• -Wirkstoff: Flucytosinum (5-FC).
• -Isotonische Infusionslösung (250 ml entsprechend 2500 mg 5-FC): 1 ml enthält: Flucytosinum 10 mg.
• -Hilfsstoffe der Lösung: Natrii chloridum, Trometamolum, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionslösung. 10 mg Flucytosinum.
• -
• +Wirkstoffe
• +Flucytosinum (5-FC).
• +Hilfsstoffe
• +Natrii chloridum corresp. 3,17 mg natrium, trometamolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +
• +
• -Die nachfolgend angegebene Tagesdosis von Flucytosin wird in vier Einzeldosen aufgeteilt und in Intervallen von 6 Stunden als Kurzinfusion (über 20-40 Minuten) appliziert.
• -Flucytosin wird üblicherweise zusammen mit Amphotericin B angewendet, da die beiden Wirkstoffe einen synergistischen Effekt haben und dadurch die Dosis reduziert werden kann. Hierbei gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:
• -Generalisierte Candidiasis
• -Flucytosin 100-150 mg/kg Körpergewicht pro Tag plus Amphotericin B-Desoxycholat 0.7-1 mg/kg KG oder (vorzugsweise) liposomales Amphotericin B 3-4 mg/kg pro Tag.
• -Kryptokokkose, Chromoblastomykose, Aspergillose
• -Flucytosin 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag plus Amphotericin B-Desoxycholat 0.5-1 mg/kg KG.
• -Die Angaben in der Fachinformation von Amphotericin B sind dabei ebenfalls zu beachten.
• -Ancotil Infusionslösung und Amphotericin B sind nicht kompatibel. Die Ancotil-Infusionslösung darf nicht mit Amphotericin B gemischt werden.
• -Die Behandlung mit Flucytosin sollte idealerweise durch Messung der Serumspiegel überwacht werden (sogenanntes TDM = Therapeutic Drug Monitoring). Dabei sollten die entsprechenden Blutproben möglichst vor Applikation der nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.
• +Kombinationstherapie mit Amphotericin B
• +Flucytosin und Amphotericin B haben einen synergistischen Effekt, wodurch möglicherweise die Dosis reduziert werden kann.
• +Erwachsene
• +Generalisierte Candidiasis: 100-150 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Tagesdosis wird in vier Einzeldosen aufgeteilt und in Intervallen von 6 Stunden als Kurzinfusion (über 20-40 Minuten) appliziert.
• +Kryptokokkose, Chromoblastomykose, Aspergillose: Flucytosin 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Zur Dosierung von Amphotericin B siehe Fachinformation des entsprechenden Präparates. Zu den erforderlichen Vorsichtsmassnahmen im Falle einer solchen Kombination siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Behandlung mit Flucytosin sollte idealerweise durch Messung der Serumspiegel überwacht werden (sogenanntes TDM = Therapeutic Drug Monitoring). Dabei sollten die entsprechenden Blutproben möglichst jeweils vor Applikation der nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.
• -Die Behandlungsdauer hängt von Art und Schweregrad der Infektion und dem klinischen bzw. mikrobiologischen Verlauf ab. Bei akuten Infektionen wie Candida-Sepsis beträgt sie in der Regel zwei bis vier Wochen. Subakut und chronisch verlaufende Fälle müssen meist länger behandelt werden.
• +Die Behandlungsdauer hängt von Art und Schweregrad der Infektion und dem klinischen bzw. mikrobiologischen Verlauf ab. Bei akuten Infektionen wie einer Candida-Sepsis beträgt sie in der Regel zwei bis vier Wochen. Subakut und chronisch verlaufende Infektionen müssen meist länger behandelt werden.
• +International anerkannte Richtlinien zur Behandlung von Infektionskrankheiten sind bei der Anwendung von Ancotil zu beachten.
• +
• -Pädiatrische Population
• -Bezüglich der Anwendung von Flucytosin und Amphoterin B in der pädiatrischen Population liegen nur limitierte Daten vor. Die Dosierungsempfehlungen für diese Altersgruppe sind aus Erwachsenendaten extrapoliert. Es sollten daher auch die jeweils geltenden Therapie-Guidelines berücksichtigt werden.
