• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lacktabletten zu 30 mg Nimodipin.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C08CA06Wirkungsmechanismus
• -Nimodipin – ein Calciumantagonist – hat eine bevorzugt zerebral antivasokonstriktorische und antiischämische Wirkung. Durch verschiedene gefässwirksame Stoffe (z.B. Serotonin, Prostaglandine, Thrombin, Histamin) oder durch Blut oder Blutabbauprodukte ausgelöste Vasokonstriktionen können durch Nimodipin verhindert oder beseitigt werden.
• -Die Substanz hemmt den für die Gefässmuskelkontraktion erforderlichen transmembranären Calciumionen-Einstrom. In zahlreichen Versuchen zeigten sich hierbei Hirngefässe bedeutend sensitiver für Nimodipin als periphere Gefässe.Pharmakodynamik
• -Untersuchungen bei Patienten mit akuten zerebralen Durchblutungsstörungen erbrachten, dass Nimodipin die Hirngefässe erweitert und die Hirndurchblutung erhöht, wobei die Mehrperfusion in vorgeschädigten oder minderdurchbluteten Hirnbezirken in der Regel signifikant ausgeprägt war als in gesunden Hirnarealen. Besonders deutlich zeigte sich das bei zerebralen Gefässspasmen nach Subarachnoidalblutung. Die infolge der Vasospasmen auftretenden ischämischen neurologischen Schäden und die Letalität werden durch Nimodipin signifikant vermindert.
• -Pharmakokinetik
• -Nimodipin wird nach Tabletteneinnahme rasch freigesetzt und zu mehr als 90% resorbiert. Nach einmaliger Gabe von zwei Tabletten (2× 30 mg) werden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich 31 ± 12 µg/l nach 40 Min. erreicht. Anschliessend fallen die Konzentrationen mit einer Halbwertszeit von ca. 5 Stunden auf durchschnittlich 1,3 µg/l nach 6 Stunden. Die mittlere Bioverfügbarkeit der Nimotop-Tabletten beträgt etwa 12%. Da aus Tierversuchen bekannt ist, dass Nimodipin praktisch vollständig resorbiert wird, ist die relativ geringe Bioverfügbarkeit darauf zurückzuführen, dass während der ersten Leberpassage ein Anteil von etwa 80–90% metabolisiert wird. Bei oraler Gabe von täglich 3× 40 mg über 7 Tage lässt sich weder eine Änderung der Resorptionskinetik noch der Eliminationskinetik erkennen. Eine Kumulation von Nimodipin im Blutplasma ist daher nicht zu erwarten. Bei oraler Gabe verschieden hoher Dosen verhalten sich die Flächen unter den Kurven dosisproportional.
• -Bei mehrfacher Tabletteneinnahme liessen sich keine Anzeichen für eine Kumulation von Nimodipin finden, wenn die Substanz in Tablettenform gesunden Probanden verabreicht wurde. Auch bei über 60 Jahre alten Patienten zeigte sich kein Anstieg in der Plasmakonzentration während einer 4wöchigen oralen Behandlung mit 3× 30 mg/Tag. Auch die Plasmakonzentrationswerte von Patienten, denen 40 mg Tabletten 8 Wochen lang verabreicht wurden, erbrachten mit 24 ± 23 µg/l zur 45. Minute bis zu 2 Stunden nach der letzten Tabletteneinnahme vergleichbare Werte wie nach einmaliger Tabletteneinnahme.
• -Nimodipin passiert die Blut-Hirn-Schranke. Die Konzentration der Substanz im Hirngewebe entspricht der Konzentration an nicht proteingebundener Substanz im Plasma.
• -In der Leber wird die Substanz weitgehend abgebaut, so dass bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörun­gen, speziell Leberzirrhose, mit einem verzögerten Abfall der Plasmakonzentration von Nimodipin zu rechnen ist. Nach oraler Applikation von 20 mg Nimodipin wurden innerhalb von 4 Tagen ca. 50% der Dosis mit dem Urin in Form von Metaboliten und 35% mit den Fäzes ausgeschieden.
• -Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Dihydropyridinen durch Hemmung des First-pass-Metabolismus.
• -Wie tierexperimentelle Studien zur Organverteilung zeigen, findet keine Kumulation in bestimmten Organen statt.
• -
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lacktabletten zu 30 mg Nimodipin.
