• -Prophylaktische Anwendung zur Verringerung von Blutverlust und Bluttransfusionen bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation im Verlauf einer primären, isolierten aortokoronaren Bypass-Operation (d. h. einer aortokoronaren Bypass-Operation [CABG-Operation] ohne weitere kadiovaskuläre Eingriffe) und einem erhöhten Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen. Aprotinin soll nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und in Erwägung alternativer Behandlungsmöglichkeiten angewandt werden.
• +Prophylaktische Anwendung zur Verringerung von Blutverlust und Bluttransfusionen bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation im Verlauf einer primären, isolierten aortokoronaren Bypass-Operation (d. h. einer aortokoronaren Bypass-Operation [CABG-Operation] ohne weitere kardiovaskuläre Eingriffe) und einem erhöhten Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen. Aprotinin soll nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und in Erwägung alternativer Behandlungsmöglichkeiten angewandt werden.
• -Trasylol ist kein Heparin einsparendes Arzneimittel. Deshalb muss während der Trasylol-Gabe eine adäquate Antikoagulation mit Heparin aufrechterhalten werden. Eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Celit-aktivierte Gerinnungszeit (Celit ACT) sind bei mit Aprotinin behandelten Patienten während der Operation und in den Stunden nach der Operation zu erwarten. Deshalb sollte die Messung von PTT nicht zur Monitorierung einer adäquaten Antikoagulation mit Heparin verwendet werden.
• -Zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Antikoagulation wird bei Patienten, die sich einer trasylolgestützten Bypass-Operation zu unterziehen haben, vielmehr eine der nachfolgend beschriebenen Methoden empfohlen:
• -·ACT (activated clotting time)
• -Bei dem ACT-Test handelt es sich nicht um einen standardisierten Koagulationstest; unterschiedliche Formulierungen der Analyse werden durch vorhandenes Aprotinin unterschiedlich beeinträchtigt. Zudem wird der Test noch um ein Weiteres durch variable Dilutionseffekte und die während des Eingriffs gegebene Temperatur beeinflusst. Es wurde beobachtet, dass auf Kaolin basierte ACTs durch Aprotinin nicht in demselben Masse erhöht werden, wie dies bei auf Celite basierten ACTs der Fall ist. Trotz unterschiedlicher Protokolle wird bei Verabreichung von Aprotinin eine minimale auf Celite basierte ACT von 750 Sekunden oder eine auf Kaolin basierte von 480 Sekunden empfohlen, unabhängig von eventuellen Auswirkungen einer Hämodilution oder Hypothermie. Zur Interpretation der Analyse bei Verabreichung von Trasylol ist der Hersteller des ACT-Tests zu befragen.
• -·Vorgegebene Heparindosis
• -Die vor der Kanüleneinführung ins Herz verabreichte Standarddosis Heparin sollte - zusammen mit der in das Primärvolumen des kardiopulmonalen Bypass-Kreislaufs eingeführten Heparinmenge insgesamt mindestens 350 IE/kg betragen. Zusätzlich dazu sollte der Patient vorgegebene Dosen - abhängig von seinem Gewicht und der Operationsdauer - verabreicht bekommen.
• -·Heparin-Titration/Protamin-Titration
• -Diese Methode wird durch die Verabreichung von Aprotinin nicht beeinflusst und kann zur Messung des Heparingehalts herangezogen werden. Die Feststellung der Heparinreaktion durch die Protamin-Titration sollte vor der Verabreichung des Aprotinin erfolgen, um die Heparin-Belastungsdosis ermitteln zu können. Zusätzliches Heparin ist auf der Basis des durch die Protamin-Titration gemessenen Heparin-Gehalts zu verabreichen. Während der Operation darf der Heparingehalt nicht unter 2.7 E/ml (2.0 mg/kg) oder unter jene Menge absinken, die durch den vor der Verabreichung von Aprotinin durchgeführten Belastungstest ermittelt wurde.
• +Trasylol ist kein Heparin einsparendes Arzneimittel. Deshalb muss während der Trasylol-Gabe eine adäquate Antikoagulation mit Heparin aufrechterhalten werden.