• -Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche:
• +Kinder und Jugendliche
• +Bezüglich der Anwendung von Flucytosin und Amphoterin B in der pädiatrischen Population liegen nur limitierte Daten vor, welche keine evidenzbasierten Dosierungsempfehlungen ermöglichen. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen für diese Altersgruppe sind daher aus Erwachsenendaten extrapoliert. Ancotil sollte bei pädiatrischen Patienten nicht als Erstlinien- oder Monotherapie eingesetzt werden, und es sollten auch die jeweils geltenden Therapie-Guidelines berücksichtigt werden.
• +Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche
• -Kinder unter 2 Jahren einschliesslich Frühgeborener:
• +Kinder unter 2 Jahren einschliesslich Frühgeborener
• -Die hohe Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte berücksichtigt werden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall wie bei Erwachsenen verlängert werden (siehe unten: «Eingeschränkte Nierenfunktion»).
• +Die hohe Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte berücksichtigt werden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall wie bei Erwachsenen verlängert werden (siehe unten: «eingeschränkte Nierenfunktion»).
• -Ancotil wird während einer Hämodialyse filtriert und ausgeschieden. Daher muss nach der Hämodialyse die angepasste Dosierung von Ancotil wiederholt werden. Der Umfang des eliminierten Flucytosin variiert bei den verschiedenen Nierenersatztherapien. Eine Anwendung von Flucytosin sollte daher nur unter einem TDM mit entsprechender Dosisanpassung erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls der Wirkstoffspiegel im Serum nicht sofort erhältlich ist oder nicht abgewartet werden kann, sollte die Dosierung sich an klinischen Kriterien (z.B. häufige Blutbild-Bestimmungen) orientieren. Im allgemeinen entspricht die Clearance von Flucytosin unter einer Nierenersatztherapie der Kreatinin-Clearance. Bei Hämodialysepatienten mit Anurie oder Nephrektomie darf die ursprüngliche Einzeldosis (max. 50 mg pro kg) unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste Dialyse stattgefunden hat.
• +Flucytosin wird während einer Hämodialyse filtriert und ausgeschieden. Daher muss nach der Hämodialyse die angepasste Dosis von Ancotil wiederholt werden. Der Umfang des eliminierten Flucytosin variiert bei den verschiedenen Nierenersatztherapien. Eine Anwendung von Flucytosin sollte daher nur unter TDM mit entsprechender Dosisanpassung erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls der Wirkstoffspiegel im Serum nicht sofort erhältlich ist oder nicht abgewartet werden kann, sollte die Dosierung sich an klinischen Kriterien (z.B. häufige Blutbild-Bestimmungen) orientieren. Im Allgemeinen entspricht die Clearance von Flucytosin unter einer Nierenersatztherapie der Kreatinin-Clearance. Bei Hämodialysepatienten mit Anurie oder Nephrektomie darf die ursprüngliche Einzeldosis (max. 50 mg pro kg) unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste Dialyse stattgefunden hat.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin in den oben genannten Dosierungen behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.
• -Ancotil darf nicht zusammen mit Inhibitoren des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) wie Ganciclovir, Valganciclovir, Brivudin und deren Analoga verabreicht werden. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Anwendung während der Stillzeit.
• +Gleichzeitige Anwendung von Brivudin, Sorivudin und deren Analoga (irreversiblen Inhibitoren des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase). Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Während der Behandlung muss wiederholt das grosse Blutbild bestimmt werden. Dies gilt insbesondere unter einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B, da diese zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance und dadurch zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin führen kann. Zur Überwachung der Nierenfunktion sind ausserdem in regelmässigen Intervallen Bestimmungen des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance durchzuführen. Die üblichen für die Therapie mit Amphotericin B geltenden Vorsichtsmassnahmen beziehungsweise Richtlinien sind ebenfalls zu beachten.
• -Monitoring des Flucytosinsserumspiegels:
• +Flucytosin hat eine enge therapeutische Breite. Die nachfolgenden Warnhinweise müssen daher sorgfältig beachtet werden, insbesondere bei der Behandlung pädiatrischer Patienten.
• +Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
• +5-Fluorouracil ist ein Metabolit von Flucytosin. DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Eine Inhibierung, ein Mangel oder eine verringerte Aktivität dieses Enzyms können daher zu einer Akkumulation und einer Zunahme der Toxizität von Ancotil führen.
• +Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Arzneimitteltoxizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Bei Verdacht auf eine Arzneimitteltoxizität sollte ein Abbruch der Behandlung mit Ancotil in Betracht gezogen werden.