• -Nach Abschluss der 5–14tägigen Infusionsbehandlung mit Nimotop-Infusionslösung wird für etwa 7 Tage die Anwendung von Nimotop-Lacktabletten empfohlen.Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Nach Abschluss der 5–14tägigen Infusionsbehandlung mit Nimotop-Infusionslösung wird für etwa 7 Tage die Anwendung von Nimotop-Lacktabletten empfohlen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kontraindikationen
• +Nimodipin Lacktabletten sollen nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Nimodipin oder einen der Hilfsstoffe.
• +Die gleichzeitige Gabe von Nimodipin und Rifampicin ist kontraindiziert, da dadurch die Wirksamkeit der Nimodipin Lacktabletten signifikant vermindert werden kann (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von oralem Nimodipin und den Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin ist kontraindiziert, da dadurch die Wirksamkeit der Nimodipin Lacktabletten signifikant vermindert werden kann (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck <100 mm Hg).Unerwünschte Wirkung
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck <100 mm Hg).
• +Unerwünschte Wirkung
• -Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder während der ersten 4 Wochen nach einem akuten Myokardinfarkt, sollte der Arzt die möglichen Risiken (z.B. reduzierte Durchblutung der Koronararterien und myokardiale ­Ischämie) gegenüber den Vorteilen (z.B. verbesserte Durchblutung des Hirns) abwägen.
• +Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder während der ersten 4 Wochen nach einem akuten Myokardinfarkt, sollte der Arzt die möglichen Risiken (z.B. reduzierte Durchblutung der Koronararterien und myokardiale Ischämie) gegenüber den Vorteilen (z.B. verbesserte Durchblutung des Hirns) abwägen.
• -– Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin),
• -– Anti-HIV Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir),
• -– Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol),
• -– die Antidepressiva Nefazodon und Fluoxetin,
• -– Quinupristin/Dalfopristin,
• -– Cimetidin,
• -– Valproinsäure.
• +·Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin),
• +·Anti-HIV Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir),
• +·Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol),
• +·die Antidepressiva Nefazodon und Fluoxetin,
• +·Quinupristin/Dalfopristin,
• +·Cimetidin,
• +·Valproinsäure.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Meldungen aus klinischen Versuchen
• -Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Nimodipin (Placebo-kontrollierte Studien: Nimodipin N= 703; Placebo N= 692; unkontrollierte Studien: Nimodipin N= 2496; Status: 31. Aug. 2005) beobachtet (geordnet gemäss MEDDRA-Systematik):Störungen von Blut und Lymphsystem
• -Gelegentlich (0,1–1%): Thrombozytopenie.Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich (0,1–1%): milde bis mässige allergische Reaktionen, assoziierte klinische Hautsymptome, Rash.Störungen des Nervensystems
• -Gelegentlich (0,1–1%): Kopfschmerzen.Herzstörungen
• -Gelegentlich (0,1–1%): Tachykardie.
• -Selten (0,01–0,1%): Bradykardie.Störungen der Gefässe
• -Gelegentlich (0,1–1%): Hypotonie; Vasodilatation.Gastrointestinale Störungen
• -Gelegentlich (0,1–1%): Übelkeit.
• -Selten (0,01–0,1%): Ileus.Störungen der Leber und Galle
• -Selten (0,01–0,1%): Anstieg der Leberenzyme (einschliesslich Transaminasen, alkalische Phosphatasen und γ-GT).
