• -Wirkstoff: Heparin-Natrium.
• -Hilfsstoffe: Benzylalkohol (Konservierungsmittel) 10 mg/ml, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung, Stechampulle (5 ml) zu 25'000 I.E. Heparin-Na
• +Wirkstoffe
• +Heparin als Heparin-Natrium (Schweinemucosa).
• +Hilfsstoffe
• +Benzylalkohol 12.5 mg pro ml, Natriumchlorid, Salzsäure und Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Gesamtnatriumgehalt
• +1 ml enthält max. 5 mg Natrium.
• +
• -·im Rahmen der Behandlung von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (einschliesslich der Frühbehandlung des Herzinfarkts und der instabilen Angina pectoris).
• -·Zur Antikoagulation bei Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse).
• +·im Rahmen der Behandlung von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (einschliesslich der Frühbehandlung des Herzinfarkts sowie der instabilen Angina pectoris).
• +·zur Antikoagulation bei Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse).
• -Die Heparindosis muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden.
• -Die Dosierung ist abhängig von den aktuellen Gerinnungswerten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Art und Verlauf der Erkrankung, Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen sowie Alter und Körpergewicht des Patienten. Zu berücksichtigen sind die unterschiedliche Heparinempfindlichkeit und eine mögliche Änderung der Heparintoleranz im Therapieverlauf.
• -Dosierungsrichtlinien
• -1. Thromboembolieprophylaxe
• -Zur Thromboembolieprophylaxe empfiehlt sich die subkutane Injektion. Die allgemeinen Dosierungsempfehlungen lauten:
• -Prä- und postoperative Thromboembolieprophylaxe
• -Präoperativ: 5'000 I.E. bis 7'500 I.E. subkutan 2 Stunden vor der Operation.
• -Postoperativ: In Abhängigkeit vom Thromboserisiko in der Regel 5'000 I. E. subkutan alle 8 bis 12 Stunden oder 7'500 I.E. subkutan alle 12 Stunden bis zur Mobilisierung des Patienten oder bis zur ausreichenden Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten. Zur Dosisanpassung können Bestimmungen des Gerinnungsstatus erforderlich sein.
• -Thromboembolieprophylaxe in der nicht operativen Medizin
• -(z.B. bei längerer Bettlägerigkeit, besondere Thromboseneigung der Patienten, Erkrankungen mit erhöhtem Thromboserisiko):
• -In Abhängigkeit vom Thromboserisiko in der Regel 5'000 I.E. subkutan alle 8 bis 12 Stunden oder 7'500 I.E. subkutan alle 12 Stunden.
• -Die Dosierung muss dem individuellen Thromboserisiko und dem Aktivitätsgrad des Gerinnungssystems des Patienten angepasst werden; sie sollte anhand der Werte des Gerinnungsstatus des Patienten festgelegt werden.
• -2. Im Rahmen der Therapie von akuten venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen
• -Bei bestehenden Gerinnseln in Blutgefässen empfiehlt sich die kontinuierliche intravenöse Verabreichung.
• -Dosierung für Erwachsene
• -Initial im Allgemeinen 5'000 I.E. Heparin-Natrium als Bolus intravenös, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1'000 I.E. Heparin-Natrium/Stunde mittels Perfusor.
• -Dosierung im Kindesalter
• -Initial 50 I.E. pro kg Körpergewicht, anschliessend 20 I.E. pro kg Körpergewicht pro Stunde.
• -Ist eine intravenöse Dauerinfusion nicht möglich, kann Heparin-Natrium unter engmaschiger Kontrolle der therapeutischen Wirkung als subkutane Injektion verabreicht werden, wobei die Tagesdosis auf 2-3 Injektionen aufgeteilt wird (z.B. 10'000-12'500 I. E. alle 12 Stunden).
• -Therapieüberwachung und Dosisanpassung erfolgen im Allgemeinen anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), die um das 1,5- bis 2,5-Fache des Referenzwertes erhöht sein soll. Während der kontinuierlichen Infusion wird empfohlen, die aPTT 1-2 Stunden, 6 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Therapiebeginn zu bestimmen. Bei subkutaner Applikation sollten die Bestimmungen 6 Stunden nach Verabreichung der zweiten Dosis erfolgen. Im Folgenden werden spezifische Dosierungsempfehlungen gegeben:
• -Behandlung von venösen Thromboembolien:
• -Initial werden 5'000 I.E. intravenös als Bolus injiziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1'000 I.E. pro Stunde mittels Perfusor.
• -Die Dosis sollte entsprechend den aPTT-Werten angepasst werden, die das 1,5- bis 2,5-Fache des Referenzwertes betragen sollen. Diese Werte sollten innerhalb der ersten 24 Stunden der Therapie erreicht werden.
• -Die Behandlung sollte über mindestens 4 Tage erfolgen bzw. so lange fortgesetzt werden, bis eine orale Antikoagulation ausreichend wirksam ist.
• -Anwendung im Rahmen der Behandlung einer instabilen Angina pectoris oder eines Non-Q-wave-Myokardinfarkts:
• -Im Allgemeinen werden initial 5'000 I.E. intravenös als Bolus injiziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1'000 I.E. pro Stunde.
• -Die Dosis wird entsprechend den aPTT-Werten angepasst, die das 1,5- bis 2,5-Fache des Referenzwertes betragen sollen. Heparin-Natrium sollte über mindestens 48 Stunden verabreicht werden.
• -Als Begleittherapie bei Thrombolyse mit fibrinspezifischen Thrombolytika (z.B. r-tPA) zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts:
• -Initial werden 5'000 I.E. intravenös als Bolus injiziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1'000 I. E. pro Stunde.
• -Die Dosis wird entsprechend den aPTT-Werten angepasst, die das 1,5- bis 2,5-Fache des Referenzwertes betragen sollen. Heparin-Natrium sollte über mindestens 48 Stunden verabreicht werden.
• -Als Begleittherapie bei Thrombolyse mit nicht fibrinspezifischen Thrombolytika (z.B. Streptokinase):
• -Bei Anwendung nicht fibrinspezifischer Thrombolytika können alternativ subkutan 12'500 I.E. Heparin-Natrium alle 12 Stunden gegeben werden, beginnend 4 Stunden nach Start der Thrombolyse.
• -Die genaue Heparindosis richtet sich nach dem angewendeten Thrombolytikum, wobei die Anweisungen für das jeweilige Thrombolytikum zu beachten sind.
• -3. Antikoagulation während der Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf
• -Hämodialyse:
• -Die Dosis muss individuell je nach Gerinnungsstatus des Patienten und Art des verwendeten Gerätes festgelegt werden.
• -Herz-Lungen-Maschine:
• -Die Dosis muss individuell je nach Art der Herz-Lungen-Maschine und der Dauer der Operation festgelegt werden.