• +Nukleosidanaloga wie beispielsweise Brivudin und seine Analoga sind potente, irreversible Hemmstoffe des Enzyms DPD und können daher zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil führen mit der Folge toxischer Reaktionen (Leukopenie, Thrombocytopenie, etc.) mit potentiell letalem Ausgang. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss daher ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»). Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert, da Patienten mit einer genetisch reduzierten DPD-Aktivität (vollständiger DPD-Mangel: 0,01-0,5%; partieller DPD-Mangel: ca. 3,0-9,0% der kaukasischen Bevölkerung) bezüglich einer solchen Interaktion stärker gefährdet sind.
• +Im Falle einer versehentlichen Komedikation muss die Behandlung mit Ancotil abgebrochen und geeignete Massnahmen zur Reduktion der Flucytosin-Toxizität ergriffen werden.
• +Monitoring des Flucytosinsserumspiegels (sogenanntes TDM, therapeutic drug monitoring)
• -Die Elimination von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Grad der Einschränkung erforderlich. Ancotil sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nur dann angewendet werden, wenn ein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels gewährleistet.
• -Vor Therapiebeginn sollte die Nierenfunktion (einschliesslich Kreatinin-Clearance) untersucht und während der 1. Behandlungswoche mit Ancotil täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden.
• -Bei Komedikation mit nephrotoxischen Arzneimitteln muss mit einer verlängerten Halbwertszeit von Flucytosin gerechnet werden. Im Falle einer solchen Komedikation ist daher eine regelmässige Überwachung der Nierenfunktion (einschliessslich Kreatininclearance) und ggf. eine entsprechende Dosisanpassung unerlässlich.
• +Die Elimination von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Ancotil sollte daher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder gleichzeitiger Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (siehe auch «Interaktionen») nur dann angewendet werden, wenn ein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels gewährleistet ist (s. auch «Sonstige Hinweise», «Beeinflussung diagnostischer Methoden»). Vor Therapiebeginn und während der Behandlung mit Ancotil sollte die Nierenfunktion (einschliesslich Kreatinin-Clearance) untersucht werden. Diese Kontrollen sollten während der 1. Behandlungswoche täglich, später zweimal wöchentlich erfolgen. Falls notwendig ist eine Dosisanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen, Eingeschränkte Nierenfunktion»). Die üblichen für die Therapie mit Amphotericin B geltenden Vorsichtsmassnahmen beziehungsweise Richtlinien sind ebenfalls zu beachten.
• -Blutbild
• -Der hämatologische Status sollte vor Beginn und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche der Behandlung, danach zweimal wöchentlich).
• -Bei Patienten mit Knochenmarksuppression oder Blutbildungskrankheiten sollte Ancotil nur mit grosser Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen wegen des hohen Risikos hämatologischer unerwünschter Wirkungen engmaschigere Blutbild-Kontrollen erfolgen.
• +Hämatologischer Status
• +Der hämatologische Status (einschliesslich grossem Blutbild) sollte vor Beginn bestimmt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche, danach zweimal wöchentlich). Dies gilt insbesondere unter einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B, da diese zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance und dadurch zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin führen kann.
• +Bei Patienten mit Knochenmarksuppression oder Störungen der Hämatopoese sollte Ancotil nur mit grosser Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen wegen des hohen Risikos hämatologischer unerwünschter Wirkungen engmaschigere Blutbild-Kontrollen erfolgen.
• -Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
• -5-Fluorouracil ist ein Metabolit vono Flucytosin. DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Daher ist das Risiko einer schweren Arzneimitteltoxizität erhöht, wenn Ancotil bei Patienten angewendet wird, die einen DPD-Mangel aufweisen.
• -Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Arzneimitteltoxizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Bei Verdacht auf eine Arzneimitteltoxizität sollte ein Abbruch der Behandlung mit Ancotil in Betracht gezogen werden.
• -Nukleosidanaloga wie beispielsweise Brivudin und seine Analoga sind potente, irreversible Hemmstoffe des Enzyms DPD und können daher zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil führen mit der Folge toxischer Reaktionen (Leukopenie, Thrombocytopenie, etc.) mit potentiell letalem Ausgang. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss daher ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»). Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert, da Patienten mit einer genetisch reduzierten DPD-Aktivität (vollständiger DPD-Mangel: 0,01 - 0,5%; partieller DPD-Mangel: ca. 3,0-9,0% der kaukasischen Bevölkerung) bezüglich einer solchen Interaktion stärker gefährdet sind.