• +Die partielle Thromboplastinzeit (PTT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) sind ähnlich und werden bei hohen Heparindosen unmessbar. Daher sollten APTT und PTT bei Patienten, die sich einer Operation mit kardiopulmonalem Bypass unterziehen, nicht zur Überwachung der Antikoagulation mit Heparin verwendet werden.
• +Bei Patienten, die während einer Operation mit kardiopulmonalem Bypass mit Aprotinin behandelt werden, wird eine der folgenden Methoden zur Aufrechterhaltung einer angemessenen Antikoagulation empfohlen:
• +1.Um postoperative Gerinnungsstörungen und Blutungskomplikationen bei herzchirurgischen Eingriffen mit kardiopulmonalem Bypass (CPB) zu reduzieren, sollte ein individuelles Heparin- und Protaminmanagement in Betracht gezogen werden. Das individuelle Heparinmanagement oder die Titration basiert auf computergestützten Dosierungssystemen für Heparin, Anti-Xa-Messungen oder Heparinmessungen im Blut zusätzlich zur Bestimmung der Aktivierten Gerinnungszeit (ACT). Die Anti-Xa-Messung und die Heparinmessung im Blut werden durch Aprotinin nicht beeinflusst und sollten entsprechend den Angaben des Testherstellers durchgeführt werden.
• +2.In Ermangelung individueller Dosierungshilfen für Heparin wird empfohlen, ACT-Tests in regelmässigen Abständen auf der Grundlage institutioneller Protokolle durchzuführen und die Heparindosen entsprechend zu verabreichen. Die erforderliche Ziel-ACT ist abhängig von der Art des Aktivators und der verwendeten Ausrüstung. Bei mit Aprotinin behandelten Patienten sind während der Operation und in den Stunden nach der Operation Erhöhungen der Kaolin-ACT und Celit-ACT zu erwarten. Bei Patienten, die während einer Operation mit kardiopulmonalem Bypass mit Aprotinin behandelt werden, wird eine minimale Celit-ACT von 750 Sekunden oder eine Kaolin-ACT von 480 Sekunden zur Aufrechterhaltung der Antikoagulation empfohlen, unabhängig von den Einflüssen der Hämodilution und Hypothermie. ACT-Tests mit einer Mischung von Aktivatoren sollten gemäss den Hinweisen des Testherstellers durchgeführt werden.
• -Nach Beendigung der extrakorporalen Zirkulation sollte bei Trasylol-behandelten Patienten die Neutralisierung von Heparin durch Protamin entweder auf einem fixen Verhältnis basieren, das sich an der insgesamt verabreichten Heparinmenge orientiert, oder durch einen Protamin-Titrationstest kontrolliert werden.
• +Protamin Management
• +Da der Protamin-Test bei mit Aprotinin behandelten Patienten durch Aprotinin nicht beeinflusst wird,
• +sollte bei Trasylol-behandelten Patienten die Neutralisierung von Heparin durch Protamin nach Beendigung der kardiopulmonalen Bypass-Operation gemäss den Angaben des Testherstellers erfolgen.
• -Ergebnisse aktueller Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit CABG-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes > 0.5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor Anwendung von Aprotinin ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit bereits vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit Risikofaktoren (wie z. B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglycosiden) angezeigt.
• -Ein Anstieg von Nierenversagen und Mortalität im Vergleich zu einer altersadjustierten historischen Kontrollgruppe wurde bei Aprotinin-Patienten, die bei extrakorporaler Zirkulation mit tief hypothermem Kreislaufstillstand an der Aorta thoracica operiert wurden, berichtet. Eine angemessene Antikoagulation mit Heparin muss sichergestellt sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ergebnisse früherer Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit CABG-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes > 0.5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ein Anstieg von Nierenversagen und Mortalität im Vergleich zu einer altersadjustierten historischen Kontrollgruppe wurde bei Aprotinin-Patienten, die bei extrakorporaler Zirkulation mit tief hypothermem Kreislaufstillstand an der Aorta thoracica operiert wurden, berichtet.
• +Vor der Anwendung von Aprotinin bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten mit Risikofaktoren (z. B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglykosiden) ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung angezeigt.