• +Heparin-Natrium muss für jeden Patienten individuell dosiert werden.
• +Die Dosierung ist abhängig von den tatsächlichen Werten der Blutgerinnungsparameter (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Art und Verlauf der Erkrankung, dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen, Körpergewicht (KG) und Alter des Patienten.
• +Zu berücksichtigen ist die unterschiedliche Heparinempfindlichkeit und eine mögliche Änderung der Heparin-Toleranz im Therapieverlauf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Empfohlene Dosierungen
• +Therapie akuter venöser und arterieller thromboembolischer Erkrankungen (einschliesslich der frühen Behandlung von Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris):
• +Die therapeutische Dosierung sollte basierend auf einer regelmäßigen Überwachung der partiellen Thromboplastinzeit (aPTT, activated Partial Thromboplastin Time) angepasst werden, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Erwachsene
• +Bolus Erhaltung
• +80 I.E./kg KG intravenös 18 I.E./kg KG pro Stunde als intravenöse Infusion
• +5000 I.E. intravenös* Nicht weniger als 30 000 I.E. täglich*
• +5000 I.E. intravenös* 250 I.E./kg KG zweimal täglich subkutan
• +333 I.E./kg KG subkutan 250 I.E./kg KG zweimal täglich subkutan
• +
• +*Nicht gewichtsbasierte Dosierungsempfehlung für einen durchschnittlichen Patienten mit einem Gewicht von 70 kg.
• +Behandlung der instabilen Angina pectoris oder Myokardinfarkts ohne ST-Hebung:
• +Bolus Erhaltung
• +60-70 I.E./kg KG (Maximaldosis von 5000 I.E.) intravenös 12-15 I.E./kg KG pro Stunde (maximal 1000 I.E. pro Stunde) als intravenöse Infusion
• +
• +Behandlung des ST-Hebungs-Myokardinfarkts in Verbindung mit Fibrinolytika (siehe Abschnitt «Interaktionen»):
• +Bolus Erhaltung
• +60 I.E./kg KG (maximal 4000 I.E.) intravenös 12 I.E./kg KG pro Stunde (maximal 1000 I.E. pro Stunde) als intravenöse Infusion
• +
• +Kinder und Jugendliche
• +Intravenöse Verabreichung
• +Neugeborene siehe Abschnitt «Kontraindikationen».
• +Säuglinge im Alter von 1 Monat bis zu 1 Jahr:
• +Bolus Erhaltung
• +75 I.E./kg KG 25 I.E./kg KG pro Stunde, entsprechend aPTT eingestellt
• +
• +Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 18 Jahren:
• +Bolus Erhaltung
• +75 I.E./kg KG 20 I.E./kg KG pro Stunde, entsprechend aPTT eingestellt
• +
• +Subkutane Verabreichung
• +Neugeborene siehe Abschnitt «Kontraindikationen».
• +Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren:
• +250 I.E./kg KG zweimal täglich, entsprechend aPTT eingestellt.
• +Thromboembolieprophylaxe
• +Erwachsene
• +5'000 I.E. alle 8 bis 12 Stunden subkutan in der Regel für mindestens 5 Tage oder bis zur Entlassung, wenn diese vorher erfolgt.
• +Bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, ist die erste Dosis 2 Stunden vor der Operation zu verabreichen; die Thromboseprophylaxe sollte für 2 bis 3 Wochen nach der Operation fortgesetzt werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Neugeborene siehe Abschnitt «Kontraindikationen».
• +Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren:
• +100 I.E./kg KG (max. 5000 I.E.) zweimal täglich als subkutane Injektion, entsprechend aPTT eingestellt.
• +Prävention von Blutgerinnseln während einer extrakorporalen Zirkulation (z.B. kardiopulmonaler Bypass, Hämodialyse)
• +Kardiopulmonaler Bypass
• +300-400 I.E./kg KG sowie zusätzliche Dosen, um eine aktivierte Gerinnungszeit > 480 Sekunden zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
• +Hämodialyse
• +50 I.E./kg KG in einen arteriellen Zugang, Erhaltung: 500-1500 I.E. pro Stunde.
• +Besondere Patientengruppen
• +Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
• +Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist eventuell eine Dosisreduktion erforderlich. Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Ältere Patienten
• +Die Dosisanforderungen für Heparin können bei älteren Patienten je nach ihrem individuellen Zustand (z.B. Nierenfunktion) angepasst werden. Siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik».
• +Raucher
• +In Abhängigkeit von der Nikotinmenge im Körper kann eine erhöhte Dosis erforderlich sein. Bitte beachten Sie auch Abschnitt «Interaktionen».
• +Adipöse Patienten
• +Klinische Studien legen nahe, dass zur Erzielung einer ausreichenden Antikoagulation bei krankhaft adipösen Patienten eine höhere Heparin Erhaltungsdosis erforderlich sein kann. Allerdings können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +Schwangerschaft
• +Therapie von Thromboembolien:
• +Zweimal täglich subkutane Injektionen mit oder ohne intravenösen Erstbolus. Die Dosierung sollte entsprechend der 6 Stunden nach jeder Injektion gemessenen aPTT angepasst werden. Siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen».
• +Die Behandlung ist für mindestens 6 Wochen post partum fortzusetzen (Gesamtbehandlungsdauer mindestens drei Monate).
• +Patienten mit Heparinresistenz:
• +Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Subkutane oder intravenöse Anwendung.
• -Heparin wird als subkutane oder intravenöse Injektion oder durch intravenöse Infusion nach Verdünnung mit einer geeigneten Infusionslösung verabreicht.
• -Subkutane Injektion
• -Nach einer milden Hautdesinfektion wird das Heparin-Natrium streng subkutan mit einer feinen Injektionsnadel senkrecht zur Körperachse in eine abgehobene Bauchfalte oder an der Vorderseite des Oberschenkels injiziert. Ein an der Injektionsnadel haftender Tropfen ist vor der Injektion zu entfernen, da ein Einbringen von Heparin-Natrium in den Stichkanal zu einem oberflächlichen Bluterguss oder, in seltenen Fällen, zu einer lokalen allergischen Reizung führen kann.
• -Um bei Patienten mit Lymphknotenresektion im Abdominal- oder Urogenitalbereich Lymphabflussstörungen zu vermeiden, sollte die subkutane Injektion bei diesen Patienten am Oberarm erfolgen.
• -Infusion
• -Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• +Zur subkutanen oder intravenösen Anwendung.
• +Heparin-Na B.Braun wird als subkutane oder intravenöse Injektion oder als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit einer geeigneten Trägerlösung verabreicht.