• -Das Ausmass wie auch die Dauer der Interaktionen sollten berücksichtigt werden, wenn Nimodipin mit einem der folgenden Arzneimittel zusammen verabreicht wird:Rifampicin
• -Aufgrund der Erfahrung mit anderen Calcium-Antagonisten ist als Folge der Enzyminduktion durch Rifampicin mit einer Beschleunigung des Nimodipin-Metabolismus zu rechnen. Deshalb kann die Wirksamkeit von Nimodipin bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin signifikant erniedrigt werden. Daher ist die Kombination von Rifampicin und Nimodipin kontraindiziert (siehe «Kontraindikatio­nen»).Antiepileptika, die das Cytochrom P450 3A4 System beeinflussen, wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin
• +Das Ausmass wie auch die Dauer der Interaktionen sollten berücksichtigt werden, wenn Nimodipin mit einem der folgenden Arzneimittel zusammen verabreicht wird:
• +Rifampicin
• +Aufgrund der Erfahrung mit anderen Calcium-Antagonisten ist als Folge der Enzyminduktion durch Rifampicin mit einer Beschleunigung des Nimodipin-Metabolismus zu rechnen. Deshalb kann die Wirksamkeit von Nimodipin bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin signifikant erniedrigt werden. Daher ist die Kombination von Rifampicin und Nimodipin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Antiepileptika, die das Cytochrom P450 3A4 System beeinflussen, wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit folgenden Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren sollte der Blutdruck kontrolliert werden und, falls notwendig, eine Anpassung der Nimodipin-Dosis erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»):Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin)
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit folgenden Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren sollte der Blutdruck kontrolliert werden und, falls notwendig, eine Anpassung der Nimodipin-Dosis erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»):
• +Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin)
• -Trotz der strukturellen Ähnlichkeit mit der Gruppe der Makrolid-Antibiotika, hat Azithromycin keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4.Anti-HIV Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir)
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, welche die potentiellen Interaktionen zwischen Nimodipin und Anti-HIV Protease-Inhibitoren untersuchen. Berichten zufolge gibt es in dieser Arzneimittel-Klasse potente Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren. Daher kann die Möglichkeit einer deutlichen und klinisch relevanten Erhöhung der Nimodipin Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen Protease-Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol)
• -Eine Interaktionsstudie zur Untersuchung der Möglichkeit einer Arzneimittel-Interaktion zwischen Nimodipin und Ketoconazol wurde nicht durchgeführt. Azol-Antimykotika sind bekannte Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 Enzymsystems. Zudem existieren verschiedene Berichte über Interaktionen mit anderen Dihydropyridin Calcium-Antagonisten. Daher kann bei gleichzeitiger oraler Verabreichung mit Nimodipin eine wesentliche Erhöhung der systemischen Nimodipin Bioverfügbarkeit aufgrund eines erniedrigten Firstpass Metabolismus nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Nefazodon
• -Es wurden keine Studien durchgeführt zur Untersuchung einer möglichen Interaktion zwischen Nimodipin und Nefazodon. Berichten zufolge ist dieses Antidepressivum ein potenter Inhibitor des Cytochrom P450 3A4. Daher kann ein möglicher Anstieg der Nimodipin-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nefazodon nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Fluoxetin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und dem Antidepressivum Fluoxetin im Steady-state führte zu Nimodipin Plasmakonzentrationen, welche um ungefähr 50% erhöht waren. Die Fluoxetin-Exposition war deutlich erniedrigt, während dessen aktiver Metabolit Norfluoxetin nicht beeinträchtigt war.Quinupristin/Dalfopristin
• -Basierend auf der Erfahrung mit dem Calcium-Antagonisten Nifedipin kann die gleichzeitige Verabreichung mit Quinupristin/Dalfopristin zu erhöhten Nimodipin-Plasmakonzentrationen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Cimetidin
• -Die gleichzeitige Verabreichung des H2-Antagonisten Cimetidin kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Nimodipin führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Valproinsäure
• -Die gleichzeitige Verabreichung des Antikonvulsivums Valproinsäure kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Nimodipin führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Weitere Arzneimittel-InteraktionenNortriptylin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und Nortriptylin im Steady-state führte zu einem leichten Abfall der Nimodipin-Exposition. Der Nortriptylin-Plasmaspiegel war unverändert.Wirkungen von Nimodipin auf andere ArzneimittelAntihypertensiva
• +Trotz der strukturellen Ähnlichkeit mit der Gruppe der Makrolid-Antibiotika, hat Azithromycin keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4.
• +Anti-HIV Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir)
• +Es wurden keine Studien durchgeführt, welche die potentiellen Interaktionen zwischen Nimodipin und Anti-HIV Protease-Inhibitoren untersuchen. Berichten zufolge gibt es in dieser Arzneimittel-Klasse potente Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren. Daher kann die Möglichkeit einer deutlichen und klinisch relevanten Erhöhung der Nimodipin Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen Protease-Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol)
• +Eine Interaktionsstudie zur Untersuchung der Möglichkeit einer Arzneimittel-Interaktion zwischen Nimodipin und Ketoconazol wurde nicht durchgeführt. Azol-Antimykotika sind bekannte Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 Enzymsystems. Zudem existieren verschiedene Berichte über Interaktionen mit anderen Dihydropyridin Calcium-Antagonisten. Daher kann bei gleichzeitiger oraler Verabreichung mit Nimodipin eine wesentliche Erhöhung der systemischen Nimodipin Bioverfügbarkeit aufgrund eines erniedrigten Firstpass Metabolismus nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nefazodon
• +Es wurden keine Studien durchgeführt zur Untersuchung einer möglichen Interaktion zwischen Nimodipin und Nefazodon. Berichten zufolge ist dieses Antidepressivum ein potenter Inhibitor des Cytochrom P450 3A4. Daher kann ein möglicher Anstieg der Nimodipin-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nefazodon nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fluoxetin
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und dem Antidepressivum Fluoxetin im Steady-state führte zu Nimodipin Plasmakonzentrationen, welche um ungefähr 50% erhöht waren. Die Fluoxetin-Exposition war deutlich erniedrigt, während dessen aktiver Metabolit Norfluoxetin nicht beeinträchtigt war.