• -Fergusson et al 2008 publizierten eine Datenanalyse zu einer randomisierten kontrollierten Studie, „Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial“ (BART), und berichteten über eine erhöhte Mortalitätsrate bei mit Aprotinin behandelten Patienten in Vergleich zu mit Tranexam- oder Aminocapronsäure behandelten Patienten. Aufgrund verschiedener methodischer Mängel konnten die Ergebnisse der BART-Studie jedoch keine sichere Aussage über kardiovaskuläre Risiken liefern.
• +Fergusson et al publizierten im Jahr 2008 eine Datenanalyse zu einer randomisierten kontrollierten Studie, «Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial» (BART), und berichteten über eine erhöhte Mortalitätsrate bei mit Aprotinin behandelten Patienten in Vergleich zu mit Tranexam- oder Aminocapronsäure behandelten Patienten. Aufgrund verschiedener methodischer Mängel konnten die Ergebnisse der BART-Studie jedoch keine sichere Aussage über kardiovaskuläre Risiken liefern.
• -Die Wirkung von Thrombolytika, z. B. Streptokinase, tPA und Urokinase wird durch Trasylol dosisabhängig gehemmt.
• +Die Wirkung von Thrombolytika, z. B. Streptokinase, tPA und Urokinase wird durch Trasylol dosisabhängig gehemmt. Bei Patienten, die aktive Thrombolytika erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Zielstrukturen für Aprotinin sind, sollte der Gerinnung eine besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.
• -Aprotinin kann eine Nierenfunktionsstörung auslösen, besonders bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Aminoglykoside sind ein Risikofaktor für Nierenfunktionsstörungen.
• +Aprotinin kann eine Nierenfunktionsstörung auslösen, besonders bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Arzneimittel mit einem starken nephrotoxischen Potenzial (wie z. B. Aminoglykoside und Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems) sind ein Risikofaktor für Nierenfunktionsstörungen. Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Schutz der Nieren gewidmet werden, wenn Patienten sowohl Aprotinin als auch anderen Arzneimitteln, die eine Nierenfunktionsstörung auslösen können, ausgesetzt werden.
• -Die Sicherheit von Aprotinin wurde in mehr als 45 Phase-II- und Phase-III-Studien mit mehr als 3‘800 Aprotinin-behandelten Patienten bewertet. Bei insgesamt 11 % der mit Aprotinin behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf. Die schwerwiegendste Nebenwirkung war der Myokardinfarkt. Die Nebenwirkungen sollten im Rahmen des perioperativen Geschehens beurteilt werden.
• +Die Sicherheit von Aprotinin wurde in mehr als 45 Phase-II- und Phase-III-Studien mit mehr als 3‘800 Aprotinin-behandelten Patienten bewertet. Bei insgesamt 11 % der mit Aprotinin behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf. Die schwerwiegendste Nebenwirkung war der Myokardinfarkt.
• +Die Sicherheit von Aprotinin wurde im Rahmen des NAPaR zwischen Februar 2016 und November 2020 überwacht. Bei den 6’682 erfassten Patienten lag die Rate der Nebenwirkungen bei 1.1 %.
• +Die Nebenwirkungen sollten im Rahmen des perioperativen Geschehens beurteilt werden.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus allen placebokontrollierten Studien mit Trasylol (Aprotinin n = 3’817 und Placebo n = 2’682; Stand: April 2005) sind im Folgenden aufgeführt:
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus allen placebokontrollierten Studien mit Trasylol (Aprotinin n = 3’817 und Placebo n = 2’682; Stand: April 2005) und basierend auf Daten aus dem NAPaR sind im Folgenden aufgeführt:
• -Selten: allergische Reaktionen, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
• +Gelegentlich: allergische Reaktionen, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
• -Gelegentlich: Thrombose.
• -Selten: arterielle Thrombose (und ihre organspezifischen Manifestationen, in lebenswichtigen Organen wie z. B. Niere, Lunge oder Gehirn).
• -Sehr selten: Lungenembolie (*).
• +Gelegentlich: Thrombose, embolischer Schlaganfall.