• -Im Falle einer versehentlichen Komedikation muss die Behandlung mit Ancotil abgebrochen und geeignete Massnahmen zur Reduktion der Flucytosin-Toxizität ergriffen werden.
• -Potentielle Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»)
• +Potentielle Teratogenität
• +Pädiatrische Population
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Flucytosin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Falls eine Anwendung von Flucytosin indiziert ist, wird auf die jeweils aktuellen Therapie-Guidelines verwiesen. Aufgrund der in dieser Altersgruppe, vor allem bei Früh- und Neugeborenen, verzögerten Elimination von Flucytosin kann die Behandlung mit erhöhten Serumspiegeln einhergehen. In dieser Altersgruppe wird daher grundsätzlich ein TDM empfohlen. Ausserdem sollten Nierenfunktion und Blutbild regelmässig überwacht werden.
• +Sensibilitätsbestimmung
• +Eine Sensibilitätsbestimmung vor Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung wird empfohlen. Dabei sind Flucytosinantagonisten-freie Medien zu verwenden. Zu empfehlen ist die Durchführung von 5-FC-Disktests.
• -Die Kombinationstherapie von Ancotil mit Amphotericin B hat einen synergistischen Effekt. Das Risiko des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist dadurch erhöht.
• -Bei Patienten, welche Phenytoin gleichzeitig mit Flucytosin einnehmen, können die Phenytoin-Plasmakonzentrationen erhöht sein. Es ist daher eine regelmässige Überwachung der Phenytoin-Spiegel erforderlich (siehe «Interaktionen»).
• -Eine Sensibilitätsbestimmung vor Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung wird empfohlen. Dazu sind die von Shadomy und Speller beschriebenen Testmethoden und antagonistenfreie Medien besonders geeignet. Zu empfehlen ist die Durchführung von 5-FC-Disktests.
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Flucytosin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Falls eine Anwendung von Flucytosin indiziert ist, wird auf die jeweils aktuellen Therapie-Guidelines verwiesen. In dieser Altersgruppe wird grundsätzlich ein TDM empfohlen.
• -Ancotil enthält 34,5 mmol (0,8 g) Natrium in 250 ml Infusionslösung. Bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht dies bei einer Tagesdosis von 50 mg/kg einer Natriummenge von 192 mmol (4,4 g). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
• +Flucytosin und Amphotericin B haben einen synergistischen Effekt. Dadurch wird die Wirksamkeit verbessert, aber auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht.
• +Bei Patienten unter einer Phenytoin-Therapie können die Phenytoin-Plasmakonzentrationen während einer Behandlung mit Flucytosin erhöht sein (siehe «Interaktionen»). Eine regelmässige Überwachung der Phenytoin-Spiegel ist daher erforderlich.
• +Ancotil enthält 34,5 mmol (0,8 g) Natrium in 250 ml Infusionslösung. Bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht dies bei einer maximalen Tagesdosis von 150 mg/kg einer Natriummenge von 145 mmol (3,3 g), entsprechend 166% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
• -Dihydropyrimidin-Dehydrogenasehemmer (DPD): Die Kombination von Flucytosin mit einem irreversiblen Inhibitor der DPD (z.B. Brivudin) kann zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von Flucytosin führen. Flucytosin darf daher nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet werden. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Alle die glomeruläre Filtration herabsetzenden Arzneimittel führen wegen der fast ausschliesslich renalen Elimination zu einer verlängerten biologischen Halbwertszeit von Flucytosin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dihydropyrimidin-Dehydrogenasehemmer (DPD): Fluorouracil, ein wesentlicher Metabolit von Flucytosin, wird überwiegend durch das Enzym DPD metabolisiert. Dieses Enzym wird durch antivirale Nukleosid-Analoga, wie z.B. Brivudin und/oder Sorivudin (und analoge Wirkstoffe) bzw. deren Metaboliten irreversibel gehemmt. Die Kombination von Flucytosin mit einem solchen irreversiblen Inhibitor der DPD kann dadurch zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von Flucytosin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Flucytosin mit einem DPD-Inhibitor ist daher kontraindiziert. Zwischen einer Therapie mit Brivudin oder einem vergleichbaren Arzneimittel und dem Beginn einer Behandlung mit Flucytosin muss ein Zeitintervall von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Nephrotoxische Arzneimittel: Alle die glomeruläre Filtration herabsetzenden Arzneimittel führen wegen der fast ausschliesslich renalen Elimination zu einer verlängerten biologischen Halbwertszeit von Flucytosin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Komedikation mit nephrotoxischen Arzneimitteln muss daher mit einer verlängerten Halbwertszeit von Flucytosin gerechnet werden. Im Falle einer solchen Komedikation ist daher eine regelmässige Überwachung der Nierenfunktion (einschliesslich Kreatininclearance) und ggf. eine entsprechende Dosisanpassung unerlässlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Myelotoxische Arzneimittel: Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig myelosuppressive Substanzen verabreicht werden, aufgrund des potentiellen Risikos erhöhter Hämatotoxizität. Da unter der Behandlung mit Flucytosin eine Leukopenie (insbesondere eine Neutropenie, oft mit Thrombozytopenie) auftreten kann, müssen bei gleichzeitiger Verabreichung von Zytostatika unter Umständen tägliche Blutbildkontrollen vorgenommen werden.