• +Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Heparin-Natrium Injektion 25'000 I. E./ml darf nicht angewendet werden bei:
• -·Überempfindlichkeit gegen Heparin oder einen der sonstigen Bestandteile von Heparin-Natrium Injektion 25'000 I. E./ml
• -·anamnesisch bekannter heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II oder Verdacht auf heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II aufgrund klinischer Beobachtungen, wie die Entwicklung einer Thrombozytopenie und/oder das Auftreten neuer arterieller und/oder venöser thromboembolischer Komplikationen unter Heparinbehandlung
• -·Erkrankungen, die mit einer hämorrhagischen Diathese einhergehen, wie:
• -·Koagulopathien
• -·Thrombozytopenie
• -·schwere Leber-, Nieren- und Pankreaserkrankungen
• -·Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefässsystems besteht, z.B.
• -·Ulzera im Magen-Darm-Trakt
• -·Hypertonie mit einem diastolischen Blutdruck über 105 mm Hg
• -·intrakranielle Blutung
• -·Traumata oder chirurgische Eingriffe am Zentralnervensystem
• -·Hirnarterienaneurysma
• -·Retinopathien, Einblutungen in den Glaskörper
• -·Augenoperationen
• -·infektiöse Endokarditis
• +Heparin-Natrium B. Braun darf in den folgenden Situationen nicht angewendet werden:
• +·Überempfindlichkeit gegen Heparin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• +·Aktive Blutungen
• +·Heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II, die entweder aus der Anamnese des Patienten bekannt ist oder auf Grund klinischer Beobachtungen vermutet wird
• +·Mit hämorrhagischer Diathese verbundene Erkrankungen und Organschäden, wie:
• +–Koagulopathien
• +–Thrombozytopenie
• +–schwere Erkrankungen von Leber und Pankreas
• +·Krankheiten, bei denen der Verdacht von Gefässschäden besteht, z.B.
• +–Blutungen im Magen-Darm-Trakt
• +–Nicht eingestellte und schwere arterielle Hypertonie mit einem diastolischen Blutdruck von mehr als 110 mmHg
• +–intrakranielle Blutung
• +–Hirnarterienaneurysma
• +–Retinopathien, Glaskörperblutungen
• +–Ophthalmologische Eingriffe oder Verletzung
• +–Aktive Tuberkulose
• +–infektiöse Endokarditis
• -·Spinal- oder Periduralanästhesie, Lumbalpunktion
• -·Organläsionen, die mit Blutungsneigung einhergehen
• -Da Heparin-Natrium Injektion 25'000 I. E./ml Benzylalkohol enthält, darf es nicht bei Neugeborenen und insbesondere nicht bei Frühgeborenen angewendet werden.
• +Da Heparin-Na B.Braun Benzylalkohol enthält, ist seine Anwendung bei Neugeborenen, vor allem bei unreifen Frühgeborenen, kontraindiziert.
• -Relative Kontraindikationen
• -Die Gabe von Heparin-Natrium Injektion 25'000 I.E./ml sollte normalerweise in folgenden Situationen vermieden werden, es sei denn, ihr erwarteter Nutzen überwiegt eindeutig die möglichen Risiken:
• -·Verdacht auf malignen Tumor mit Blutungsrisiko
• -·Nieren- und Harnleitersteine
• -·Chronischer Alkoholmissbrauch.
• -Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich:
• -·während der Schwangerschaft, insbesondere bei längerer Anwendung,
• -·bei älteren Patienten, insbesondere älteren Frauen,
• -·bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibrinolytika, oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, wie z.B. Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel und/oder Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten,
• -·bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen. Generell sollten die Serum-Kaliumspiegel bei Patienten mit Hyperkaliämierisiko (z.B. aufgrund von Diabetes mellitus, Einschränkung der Nierenfunktion oder Einnahme von Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen) kontrolliert werden.
• -Während der Behandlung mit Heparin sind i.m.-Injektionen wegen der Gefahr von Hämatomen zu vermeiden.
• -Treten während der Behandlung mit Heparin thromboembolische Komplikationen auf, muss eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II erwägt und die Thrombozytenzahl kontrolliert werden.
• -Wird Heparin Säuglingen, Kindern und Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz verabreicht, ist eine engmaschige Überwachung, einschliesslich Kontrollen des Gerinnungsstatus, zwingend erforderlich. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Thromboembolieprophylaxe (Low-Dose-Therapie).
• -Patienten unter Heparintherapie (über 22'500 I.E./Tag) sollten keiner Verletzungsgefahr ausgesetzt werden.
• -Heparin kann die Menstruationsblutung verstärken und verlängern. Bei ungewöhnlich starken oder azyklischen Blutungen sollte eine organische Ursache, die eine spezifische Behandlung erfordert, durch eine ergänzende gynäkologische Untersuchung ausgeschlossen werden.
• -Besondere Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen hinsichtlich sonstiger Bestandteile
• -Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kleinkindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Heparintherapie muss stets von regelmässigen Kontrollen der aPTT sowie der Thrombozytenzahlen begleitet werden.
• +Die Verabreichung von Heparin-Na B. Braun sollte in der Regel in den folgenden Situationen vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt deutlich die möglichen Risiken:
• +·Risiko von Blutungen (z.B. bei Verdacht auf bösartigen Tumor bei grösseren Operationen insbesondere des Zentralnervensystems, bei Nephro- und Ureterolithiasis)
• +·Chronischer Alkoholmissbrauch
• +Eine engmaschige Überwachung ist insbesondere erforderlich:
• +·wenn Heparin während der Schwangerschaft über längere Zeit verabreicht wird (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +·bei älteren Patienten, insbesondere älteren Frauen
• +·bei Patienten in kritischem Zustand
• +·während der Behandlung mit Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion oder das Gerinnungssystem beeinflussen (siehe Abschnitt «Interaktionen»)
• +Bei der Verabreichung des Arzneimittels an Patienten mit Hypertonie ist Vorsicht geboten.
• +Heparin kann die Sekretion von Aldosteron in den Nebennieren unterdrücken, was zu einer Hyperkaliämie führt. Generell sollten die Serumkaliumspiegel bei Patienten mit Hyperkaliämierisiko (z.B. aufgrund von Diabetes mellitus, Nierenfunktionsstörungen oder Einnahme von Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen) kontrolliert werden. Siehe auch Abschnitt «Interaktionen».
• +Eine neuraxiale Anästhesie ist bei mit Heparin behandelten Patienten mit einem höheren Risiko spinaler Blutungen und der Entwicklung spinaler Hämatome verbunden, die eine langfristige oder sogar bleibende Lähmung verursachen könnten. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen».
• +Zwischen der letzten Heparindosis und dem Einführen der epiduralen/spinalen Nadel oder dem Herausziehen des Katheters ist ein Mindestzeitabstand von 4 Stunden einzuhalten. Wenn Heparin in therapeutischen Dosen verabreicht wird, ist eine Normalisierung der aPTT erforderlich. Mit der Verabreichung von Heparin kann 1 Stunde nach der Operation erneut begonnen werden.
