach dem folgenden Dosierungsschema behandelt wurden: 2 Millionen KIE als intravenöse Ladungsdosis, 2 Millionen KIE in das Füllvolumen, 500‘000 KIE pro Operationsstunde als kontinuierliche intravenöse Infusion. Durchschnittliche intraoperative Plasmakonzentrationen im steady- state sind 110-164 KIE/ml nach Verabreichung der Hälfte dieses Dosierungsschemas.
• -Studien, die die Pharmakokinetik von Aprotinin bei gesunden Freiwilligen, Herzpatienten mit kardiopulmonalem Bypass und Frauen bei Hysterektomie vergleichen, lassen eine lineare Pharmakokinetik über eine Dosierungsbreite von 500‘000 KIE bis 2 Millionen KIE vermuten.
• -Die Bindung von Aprotinin an Plasmaproteine beträgt im Tierversuch (Ratte) 80%. Das Verteilungsvolumen im steady-state betrug ca. 20 l und die totale Körperclearance beim Menschen rund 40 ml/min.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• +Distribution
• +Nach intravenöser Injektion erfolgt eine rasche Verteilung im gesamten Extrazellulärraum, was zu einem initialen Abfall der Plasma-Aprotinin-Konzentration mit einer Halbwertszeit von 0.3–0.7 Stunden führt. Zu einem späteren Zeitpunkt (ca. 5 Stunden nach verabreichter Dosis) erfolgt eine terminale Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von 5–10 Stunden.
• +Durchschnittliche intraoperative Plasma steady-state Konzentrationen sind 175–281 KIE/ml bei Patienten, die während einer Herzoperation mit Aprotinin nach dem folgenden Dosierungsschema behandelt wurden: 2 Millionen KIE als intravenöse Ladungsdosis, 2 Millionen KIE in das Füllvolumen, 500’000 KIE pro Operationsstunde als kontinuierliche intravenöse Infusion. Durchschnittliche intraoperative Plasmakonzentrationen im steady-state sind 110–164 KIE/ml nach Verabreichung der Hälfte dieses Dosierungsschemas.
• +Die Bindung von Aprotinin an Plasmaproteine beträgt im Tierversuch (Ratte) 80 %. Das Verteilungsvolumen im steady-state betrug ca. 20 l und die totale Körperclearance beim Menschen rund 40 ml/min.
• -Nach der Injektion von 131I-Aprotinin wurden bei Gesunden 25-40% der markierten Substanz innerhalb von 48 Stunden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Diese Metaboliten zeigten keine Enzym-hemmende Aktivität.
• +Nach der Injektion von 131I-Aprotinin wurden bei Gesunden 25–40 % der markierten Substanz innerhalb von 48 Stunden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Diese Metaboliten zeigten keine Enzym-hemmende Aktivität.
• -Bei der Elimination spielt die Niere eine zentrale Rolle. Trasylol bindet sich an den Bürstensaum der Epithelzellen der proximalen Nierentubuli und in geringem Ausmass aufgrund der Affinität des basischen Aprotininmoleküls zu sauren Glykoproteinen auch an Knorpelgewebe. Beim Menschen werden weniger als 5% des aktiven Aprotinins im Urin ausgeschieden.
• +Bei der Elimination spielt die Niere eine zentrale Rolle. Trasylol bindet sich an den Bürstensaum der Epithelzellen der proximalen Nierentubuli und in geringem Ausmass aufgrund der Affinität des basischen Aprotininmoleküls zu sauren Glykoproteinen auch an Knorpelgewebe. Beim Menschen werden weniger als 5 % des aktiven Aprotinins im Urin ausgeschieden.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Studien, die die Pharmakokinetik von Aprotinin bei gesunden Freiwilligen, Herzpatienten mit kardiopulmonalem Bypass und Frauen bei Hysterektomie vergleichen, lassen eine lineare Pharmakokinetik über eine Dosierungsbreite von 500’000 KIE bis 2 Millionen KIE vermuten.
• +Schwangere Frauen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +
• -Die gemessenen LD50 Werte nach intravenöser Applikation betrugen bei Mäusen ungefähr 2,5-6,5 Mio KIE/kg, bei Ratten 2,5-5 Mio KIE/kg, bei Hunden mehr als 1,36 Mio KIE/kg und bei Kaninchen 500‘000 KIE/kg.
• -In einer Studie zur Erfassung der voraussichtlichen Bedingungen für die Anwendung am Menschen erhielten Hunde intravenöse Einmal-Infusionen zwischen 340‘000 KIE/kg/Tag über 4 Stunden und 1‘360‘000 KIE/kg/Tag über 8 Stunden. Die Dosen entsprechen der drei- bis zehnfachen empfohlenen Höchstdosis für Menschen. Die beobachteten Veränderungen beinhalteten pseudoallergische Reaktionen und schwache bis mässige Hyalintransformation im Cytoplasma von Epithelzellen der Nierentubuli. Die morphologischen renalen Veränderungen gingen nicht mit glomerulären Veränderungen einher, doch waren sie innerhalb einer zehntägigen Erholungsphase nicht völlig reversibel.
• -Bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden verursachten rasche Injektionen hoher Dosen (>150‘000 KIE/kg) einen Blutdruckabfall von unterschiedlichem Ausmass, welcher sich rasch normalisierte.