• +Myelotoxische Arzneimittel: Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig myelosuppressive Substanzen verabreicht werden, aufgrund des potentiellen Risikos einer erhöhten Hämatotoxizität. Da unter der Behandlung mit Flucytosin eine Leukopenie (insbesondere eine Neutropenie, oft mit Thrombozytopenie) auftreten kann, müssen bei gleichzeitiger Verabreichung von Zytostatika unter Umständen tägliche Blutbildkontrollen vorgenommen werden.
• -Inkompatibilitäten
• -Infusionslösungen von Ancotil und Amphotericin B sind getrennt zu verabreichen.
• -Über die Anwendung von Flucytosin bei Schwangeren liegen nur unzureichende Daten vor.
• -Flucytosin passiert die Plazentaschranke. In tierexperimentellen Studien erwiesen sich Flucytosin und sein Metabolit 5-Fluorouracil als teratogen und embryotoxisch (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «potentielle Teratogenität», und «Präklinische Daten»). Der Metabolismus beim Menschen unterscheidet sich jedoch möglicherweise von jenem beim Tier (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Über eine Anwendung von Flucytosin beim Menschen während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons liegen nur wenige Fallberichte vor. In diesen Fällen wurde kein schädigender Einfluss auf den Foeten beobachtet. Schädliche Auswirkungen bei einer Anwendung während des ersten Trimenons können hingegen nicht ausgeschlossen werden.
• -Aufgrund dieser Befunde darf Ancotil während des ersten Schwangerschaftstrimenons nur bei lebensbedrohlichen Infektionen und Fehlen geeigneter Behandlungsalternativen angewendet werden.
• -Auch im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon (sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Kontrazeption) sollte eine Anwendung von Ancotil nur erfolgen, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
• -Wenn Ancotil während einer Schwangerschaft verabreicht wird, muss die Patientin über das teratogene Risiko informiert sowie eine sorgfältige prä- und postnatale Überwachung des Kindes durchgeführt werden.
• -Wird Ancotil bis zur Geburt verabreicht, sollte beim Neugeborenen aufgrund des Sicherheitsprofils von Flucytosin eine Überwachung der hämatologischen und hepatischen Parameter erfolgen.
• +Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil metabolisiert, das genotoxisch und im Tierversuch teratogen ist. Für Fluorouracil gibt es auch beim Menschen klare Hinweise auf Risiken für den Foeten.
• +Flucytosin passiert die Plazentaschranke. Über die Anwendung von Flucytosin bei Schwangeren liegen nur sehr limitierte Daten vor. Schädigende Auswirkung auf den Embryo bzw. Foeten können daher nicht ausgeschlossen werden, insbesondere im Falle einer Anwendung während des ersten Trimenons.
• +Ancotil darf deshalb während der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohlichen Infektionen und Fehlen geeigneter Behandlungsalternativen angewendet werden.
• +Falls Ancotil während einer Schwangerschaft verabreicht wird, muss die Patientin über das teratogene Risiko informiert und eine sorgfältige prä- und postnatale Überwachung des Kindes durchgeführt werden.
• +Wird Ancotil bis zur Geburt verabreicht, sollte beim Neugeborenen eine Überwachung der hämatologischen und hepatischen Parameter erfolgen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Flucytosin in die Muttermilch übertritt. Während der Anwendung von Ancotil darf daher nicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Flucytosin in die Muttermilch übertritt. Während der Anwendung von Ancotil darf daher nicht gestillt werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ancotil und bis einen Monat nach Behandlungsende eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden. Männliche Patienten (oder ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter) müssen während und bis drei Monate nach Behandlung mit Ancotil eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Blutbildveränderungen wie Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie (einschliesslich seltener Fälle einer aplastischen Anämie).