• +Quinupristin/Dalfopristin
• +Basierend auf der Erfahrung mit dem Calcium-Antagonisten Nifedipin kann die gleichzeitige Verabreichung mit Quinupristin/Dalfopristin zu erhöhten Nimodipin-Plasmakonzentrationen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cimetidin
• +Die gleichzeitige Verabreichung des H2-Antagonisten Cimetidin kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Nimodipin führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Valproinsäure
• +Die gleichzeitige Verabreichung des Antikonvulsivums Valproinsäure kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Nimodipin führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Weitere Arzneimittel-Interaktionen
• +Nortriptylin
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und Nortriptylin im Steady-state führte zu einem leichten Abfall der Nimodipin-Exposition. Der Nortriptylin-Plasmaspiegel war unverändert.
• +Wirkungen von Nimodipin auf andere Arzneimittel
• +Antihypertensiva
• -– Diuretika,
• -– Beta-Blocker,
• -– ACE-Hemmer,
• -– Alpha1-Antagonisten,
• -– andere Calcium-Antagonisten,
• -– Alpha-adrenerge Inhibitoren,
• -– PDE5-Inhibitoren,
• -– Alpha-Methyldopa.
• -Sollte jedoch eine solche Kombination notwendig sein, muss der Patient besonders vorsichtig überwacht werden.Zidovudin
• -In einer Studie an Affen resultierte die gleichzeitige Verabreichung des Virostatikums Zidovudin i.v. mit Nimodipin i.v. (Bolus) in einem signifikant höheren AUC-Wert für Zidovudin, während das Verteilungsvolumen und die Clearance signifikant verringert waren. Die gleichzeitige Anwendung beim Menschen sollte daher mit Vorsicht erfolgen.Interaktionen mit LebensmittelnGrapefruitsaft
• +·Diuretika,
• +·Beta-Blocker,
• +·ACE-Hemmer,
• +·Alpha1-Antagonisten,
• +·andere Calcium-Antagonisten,
• +·Alpha-adrenerge Inhibitoren,
• +·PDE5-Inhibitoren,
• +·Alpha-Methyldopa.
• +Sollte jedoch eine solche Kombination notwendig sein, muss der Patient besonders vorsichtig überwacht werden.
• +Zidovudin
• +In einer Studie an Affen resultierte die gleichzeitige Verabreichung des Virostatikums Zidovudin i.v. mit Nimodipin i.v. (Bolus) in einem signifikant höheren AUC-Wert für Zidovudin, während das Verteilungsvolumen und die Clearance signifikant verringert waren. Die gleichzeitige Anwendung beim Menschen sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• +Interaktionen mit Lebensmitteln
• +Grapefruitsaft
• -Daher muss während der Therapie mit Nimodipin auf die Einnahme von Grapefruit/Grapefruitsaft verzichtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).Arzneimittel, welche keine Interaktionen mit Nimodipin zeigen
• +Daher muss während der Therapie mit Nimodipin auf die Einnahme von Grapefruit/Grapefruitsaft verzichtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Arzneimittel, welche keine Interaktionen mit Nimodipin zeigen
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (Fötotoxizität o.ä.) und es existieren keine kontrollierten Humanstudien.
• +Nimotop sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Stillzeit
• +Es konnte gezeigt werden, dass die Konzentrationen von Nimodipin und dessen Metabolite in der Muttermilch in der gleichen Grössenordnung liegen wie im entsprechenden mütterlichen Plasma. Stillende Mütter sollten daher auf das Stillen ihres Säuglings verzichten, wenn sie Nimodipin einnehmen.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Im Zusammenhang mit dem möglichen Auftreten von Schwindel kann die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, beeinträchtigt werden.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Meldungen aus klinischen Versuchen
• +Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Nimodipin (Placebo-kontrollierte Studien: Nimodipin N= 703; Placebo N= 692; unkontrollierte Studien: Nimodipin N= 2496; Status: 31. Aug. 2005) beobachtet (geordnet gemäss MEDDRA-Systematik):
• +Störungen von Blut und Lymphsystem
• +Gelegentlich (0,1–1%): Thrombozytopenie.