• +Während der Behandlung mit Heparin sollten intramuskuläre Injektionen wegen des Risikos von Hämatomen vermieden werden.
• +Wenn während der Behandlung mit Heparin thromboembolische Komplikationen auftreten, muss eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II erwogen und die Thrombozytenzahl bestimmt werden.
• +Patienten unter Heparintherapie sollten keinem Verletzungsrisiko ausgesetzt werden.
• +Nach längerer Verabreichung kann sich eine Osteoporose entwickeln, insbesondere bei empfindlichen Patienten (d.h. älteren Menschen - vor allem Frauen nach der Menopause, schwangere und stillende Frauen und Kinder). Siehe auch Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen».
• +Heparin kann die Menstruationsblutung verstärken und verlängern. Im Fall von ungewöhnlich starken oder azyklischen Uterusblutungen sollten alle organischen Erkrankungen, die eine spezifische Behandlung erfordern, durch eine zusätzliche gynäkologische Untersuchung ausgeschlossen werden.
• +Die therapeutische Dosierung von Heparin sollte durch Einsatz eines lokal kalibrierten aPTT-Assays mit einem empfohlenen therapeutischen aPTT-Bereich von 1,5-2,5 überwacht werden.
• +Die aPTT sollte mindestens einmal täglich mit wiederholten Messungen etwa 4 Stunden nach jeder Dosiseinstellung überwacht werden.
• -Um das Auftreten einer heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II so früh wie möglich zu erkennen, sollten Bestimmungen der Thrombozytenzahlen zu folgenden Zeiten erfolgen:
• -·vor Beginn der Therapie mit Heparin,
• -·am 1. Tag der Therapie,
• -·anschliessend während der ersten 3 Wochen der Therapie regelmässig alle 3-4 Tage und
• -·am Ende der Therapie.
• -Heparin kann die Prothrombinzeit beeinflussen; dies ist bei der Festlegung der Dosierung von Cumarinderivaten zu beachten.
• -Einfluss von Heparin auf Laboruntersuchungen:
• -Heparin kann die Ergebnisse zahlreicher Laboruntersuchungen verfälschen, z.B. die Blutsenkungsgeschwindigkeit sowie Erythrozytenresistenz- und Komplementbindungstests.
• +Um das Auftreten einer heparininduzierten Thrombozytopenie vom Typ II so früh wie möglich zu erkennen, sollte die Thrombozytenzahl vor Beginn der Behandlung und an den Tagen 5, 7 und 9 bestimmt werden. Bei Patienten mit kürzlicher Heparin-Exposition sollte die Thrombozytenzahl zusätzlich 12 bis 24 Stunden nach Behandlungsbeginn bestimmt werden.
• +Heparin kann die Prothrombinzeit beeinflussen; dies sollte bei der Bestimmung der Dosierung von Cumarinderivaten berücksichtigt werden.
• +Bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen niedermolekulares Heparin sollte Heparin mit Vorsicht angewendet werden.
• +Besondere Patientengruppen
• +Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
• +Wenn Heparin an Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz verabreicht wird, ist eine engmaschige Überwachung, einschließlich von Kontrollen des Gerinnungsstatus, obligatorisch. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Thromboseprophylaxe („Niedrigdosis“-Therapie).
• +Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz besteht das Risiko einer Akkumulation von Benzylalkohol mit resultierender Benzylalkohol-Toxizität (metabolische Azidose).
• +Schwangerschaft
• +Wenn eine Heparintherapie während der Schwangerschaft erforderlich ist, wird, falls verfügbar, ein Heparin ohne Konservierungsstoffe empfohlen. Bei fetaler Exposition gegenüber dem Konservierungsmittel Benzylalkohol nach Verabreichung des Arzneimittels an die Mutter sind keine unerwünschten Ergebnisse bekannt. Da Benzylalkohol jedoch die Plazentaschranke passieren kann, sollte Heparin mit Benzylalkohol vorzugsweise nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.
• +Die Verabreichung von Heparin in therapeutischen Dosen sollte mindestens 24 Stunden vor Einleitung der Geburt oder vor einem Kaiserschnitt beendet werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kleinkindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. Siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen».
• +Aufgrund des erhöhten Risikos einer Akkumulation von Benzylalkohol bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) sollte dieses Arzneimittel in der Regel nicht länger als eine Woche verabreicht werden.
• +Wenn Heparin an Säuglinge oder Kinder verabreicht wird, ist eine engmaschige Überwachung, einschliesslich von Kontrollen des Gerinnungsstatus, obligatorisch. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Thromboseprophylaxe („Niedrigdosis“-Therapie).
• +Heparinresistenz
• +Einige Patienten benötigen ungewöhnlich hohe Dosen Heparin, um den therapeutischen Zielbereich der aPTT zu erreichen (Heparinresistenz). In einigen Fällen kann dies auf ein unterschiedliches Ansprechverhalten auf den aPTT-Assay zurückzuführen sein. Daher darf eine Verabreichung von höheren Heparindosen bei Patienten mit Heparinresistenz nur auf der Grundlage zusätzlicher Bestimmungen des Anti-Xa-Spiegels durchgeführt werden (Zielbereich 0,35-0,7 I.E./ml).
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält 62.5 mg Benzylalkohol pro Durchstechflache entsprechend 12.5 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• +Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ("Gasping- Syndrom") verbunden.
• +Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
• +Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ("metabolische Azidose") nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• +Dieses Arzneimittel enthält max. 5 mg Natrium/ml entsprechend 0,63% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g
• -·Durch Thrombozytenaggregationshemmer (wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel und Dipyridamol in hohen Dosen kann es zu einer klinisch signifikanten Verstärkung der Heparinwirkung und einer Zunahme der Blutungsneigung kommen.
• +Eine klinisch signifikante Verstärkung der Wirkung von Heparin, möglicherweise mit einer erhöhten Blutungsneigung, kann verursacht werden durch:
• +·Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel und Dipyridamol, Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten
• -·andere Antikoagulanzien (Cumarinderivate)
• -·nicht-steroidale Antiphlogistika (Phenylbutazon, Indometacin, Sulfinpyrazon)
• -·Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten
• +·andere Antikoagulanzien (z.B. Cumarinderivate, Fondaparinux, Dabigatran, andere Heparine oder heparinähnliche Substanzen)
• +·nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Ketorolac, intravenöses Diclofenac)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Heparin und Thrombolytika (wie z.B. Alteplase, Streptokinase) kann zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die gleichzeitige Anwendung von Heparin und Thrombolytika (wie z.B. Alteplase, Streptokinase) kann zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen (siehe auch «Dosierung/ Anwendung»)
• -·intravenös verabreichtes Nitroglycerin
• -Nach Absetzen von Nitroglycerin kann es zu einem sprunghaften Anstieg der aPTT kommen. Bei Verabreichung von Heparin während einer Nitroglycerininfusion sind eine engmaschige Überwachung der aPTT und eine Anpassung der Heparindosis erforderlich.