• +Häufig: Blutbildveränderungen wie Anämie (einschliesslich seltener Fälle einer aplastischen Anämie), Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie.
• -Selten: Arrhythmien, ventrikuläre Funktionsstörungen,Myokardtoxizität.
• +Selten: Arrhythmien, ventrikuläre Funktionsstörungen, Kardiotoxizität (z.B. kardiale Ischämie).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Nicht bekannt: Erhöhte Kreatinin-, Harnstoff- und/oder Stickstoffwerte, Kristallbildung im Urin.
• +Nicht bekannt: erhöhte Kreatinin-, Harnstoff- und/oder Stickstoffwerte, Kristallbildung im Urin.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Bei Überdosierung sind ausgeprägte Manifestationen der bekannten unerwünschten Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu erwarten, insbesondere Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Blutbildveränderungen (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) und Transaminasenanstieg.
• +Bei Überdosierung sind ausgeprägte Manifestationen der oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu erwarten, insbesondere Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Blutbildveränderungen (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) und Transaminasenanstieg.
• -ATC-Code: J02AX01
• -Wirkungsmechanismus
• +ATC-Code
• +J02AX01
• +Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
• -Antimykotische Aktivität:
• +Klinische Wirksamkeit
• +Antimykotische Aktivität
• -Aspergillus flavus (0,25) –2 – (4)
• +Aspergillus flavus (0,25) – 2 – (4)
• -Torulopsis glabrata 0,12 0,12
• -In vitro Ergebnisse: Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B:
• +In vitro-Ergebnisse: Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B:
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Flucytosin wird umfassend in die Körpergewebe und –flüssigkeiten (einschliesslich Liquor) verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,5 und 1,0 l/kg.
• +Flucytosin wird umfassend in die Körpergewebe und -flüssigkeiten (einschliesslich Liquor) verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,5 und 1,0 l/kg.
• -Flucytosin wird vom Menschen nur in geringem Umfang metabolisiert. Unter anderem erfolgt zu einem geringen Anteil, vermutlich durch Darmbakterien, eine Umwandlung in 5-Fluorouracil ( 5-FU). 5-FU macht jedoch nur etwa 4% der Gesamtexposition aus.
• +Flucytosin wird vom Menschen nur in geringem Umfang metabolisiert. Unter anderem erfolgt zu einem geringen Anteil, vermutlich durch Darmbakterien, eine Umwandlung in 5-Fluorouracil (5-FU). 5-FU macht jedoch nur etwa 4% der Gesamtexposition aus.
• -Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion 2.4 bis 6 Stunden. Die Elimination erfolgt praktisch aussschliesslich mittels glomerulärer Filtration. 5-FC wird zu über 90% unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• +Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion 2.4 bis 6 Stunden. Die Elimination erfolgt praktisch ausschliesslich mittels glomerulärer Filtration. 5-FC wird zu über 90% unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• -Bei Früh- und Neugeborenen ist die Halbwertszeit von Flucytosin aufgrund der noch nicht vollständig erreichten Nierenreife verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Früh- und Neugeborenen ist die Halbwertszeit von Flucytosin, bei vergleichbaren Spitzenkonzentrationen, aufgrund der noch nicht vollständig erreichten Nierenreife im Vergleich zu Erwachsenen verlängert (7 vs. 4 Stunden). Auch das Verteilungsvolumen ist höher als beim Erwachsenen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer retrospektiven Studie an 391 pädiatrischen Patienten lagen abhängig von der Altersgruppe bis zu 65% der unmittelbar vor der nächsten Verabreichung bestimmten Flucytosin-Konzentrationen oberhalb des empfohlenen Konzentrationsbereiches.
• +
• -In-vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Flucytosinum verliefen negativ. Es liegen keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Ancotil vor.
• +In vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Flucytosinum verliefen negativ. Es liegen keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Ancotil vor.
• -Ancotil, Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Auch in der antimykotischen Kombinationstherapie ist auf eine getrennte Verabreichung zu achten.
• +Ancotil, Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Auch in der antimykotischen Kombinationstherapie ist auf eine getrennte Verabreichung zu achten. Insbesondere sind Ancotil, Infusionslösung und Amphotericin B nicht kompatibel. Die Ancotil-Infusionslösung darf daher nicht mit Amphotericin B gemischt werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.
• +MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen
• -September 2020.
• +Juli 2021
• +[Version 101 D]