• +Störungen des Immunsystems
• +Gelegentlich (0,1–1%): milde bis mässige allergische Reaktionen, assoziierte klinische Hautsymptome, Rash.
• +Störungen des Nervensystems
• +Gelegentlich (0,1–1%): Kopfschmerzen.
• +Herzstörungen
• +Gelegentlich (0,1–1%): Tachykardie.
• +Selten (0,01–0,1%): Bradykardie.
• +Störungen der Gefässe
• +Gelegentlich (0,1–1%): Hypotonie; Vasodilatation.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Gelegentlich (0,1–1%): Übelkeit.
• +Selten (0,01–0,1%): Ileus.
• +Störungen der Leber und Galle
• +Selten (0,01–0,1%): Anstieg der Leberenzyme (einschliesslich Transaminasen, alkalische Phosphatasen und γ-GT).
• +
• -Bei einer akuten Überdosierung muss mit einer stärkeren Blutdrucksenkung, Tachykardie, Bradykardie, Gesichtsrötung (Flush) und Kopfschmerzen gerechnet werden.Massnahmen
• +Bei einer akuten Überdosierung muss mit einer stärkeren Blutdrucksenkung, Tachykardie, Bradykardie, Gesichtsrötung (Flush) und Kopfschmerzen gerechnet werden.
• +Massnahmen
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: C08CA06
• +Wirkungsmechanismus
• +Nimodipin – ein Calciumantagonist – hat eine bevorzugt zerebral antivasokonstriktorische und antiischämische Wirkung. Durch verschiedene gefässwirksame Stoffe (z.B. Serotonin, Prostaglandine, Thrombin, Histamin) oder durch Blut oder Blutabbauprodukte ausgelöste Vasokonstriktionen können durch Nimodipin verhindert oder beseitigt werden.
• +Die Substanz hemmt den für die Gefässmuskelkontraktion erforderlichen transmembranären Calciumionen-Einstrom. In zahlreichen Versuchen zeigten sich hierbei Hirngefässe bedeutend sensitiver für Nimodipin als periphere Gefässe.
• +Pharmakodynamik
• +Untersuchungen bei Patienten mit akuten zerebralen Durchblutungsstörungen erbrachten, dass Nimodipin die Hirngefässe erweitert und die Hirndurchblutung erhöht, wobei die Mehrperfusion in vorgeschädigten oder minderdurchbluteten Hirnbezirken in der Regel signifikant ausgeprägt war als in gesunden Hirnarealen. Besonders deutlich zeigte sich das bei zerebralen Gefässspasmen nach Subarachnoidalblutung. Die infolge der Vasospasmen auftretenden ischämischen neurologischen Schäden und die Letalität werden durch Nimodipin signifikant vermindert.
• +Pharmakokinetik
• +Nimodipin wird nach Tabletteneinnahme rasch freigesetzt und zu mehr als 90% resorbiert. Nach einmaliger Gabe von zwei Tabletten (2× 30 mg) werden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich 31 ± 12 µg/l nach 40 Min. erreicht. Anschliessend fallen die Konzentrationen mit einer Halbwertszeit von ca. 5 Stunden auf durchschnittlich 1,3 µg/l nach 6 Stunden. Die mittlere Bioverfügbarkeit der Nimotop-Tabletten beträgt etwa 12%. Da aus Tierversuchen bekannt ist, dass Nimodipin praktisch vollständig resorbiert wird, ist die relativ geringe Bioverfügbarkeit darauf zurückzuführen, dass während der ersten Leberpassage ein Anteil von etwa 80–90% metabolisiert wird. Bei oraler Gabe von täglich 3× 40 mg über 7 Tage lässt sich weder eine Änderung der Resorptionskinetik noch der Eliminationskinetik erkennen. Eine Kumulation von Nimodipin im Blutplasma ist daher nicht zu erwarten. Bei oraler Gabe verschieden hoher Dosen verhalten sich die Flächen unter den Kurven dosisproportional.