• -Hemmung der Heparinwirkung
• -Die Wirkung von Heparin kann gehemmt werden durch:
• -·Ascorbinsäure
• -·Antihistaminika
• -·Digitalis (Herzglykoside), Tetrazykline
• +·Nitrate: Bei gleichzeitiger intravenöser Infusion von Glyceroltrinitrat wurde über eine reduzierte Aktivität von Heparin berichtet. Nach Absetzen von Nitroglycerin kann es zu einem sprunghaften Anstieg der aPTT kommen. Bei Verabreichung von Heparin während einer Nitroglycerininfusion sind eine engmaschige Überwachung der aPTT und eine Anpassung der Heparindosis erforderlich.
• +·Basische Arzneimittel (z.B. Phenothiazin, trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika): gegenseitige Abschwächung der Wirkung durch Salzbildung.
• -·Ebenfalls an Plasmaproteine gebundene Arzneimittel (z.B. Propranolol)
• -Heparin kann diese von der Proteinbindung verdrängen, was zur Verstärkung ihrer Wirkung führt.
• -·Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen
• -Diese dürfen nur unter sorgfältiger Überwachung gleichzeitig mit Heparin angewendet werden.
• -·Basische Arzneimittel (trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika oder Chinin)
• -Heparin bildet mit diesen Salze, was zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung führt.
• -Sonstige Wechselwirkungen
• -·Nikotinmissbrauch:
• -Eine Hemmung der Heparinwirkung ist möglich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen (z.B. Aliskiren, ACE-Hemmer) dürfen nur unter sorgfältiger Überwachung gleichzeitig mit Heparin angewendet werden. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen».
• +Heparin aktiviert nachweislich die Lipoproteinlipase im Plasma. Dies gilt es zu berücksichtigen, wenn Heparin begleitend zu anderen Arzneimitteln mit bekannter hoher Plasmaproteinbindung und enger therapeutischer Breite verabreicht wird (z.B. herzwirksame Glykoside).
• +Nikotinmissbrauch
• +Nikotin kann die Clearance von Heparin steigern und wirkt damit teilweise der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin entgegen. Siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Heparin ist, wenn überhaupt, nur minimal plazentagängig. Bisher liegen keine Berichte, vor, die darauf hinweisen, dass die Anwendung von Heparin in der Schwangerschaft zur Entwicklung fetaler Missbildungen führt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben ebenfalls keine Hinweise auf embryotoxische oder fetotoxische Wirkungen von Heparin. Es wurde jedoch über ein erhöhtes Risiko von Aborten und Totgeburten berichtet.
• -In der Schwangerschaft sind behandlungs- und/oder krankheitsbedingte Komplikationen nicht auszuschliessen,
• -Tägliche hochdosierte Heparingaben über mehr als 3 Monate können bei Schwangeren das Osteoporoserisiko erhöhen. Die kontinuierliche Verabreichung hoher Heparindosen sollte daher nicht länger als 3 Monate erfolgen.
• -Eine Epiduralanästhesie unter der Geburt darf bei Schwangeren, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, nicht durchgeführt werden.
• -Eine gerinnungshemmende Therapie ist in Situationen, die durch eine erhöhte Blutungsneigung charakterisiert sind, wie z.B. Abortus imminens, kontraindiziert (siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Daten von schwangeren Frauen zeigen keine heparininduzierten Fehlbildungen oder fetale/neonatale Toxizität. Tierexperimente ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Heparin passiert nicht die Plazentaschranke.
• +Während der Schwangerschaft können Komplikationen, die sich infolge einer Grunderkrankung und/oder einer Behandlung ergeben, nicht ausgeschlossen werden.
• +Zudem enthält dieses Arzneimittel Benzylalkohol, das die Plazentaschranke passieren kann. Aufgrund der möglichen Schädigung des Fetus durch Benzylalkohol (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte der Nutzen von Heparin für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fetus abgewogen werden.
• +Die langfristige Heparingabe kann das Osteoporoserisiko bei schwangeren Frauen erhöhen (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Anwendung von Heparin bei der Periduralanästhesie während der Wehen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Zu Abortus imminens siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen».
• -Heparin geht wahrscheinlich nicht in die Muttermilch über. Wegen der fehlenden oralen Bioverfügbarkeit von Heparin stellt das Stillen kein Risiko für den Säugling dar. Tägliche hochdosierte Heparingaben über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten können bei stillenden Frauen das Osteoporoserisiko erhöhen.
• +Heparin /Metabolite werden nicht in die Muttermilch ausgeschieden. Allerdings wird das in Heparin-Na B.Braun enthaltene Konservierungsmittel Benzylalkohol wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden und kann von einem gestillten Säugling aufgenommen werden. Deshalb ist bei der Anwendung von Heparin-Na B. Braun bei einer stillenden Frau Vorsicht geboten. Sofern verfügbar, sollte eine konservierungsmittelfreie Heparin-Natrium-Injektion/Infusion bevorzugt werden. Die langfristige Verabreichung von Heparin kann das Osteoporoserisiko bei stillenden Frauen erhöhen (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fertilität
• +Tierexperimentelle Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Heparin auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. Bei Patientinnen, die aufgrund einer Hyperkoagulabilität vermindert fruchtbar waren (z.B. Anti-Phospholipid-Syndrom), zeigte eine Behandlung mit Heparin positive Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Heparin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Allgemein
• -Die häufigsten, aber in den meisten Fällen nicht schwerwiegenden, Nebenwirkungen sind lokale Reaktionen am Verabreichungsort.
• -Ausserdem können Blutungskomplikationen auftreten.
• -Eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II tritt selten auf (<1/1'000), kann aber schwerwiegend sein. Man nimmt an, dass es sich um eine durch spezifische Antikörper vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion handelt. Einzelheiten siehe weiter unten.
• -Zu weiteren Nebenwirkungen können lokale oder systemische allergische Reaktionen zählen.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• +Häufigste Nebenwirkung sind Blutungen. Diese treten in den meisten Fällen in der Haut, Schleimhäuten, Wunden, im Magen-Darm-Trakt, Harntrakt und Genitaltrakt auf, können aber auch Auswirkungen auf Organe wie Gehirn und Lunge haben.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: In Abhängigkeit von der Heparindosis vermehrtes Auftreten von Blutungen, z.B. aus Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt. Blutungskomplikationen können auch Organe, z.B. Gehirn und Lungen, betreffen.
• -Häufig: Transitorische geringgradige Verminderungen der Thrombozytenzahl ohne Auswirkungen auf die Hämostase werden häufig beobachtet.