• -Chronische Toxizität
• -Tägliche intraperitoneale Verabreichungen von Aprotinin in Dosen von 10‘000 bis 300‘000 KIE/kg/Tag während 13 Wochen riefen in Ratten bei den hohen Dosierungen eine Verminderung der Körpergewichtzunahme hervor, ohne die renalen Funktionsparameter zu beeinträchtigen. Bei der Nekroskopie wiesen die Nieren ein erhöhtes relatives Gewicht auf. Mittels histopathologischen Methoden wurden, vor allem bei den zwei höchsten Dosierungen (150‘000 und 300‘000 KIE/kg), Hyalintröpfchen und Hyalinablagerungen in den Nierentubuli beobachtet. Keine der tubulären Veränderungen wurde als permanent eingeschätzt und keine glomeruläre Schädigung wurde festgestellt.
• +Die gemessenen LD50 Werte nach intravenöser Applikation betrugen bei Mäusen ungefähr 2.5–6.5 Millionen KIE/kg, bei Ratten 2.5–5 Millionen KIE/kg, bei Hunden mehr als 1.36 Millionen KIE/kg und bei Kaninchen 500’000 KIE/kg.
• +In einer Studie zur Erfassung der voraussichtlichen Bedingungen für die Anwendung am Menschen erhielten Hunde intravenöse Einmal-Infusionen zwischen 340’000 KIE/kg/Tag über 4 Stunden und 1 360’000 KIE/kg/Tag über 8 Stunden. Die Dosen entsprechen der drei- bis zehnfachen empfohlenen Höchstdosis für Menschen. Die beobachteten Veränderungen beinhalteten pseudoallergische Reaktionen und schwache bis mässige Hyalintransformation im Cytoplasma von Epithelzellen der Nierentubuli. Die morphologischen renalen Veränderungen gingen nicht mit glomerulären Veränderungen einher, doch waren sie innerhalb einer zehntägigen Erholungsphase nicht völlig reversibel.
• +Bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden verursachten rasche Injektionen hoher Dosen (> 150’000 KIE/kg) einen Blutdruckabfall von unterschiedlichem Ausmass, welcher sich rasch normalisierte.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Tägliche intraperitoneale Verabreichungen von Aprotinin in Dosen von 10’000 bis 300’000 KIE/kg/Tag während 13 Wochen riefen in Ratten bei den hohen Dosierungen eine Verminderung der Körpergewichtzunahme hervor, ohne die renalen Funktionsparameter zu beeinträchtigen. Bei der Nekroskopie wiesen die Nieren ein erhöhtes relatives Gewicht auf. Mittels histopathologischen Methoden wurden, vor allem bei den zwei höchsten Dosierungen (150’000 und 300’000 KIE/kg), Hyalintröpfchen und Hyalinablagerungen in den Nierentubuli beobachtet. Keine der tubulären Veränderungen wurde als permanent eingeschätzt und keine glomeruläre Schädigung wurde festgestellt.
• -Bei Hunden wurden zahlreiche parenterale Studien mit intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung durchgeführt, wobei Dosen von 5‘000 bis 500‘000 KIE/kg/Tag während bis zu 16 Wochen verabreicht wurden. Sowohl in Studien mit Hunden als auch mit Ratten war das toxikologisch wichtigste Zielorgan das Tubulusepithel der Nieren. Die Reversibilität aller renalen Auswirkungen (morphologische und funktionelle) wurde mittels spezieller Studien, welche Tiere nach der Erholungsphase miteinbezogen, gezeigt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In intravenösen Studien bei Ratten erwiesen sich Dosen bis zu 80000 KIE/kg/Tag weder für das Muttertier noch für den Embryo oder den Foetus als toxisch. Tägliche Dosen bis zu 100‚000 KIE/kg beeinträchtigten weder das Wachstum noch die Entwicklung der Jungtiere und Dosen bis zu 200‘000 KIE/kg waren nicht teratogen. Bei Kaninchen, die intravenöse Dosen von 100‘000 KIE/kg/Tag erhielten, fanden sich keine Hinweise auf Toxizität für das Muttertier, auf Embryo- oder Foetotoxizität oder auf Teratogenität.
• +Bei Hunden wurden zahlreiche parenterale Studien mit intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung durchgeführt, wobei Dosen von 5’000 bis 500’000 KIE/kg/Tag während bis zu 16 Wochen verabreicht wurden. Sowohl in Studien mit Hunden als auch mit Ratten war das toxikologisch wichtigste Zielorgan das Tubulusepithel der Nieren. Die Reversibilität aller renalen Auswirkungen (morphologische und funktionelle) wurde mittels spezieller Studien, welche Tiere nach der Erholungsphase miteinbezogen, gezeigt.
• +Reproduktionstoxizität
• +In intravenösen Studien bei Ratten erwiesen sich Dosen bis zu 80’000 KIE/kg/Tag weder für das Muttertier noch für den Embryo oder den Föten als toxisch. Tägliche Dosen bis zu 100’000 KIE/kg beeinträchtigten weder das Wachstum noch die Entwicklung der Jungtiere und Dosen bis zu 200’000 KIE/kg waren nicht teratogen. Bei Kaninchen, die intravenöse Dosen von 100’000 KIE/kg/Tag erhielten, fanden sich keine Hinweise auf Toxizität für das Muttertier, auf Embryo- oder Foetotoxizität oder auf Teratogenität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht über 25 °C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Klare, farblose Lösung (pH 5.0-7.0). Durchstechflaschen mit getrübtem Inhalt sind von der Verwendung auszuschliessen. Angebrochene Durchstechflaschen sofort verbrauchen.
• +Klare, farblose Lösung (pH 5.0–7.0). Durchstechflaschen mit getrübtem Inhalt sind von der Verwendung auszuschliessen. Angebrochene Durchstechflaschen sofort verbrauchen.
• -Trasylol 500‘000 KIE: 1 Durchstechflasche mit 50 ml. [B]
• +Trasylol 500’000 KIE: 1 Durchstechflasche à 50 ml. [B]
• -März 2016
• +Oktober 2022