• +Bei mehrfacher Tabletteneinnahme liessen sich keine Anzeichen für eine Kumulation von Nimodipin finden, wenn die Substanz in Tablettenform gesunden Probanden verabreicht wurde. Auch bei über 60 Jahre alten Patienten zeigte sich kein Anstieg in der Plasmakonzentration während einer 4wöchigen oralen Behandlung mit 3× 30 mg/Tag. Auch die Plasmakonzentrationswerte von Patienten, denen 40 mg Tabletten 8 Wochen lang verabreicht wurden, erbrachten mit 24 ± 23 µg/l zur 45. Minute bis zu 2 Stunden nach der letzten Tabletteneinnahme vergleichbare Werte wie nach einmaliger Tabletteneinnahme.
• +Nimodipin passiert die Blut-Hirn-Schranke. Die Konzentration der Substanz im Hirngewebe entspricht der Konzentration an nicht proteingebundener Substanz im Plasma.
• +In der Leber wird die Substanz weitgehend abgebaut, so dass bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, speziell Leberzirrhose, mit einem verzögerten Abfall der Plasmakonzentration von Nimodipin zu rechnen ist. Nach oraler Applikation von 20 mg Nimodipin wurden innerhalb von 4 Tagen ca. 50% der Dosis mit dem Urin in Form von Metaboliten und 35% mit den Fäzes ausgeschieden.
• +Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Dihydropyridinen durch Hemmung des First-pass-Metabolismus.
• +Wie tierexperimentelle Studien zur Organverteilung zeigen, findet keine Kumulation in bestimmten Organen statt.
• +Präklinische Daten
• +Chronische Toxizität
• +Ratten wurden während zwei Jahren mit Nimodipin im Futter behandelt. Die täglichen Dosen betrugen hierbei ungefähr bis zu 90 mg/kg/Tag. Dosen von bis zu 15 mg/kg/Tag wurden sowohl von männlichen als auch von weiblichen Ratten ohne erkennbare Schäden vertragen. Es gab keine Anzeichen von onkogenen Substanzwirkungen. Die erwähnten Nimodipin Dosen wurden als Beimischung zum Futter während 21 Monaten an Mäuse verabreicht. Auch diese Studie liess keine Anzeichen von Tumoraktivität erkennen.
• +In einer einjährigen Studie mit Hunden wurde die systemische Toleranz von Dosen bis zu 6,25 mg Nimodipin/kg/Tag untersucht. Dosen von bis zu 2,5 mg/kg zeigten keine Effekte, während die Dosen von 6,25 mg/kg aufgrund von Störungen im myokardialen Blutfluss zu elektrophysiologischen Veränderungen führten. Jedoch wurden bei dieser Dosis keine histopathologischen Veränderungen im Herz gefunden.
• +Reproduktionstoxizität
• +Die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten einschliesslich der folgenden Generationen war bei Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt.
• +Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Embryogenese zeigte keine schädlichen Auswirkungen. Dosen von 30 mg/kg/Tag und mehr behinderten das Wachstum und verursachten eine Reduktion des Fötusgewichts. Dosen von 100 mg/kg/Tag verursachten vermehrtes embryonales Absterben im Uterus. Teratogene Auswirkungen wurden nicht beobachtet.
• +Embryotoxizitätsstudien bei Kaninchen mit Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag p.o. ergaben keine Anzeichen für teratogene oder andere embryotoxische Auswirkungen.
• +Um die peri- und postnatale Entwicklung zu untersuchen, wurden Studien mit Ratten mit Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag durchgeführt. In einer Studie wurde bei Dosen von10 mg/kg/Tag und mehr, eine Erhöhung der peri- und postnatalen Mortalität sowie eine Verzögerung der physischen Entwicklung beobachtet.
• +Karzinogenität
• +In einer Studie auf Lebenszeit wurden Ratten während 2 Jahren mit Nimodipin im Futter mit Dosen bis zu 1800 ppm (ungefähr 90 mg/kg/Tag) behandelt. Dabei gab es keine Anzeichen eines onkogenen Potentials.
• +In ähnlicher Weise wurde in einer Langzeitstudie, in welcher Mäuse während 21 Monaten mit 500 mg/kg/Tag p.o. behandelt wurden, keine Anzeichen eines onkogenen Potentials für Nimodipin festgestellt.
• +Mutagenität
• +Nimodipin wurde extensiv auf genotoxische Effekte untersucht. Alle Tests zur Abklärung der Induktion von mutagenen und chromosomalen Mutationen fielen negativ aus.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30 °C lagern und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht einfrieren.
• +Zulassungsinhaberin
• +Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.