• -Nach 1–3 Wochen können klinisch relevante Thrombopenien mit einer paradoxen Neigung zu folgenschweren arteriellen Thrombosen auftreten. Bei einem solchen Zwischenfall muss die Heparintherapie sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen. Bei Verdacht auf Überempfindlichkeit gegen Heparin kann probeweise eine kleine Menge Heparin unmittelbar vor der ersten Dosis langsam verabreicht werden.
• -Unter der Behandlung mit Heparin müssen die Thrombozytenzahlen regelmässig kontrolliert werden. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Störungen des Immunsystems
• -Selten: Das Konservierungsmittel Benzylalkohol kann in seltenen Fällen toxische oder allergische Reaktionen verursachen.
• -Funktionstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich treten im Verlauf der Heparinbehandlung Blutungen auf, z.B. Hämaturie, Hämatome in der Unterhaut an Druck- oder Injektionsstellen, meist infolge Überdosierung (siehe «Überdosierung»).
• -Je nach Ausdehnung können in Einzelfällen Schäden zurückbleiben. Vor jeder Verabreichung von Heparin-Na B. Braun ist deshalb der Patient sorgfältig auf Blutungen im Operationsgebiet, im Nierenlager, aus Stichkanälen von Injektionen sowie auf Hämatome an Druckstellen (Gesäss, Rücken) zu untersuchen.
• -Kleine Hämatome sind ohne Bedeutung, bei grösseren Blutungen sind die Applikationsintervalle zu verlängern, evtl. muss die Gabe von Heparin-Na unterbrochen werden. Bei schweren Blutungen lässt sich Heparin-Na mit Protaminhydrochlorid bzw. Protaminsulfat rasch neutralisieren (50 mg Protamin/5000 I.E. Heparin-Na).
• -Funktionsstörungen des endokrinen Systems
• -In sehr seltenen Fällen kann Heparin-Na einen Hypoaldosteronismus, verbunden mit Hyperkaliämie und metabolischer Azidose, besonders bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion und Diabetus mellitus induzieren.
• -Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Selten: Haarausfall, reversibel.
• -Über das Auftreten von Gewebsreaktionen an der Einstichstelle wie Rötungen, Verhärtungen, lokalen Überemfindlichkeitsreaktionen, kutanen und subkutanen Nekrosen wurde berichtet.
• -Muskelskelettsystem (Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Eine Langzeitbehandlung kann Osteoporose begünstigen, vor allem, wenn gleichzeitig Kortikosteroide verabreicht werden.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Selten: Unverträglichkeitsreaktionen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Juckreiz, Temperatursteigerungen).
• -Im Zusammenhang mit Benzylalkohol können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.
• -Unerwünschte Wirkungen wie Fieberreaktionen, Infektionen an der Injektionsstelle, lokale Schmerzen oder Reaktionen, Venenreizung, von der Injektionsstelle ausgehende venöse Thrombosen oder Entzündungen oder Extravasation können durch die Art der Anwendung verursacht werden.
• -Unerwünschte Wirkungen können auch durch der Lösung zugesetzte Arzneimittel ausgelöst werden. Deren Wahrscheinlichkeit hängt von der Art des zugesetzten Arzneimittels ab.
• +Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
• +Alle Reaktionen, die aus Erfahrungen nach der Markteinführung (Spontanberichte und Literatur) abgeleitet sind, basieren ausschließlich auf einer Patientenpopulation, die weitgehend unbekannt ist. Daher können keine genauen Inzidenzen angegeben werden und werden mit der Häufigkeitskategorie „nicht bekannt" bezeichnet.
• +Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems
• +Häufig: Heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ I. Zu Beginn der Heparintherapie leichte heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ I (Thrombozytenzahl 100 000-150 000 pro Mikroliter), ohne Thrombose. Die Thrombozytopenie tritt in der Regel innerhalb der ersten 5 Tage der Behandlung auf und ist wahrscheinlich auf eine direkte Wirkung auf die Thrombozyten zurückzuführen
• +Nicht bekannt: Eosinophilie
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Nicht bekannt: Bleibende oder vorübergehende Lähmung durch subarachnoidale oder epidurale Hämatome nach neuraxialer Anästhesie. Toxische Reaktionen aufgrund von Benzylalkohol.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gelegentlich: Vorübergehende Alopezie nach langfristiger Verabreichung, Hautnekrosen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Nicht bekannt: Osteoporose (nach langfristiger Verabreichung von Heparin) (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Endokrine Erkrankungen
• +Selten: Hypoaldosteronismus, der zu Hyperkaliämie und metabolischer Azidose führt, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Diabetes mellitus. Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Blutungen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»). Abhängig von der Dosis erhöhte Inzidenz von Blutungen aus einem Organ oder Gewebe.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle, wie Verhärtung, Rötung, Verfärbung und kleinere Hämatome.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Allergische Reaktionen aller Arten und Schweregrade, mit unterschiedlichen Erscheinungsformen (z.B. Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen, Blutdruckabfall).
• +Selten: Allergische Reaktionen auf Benzylalkohol. Schwere heparininduzierte antikörpervermittelte Thrombozytopenie (heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II, siehe unten).
• +Sehr selten: Anaphylaktischer Schock insbesondere bei sensibilisierten Patienten, die zuvor Heparin erhalten hatten. Auftreten einer Thrombozytopenie vom Typ II mit einer Verzögerung von bis zu mehreren Wochen nach Ende der Verabreichung von Heparin.
• +Nicht bekannt: Allergie vom verzögerten Typ (z.B. Hautläsionen, erythematöse Papeln und Plaques an der Injektionsstelle), die mit einer Latenz von bis zu mehreren Monaten auftreten können.
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Anstieg der Leberenzymwerte (Anstieg der Serumkonzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Laktat-Dehydrogenase und Lipase, was möglicherweise zu erhöhten Spiegeln freier Fettsäuren führt). Diese Reaktionen sind allerdings reversibel.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr selten: Priapismus.
• +Angaben zu bestimmten Nebenwirkungen
• +Heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II
• +Eine schwere heparininduzierte, antikörpervermittelte Thrombozytopenie (Typ-II-Thrombozytopenie, HIT II), gekennzeichnet durch Thrombozytenzahlen deutlich unter 100 000 pro Mikroliter oder einen raschen Rückgang auf weniger als 50 Prozent des Ausgangswertes, wird begleitet von arteriellen oder venösen Thrombosen oder Embolien, Verbrauchskoagulopathie sowie Hautnekrosen an der Injektionsstelle. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin kann reduziert sein.
• +Bei Patienten ohne bereits bestehende Überempfindlichkeit gegen Heparin beginnt die Abnahme der Thrombozytenzahl typischerweise 5 bis 14 Tage nach Beginn der Heparintherapie. Bei Patienten mit bestehenden Antikörpern gegen Heparin beginnt eine derartige Abnahme bereits nach wenigen Stunden. Es wurde gezeigt, dass ein stärkeres Trauma und die damit verbundene stärkere Freisetzung des Plättchenfaktors 4 (PF4; der Heparin PF4 Komplex ist das Antigen bei HIT II) mit größerer Wahrscheinlichkeit zur Bildung von HIT-Antikörpern und einer klinischen HIT II führt.