• +Selten: arterielle Thrombose (und ihre organspezifischen Manifestationen, in lebenswichtigen Organen wie z. B. Niere, Lunge oder Gehirn), Lungenembolie.
• -Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Oligurie, akutes Nierenversagen, Nekrosen der Nierentubuli.
• +Gelegentlich: Oligurie, akute Nierenschädigung, tubulo-renale Nekrose.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Kreatinin im Blut erhöht.
• -Wirkungsmechanismus /Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Spitalsterblichkeit in dem Pool randomisierter klinischer Studien (Population: Alle global rekrutierten CABG Patienten, die für die Sicherheitsanalyse valide sind)
• +Spitalsterblichkeit im Pool randomisierter klinischer Studien (Population: Alle global rekrutierten CABG Patienten, die für die Sicherheitsanalyse valide sind)
• +Das Nordische Aprotinin-Patientenregister (NAPaR), eine multizentrische nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung mit aktiver Überwachung, hatte unter anderem zum Ziel, die Häufigkeit der Outcomes zur Sicherheit zu erfassen. Eine Untergruppe von 1’384 Patienten, die sich einer isolierten CABG (iCABG) unterzogen, wurde mit Aprotinin behandelt. Die In-Hospital-Mortalität betrug 1.3 % (95 % KI: 0.73 %, 1.96 %). Die Inzidenz von Myokardinfarkten und thromboembolischen Ereignissen (TEEs) lag bei 0.9 % (95 % KI: 0.39 %, 1.39 %) bzw. 2.5 % (95 % KI: 1.63 %, 3.28 %). Nierenfunktionsstörungen (postoperativer Anstieg des Kreatininspiegels > 0.5 mg/dL) und Nierenversagen (postoperativer Anstieg des Serumkreatininspiegels > 2.0 mg/dL) wurden mit einer Inzidenz von 2.7 % (95 % KI: 1.82 %, 3.55 %) bzw. 0.15 % (95 % KI: 0.02 %, 0.54 %) beobachtet. Innerhalb von 24 Stunden nach dem Eingriff mussten 1.3 % (95 % KI: 0.73 %, 1.96 %) der Patienten wegen Blutungen erneut operiert werden. Beim Vergleich mit einer historischen Kontrolle aus der Literatur entsprachen die Ergebnisse des NAPaR im Wesentlichen dem bekannten Sicherheitsprofil von Aprotinin in der zugelassenen Indikation.
• +
• -In einer Studie zur Erfassung der voraussichtlichen Bedingungen für die Anwendung am Menschen erhielten Hunde intravenöse Einmal-Infusionen zwischen 340’000 KIE/kg/Tag über 4 Stunden und 1 360’000 KIE/kg/Tag über 8 Stunden. Die Dosen entsprechen der drei- bis zehnfachen empfohlenen Höchstdosis für Menschen. Die beobachteten Veränderungen beinhalteten pseudoallergische Reaktionen und schwache bis mässige Hyalintransformation im Cytoplasma von Epithelzellen der Nierentubuli. Die morphologischen renalen Veränderungen gingen nicht mit glomerulären Veränderungen einher, doch waren sie innerhalb einer zehntägigen Erholungsphase nicht völlig reversibel.
• +In einer Studie zur Erfassung der voraussichtlichen Bedingungen für die Anwendung am Menschen erhielten Hunde intravenöse Einmal-Infusionen zwischen 340’000 KIE/kg/Tag über 4 Stunden und
• +1’360’000 KIE/kg/Tag über 8 Stunden. Die Dosen entsprechen der drei- bis zehnfachen empfohlenen Höchstdosis für Menschen. Die beobachteten Veränderungen beinhalteten pseudoallergische Reaktionen und schwache bis mässige Hyalintransformation im Cytoplasma von Epithelzellen der Nierentubuli. Die morphologischen renalen Veränderungen gingen nicht mit glomerulären Veränderungen einher, doch waren sie innerhalb einer zehntägigen Erholungsphase nicht völlig reversibel.
• -Trasylol 500’000 KIE: 1 Durchstechflasche à 50 ml. [B]
• +Trasylol 500’000 KIE: 1 Durchstechflasche à 50 ml [B].
• -Oktober 2022
• +September 2024.