• +Sobald eine Thrombozytopenie vom Typ II auftritt, muss die Heparinverabreichung umgehend abgebrochen werden. Die Notfallbehandlung hängt von der Art und Schwere der Symptome ab. Eine erneute Exposition des Patienten gegenüber parenteralem Heparin ist absolut kontraindiziert.
• +Patienten, die sich einer extrakorporalen Zirkulation unterziehen
• +Grundsätzlich können die gleichen Nebenwirkungen wie bei anderen Patienten auftreten. Hämodialyse-Patienten können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen aufweisen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome
• -Blutungen zumeist aus Haut, Schleimhäuten und Wunden sowie im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (z.B. Epistaxis, Hämaturie, Melaena, Hämatome, Petechien). Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.
• -Therapie
• -Leichte Blutungen
• -Können durch Reduktion der Dosis gestoppt werden.
• -Mässige, nicht lebensbedrohliche Blutungen
• -Absetzen der Heparintherapie.
• -Schwere, lebensbedrohliche Blutungen
• -Nach Ausschluss anderer Blutungsursachen, wie Mangel an Gerinnungsfaktoren oder Verbrauchskoagulopathie, Gabe von Protamin zur Aufhebung der Heparinwirkung.
• -Protamin soll mit grosser Vorsicht und nur bei lebensbedrohlichen Blutungen verabreicht werden, da bei vollständiger Neutralisation des Heparins ein erhöhtes Risiko für ein erhöhtes Thromboserisiko besteht. Die weitere Behandlung sollte unter intensivmedizinischen Bedingungen und unter engmaschiger Überwachung des Patienten erfolgen.
• -Protamin ist ein argininreiches Protein, das üblicherweise als Chlorid oder Sulfat verwendet wird. Als Regel gilt, dass 1 mg Protamin 100 I.E. Heparin neutralisiert. Die Halbwertszeit im Serum und die Art der Anwendung von Heparin müssen berücksichtigt werden, d.h.
• -·90 Min. nach intravenöser Heparin-Applikation sollen nur 50% der errechneten Protamin-Menge gegeben werden
• -·3 Std nach intravenöser Anwendung von Heparin nur 25% der berechneten Protamindosis.
• -Bei einer Überdosierung kann Protamin die Fibrinolyse aktivieren und so selbst eine erhöhte Blutungsneigung verursachen.
• -Bei zu rascher i.v.-Injektion von Protamin kann es zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Dyspnoe und Beklemmungsgefühl kommen. Protamin wird rascher aus dem Blut eliminiert als Heparin. Die Wirksamkeit der Neutralisation muss daher durch regelmässige Bestimmungen der Thrombinzeit und der aPTT kontrolliert werden.
• +Anzeichen und Symptome
• +Blutungen zumeist aus Haut, Schleimhäuten und Wunden sowie im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt. Blutungskomplikationen können auch Auswirkungen auf Organe haben, z. B. auf Gehirn und Lunge. Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokritwertes oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.
• +Behandlung
• +Leichte oder mittelschwere, nicht lebensbedrohliche Blutungen:
• +Heparin sollte gestoppt werden.
• +Schwere, lebensbedrohliche Blutungen:
• +Nach Ausschluss anderer Blutungsursachen, wie Mangel an Gerinnungsfaktoren oder Verbrauchskoagulopathie, Gabe von Protamin zur Aufhebung der Heparinwirkung. Protamin sollte mit grosser Vorsicht und nur bei lebensbedrohlichen Blutungen verabreicht werden, da bei vollständiger Neutralisation des Heparins ein erhöhtes Risiko für ein erhöhtes Thromboserisiko besteht. Die Serumhalbwertszeit und die Art der Verabreichung von Heparin sind zu berücksichtigen.
• +Protamin wird schneller als Heparin aus dem Kreislauf eliminiert. Die Wirksamkeit der Neutralisierung ist durch Bestimmungen der aPTT zu kontrollieren.
• -ATC-Code: B01AB01
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe
• -Wirkmechanismus, therapeutische Wirkung
• -Heparin ist ein Mukopolysaccharid-Polyschwefelsäure-Ester und besteht aus Glukosamin-N-Schwefelsäure und Schwefelsäure-Estern der Glukuronsäure, die glykosidisch miteinander verknüpft sind. Aufgrund seiner starken negativen Ladung bildet es mit bestimmten Proteinen Komplexe und verändert so deren biologische Aktivität. Vor allem erfährt Antithrombin III (AT III) durch seine Komplexbildung mit Heparin eine Aktivitätssteigerung um etwa das 700-Fache.
• -Aktiviertes Antithrombin hemmt zahlreiche Serinproteasen, zu denen auch die Gerinnungsfaktoren XIIa, XIa, Xa, VIIa und IIa gehören. Faktor VIIa ist nur mässig empfindlich, Faktor IIa (Thrombin) hingegen stark empfindlich gegen die Wirkung des AT-III-Heparin-Komplexes. Selbst niedrige Heparindosen beschleunigen die Inaktivierung der Faktoren IIa (Thrombin) und Xa. Dies erklärt die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Heparin bei der Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin hängt von der Antithrombin- und Fibrinogenkonzentration ab. Hohe Heparindosen inaktivieren zusätzlich im Überschuss gebildetes Thrombin und verhindern so die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen. Heparin beeinflusst auch die Thrombozytenfunktion.
• -Bestimmte Substanzen in den Thrombozyten (Plättchenfaktor 4) neutralisieren Heparin.
• -Pharmakokinetik
• -Resorption
• -Heparin kann subkutan injiziert und intravenös als Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Verabreichung durch Injektion oder Infusion beträgt die Bioverfügbarkeit 100%.
• -Wegen seiner hohen relativen Molekülmasse und seiner negativen Oberflächenladung wird Heparin vom Darm nicht resorbiert, eine inhalative Aufnahme ist jedoch möglich.
• -Nach intravenöser Gabe setzt die Wirkung von Heparin sofort ein, nach subkutaner Injektion innerhalb von 20 bis 30 Minuten.
• -Die interindividuelle Halbwertszeit wird mit 90 bis 120 Minuten angegeben. Sie ist abhängig von der verabreichten Dosis, von der Leber- und Nierenfunktion sowie von Begleiterkrankungen.
• -Verteilung
• -Heparin ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (LDL, Globuline, insbesondere Antithrombin und Fibrinogen). Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen wird mit ca. 0,07 l/kg angegeben.
• -Metabolismus und Ausscheidung
• -Nach parenteraler Gabe wird Heparin aus dem Blut durch Aufnahme in das retikuloendotheliale System, Abbau in der Leber (Heparinasen) und Ausscheidung über den Urin überwiegend als depolymerisiertes, inaktiviertes Heparin eliminiert. Die Heparinausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion.
• +ATC-Code
• +B01AB01
• +Wirkungsmechanismus
• +Heparin ist ein polydisperses Mucopolysaccharid, welches über eine spezifische Pentasaccharidsequenz (enthält einen 3-O-sulfatierten-Glucosaminrest) an Antithrombin III (AT III) bindet. Diese Komplexbildung erhöht die biologische Aktivität von AT III um einen Faktor von etwa 1000.
• +Aktiviertes AT III hemmt zahlreiche Serinproteasen, zu denen auch die Gerinnungsfaktoren XIIa, XIa, Xa, VIIa und IIa gehören. Faktor VIIa ist nur mässig empfindlich, Faktor IIa (Thrombin)und Xa hingegen stark empfindlich gegen die Wirkung des AT-III-Heparin-Komplexes. Niedrige Heparindosen beschleunigen überwiegend die Inaktivierung von Faktor Xa. Dies erklärt die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Heparin bei der Prophylaxe von Thromboembolien. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin hängt von der Antithrombin- und Fibrinogenkonzentration ab. Hohe Heparindosen inaktivieren im Überschuss gebildetes Thrombin und verhindern somit die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen. Heparin beeinflusst auch die Thrombozytenfunktion.
• +Bestimmte in den Thrombozyten enthaltene Stoffe (Plättchenfaktor 4) neutralisieren Heparin.
• +Heparin aktiviert nachweislich die Lipoproteinlipase im Plasma (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Auswirkungen auf die Knochenbildung
• +Es wurde gezeigt, dass Heparin unabhängig von seiner gerinnungshemmenden Wirkung die Osteoblastenbildung unterdrückt und Osteoklasten aktiviert.
• -Keine speziellen Eigenschaften.
• +Die Plasmakonzentrationen von Antithrombin sind bei der Geburt physiologisch niedrig (ca. 0,5 I.E/ml) und steigen nicht vor einem Alter von 3 Monaten auf die Werte Erwachsener an. Neben der Notwendigkeit, bei Kindern höhere Dosen zu verwenden, kann auch das physiologisch niedrige Antithrombin in den ersten Lebensmonaten die Wirksamkeit von unfraktioniertem Heparin begrenzen, sowie Krankheitszustände, die die Plasmakonzentrationen von AT weiter verringern (d.h. nephrotisches Syndrom, Leberzirrhose, L-Asparaginase-Behandlung bei akuter Lymphoblastenleukämie) und erhöhte Plasmakonzentrationen von Akute-Phase-Proteinen, die Heparin binden.
• +Die Kapazität des Plasmas zur Bildung von Thrombin ist bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen sowohl verzögert als auch vermindert und ähnlich wie im Plasma von Erwachsenen, die therapeutische Mengen Heparin erhalten. Nach dem Säuglingsalter erhöht sich die Kapazität des Plasmas zur Bildung von Thrombin, bleibt jedoch während der Kindheit ungefähr 25% geringer als bei Erwachsenen (siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Klinische Wirksamkeit
• +Es sind keine Daten vorhanden.
• +Pharmakokinetik
• +Absorption
• +Wegen seiner hohen relativen Molekülmasse und seiner negativen Oberflächenladung wird Heparin nicht aus dem Darm resorbiert, eine parenterale Aufnahme (i.v. oder s.c.) oder Inhalation ist jedoch möglich.
• +Bioverfügbarkeit nach parenteraler Verabreichung siehe unter Distribution
• +Distribution
• +Heparin ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (LDL, Globuline, insbesondere Antithrombin und Fibrinogen). Daher ist das Verteilungsvolumen im Allgemeinen durch das Plasmavolumen begrenzt. Dies gilt auch bei Erwachsenen, die sich einer Dialyse unterziehen; hier wurde ein Verteilungsvolumen von ca. 0,07 l/kg angegeben
• +Bioverfügbarkeit
• +Bei Gabe mittels intravenöser Injektion tritt die Wirkung von Heparin unmittelbar nach der Verabreichung ein.
• +Nach subkutaner Verabreichung weist Heparin eine nichtlineare Kinetik auf, da bei der Clearance eine Kombination aus Sättigungs- und Nichtsättigungs-Mechanismen vorliegt. Dieser Effekt verringert daher die ungebundene Heparinfraktion und auch die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin bei niedrigen Konzentrationen. Darüber hinaus hemmt die Bindung von Heparin an den Von-Willebrand-Faktor die Thrombozytenfunktion. Die Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Heparin ist dosisabhängig. Die Bioverfügbarkeit der Anti-Faktor-Xa-Aktivität nimmt mit der zugeführten Dosis zu und reicht von etwa 30% bei niedrigen Dosen bis zu 100% bei hohen Dosen. Daher erfolgt der Wirkungseintritt von Heparin nach subkutaner Injektion verzögert - etwa 0,5 bis 1 Stunde nach Verabreichung.
• +Wenn eine sofortige gerinnungshemmende Wirkung erforderlich ist, sollte die subkutane Anfangsdosis zusammen mit einer intravenösen Bolusinjektion verabreicht werden.
• +Metabolismus
• +Nach der parenteralen Verabreichung wird Heparin aus dem Blut durch eine sättigbare Phase eliminiert, einschliesslich der Bindung an das retikuloendotheliale System (z.B. endotheliale Zellrezeptoren, Makrophagen), wo es internalisiert und depolymerisiert wird, gefolgt von einem Abbau in der Leber durch Heparinasen und Ausscheidung über den Urin, vorwiegend in Form von depolymerisiertem inaktiviertem Heparin. Heparin wird sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion ausgeschieden.
• +Für die interindividuelle Halbwertszeit wurden etwa 1 bis 2 Stunden angegeben. Sie hängt von der tatsächlich verabreichten Dosis, der Leber- und Nierenfunktion und von Begleiterkrankungen ab.
• +Elimination
• +Siehe Abschnitt «Metabolismus».
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Es sind keine Daten vorhanden.
• -In tierexperimentellen Untersuchungen wurden vornehmlich Wirkungen einer übersteigerten Pharmakologie beobachtet, wie zum Beispiel Blutungen.
• -In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen von Heparin ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
• +Basierend auf den verfügbaren Daten zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +In tierexperimentellen Studien wurden nur Wirkungen beobachtet, die bereits für den Menschen in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben wurden wie Osteoporose und Blutungen.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf embryo-/fetotoxische Wirkungen oder Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Wegen möglicher physikalisch-chemischer Inkompatibilitäten darf Heparin nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze oder in einer Infusionslösung gemischt werden.
• -Heparin-Na B. Braun ist mit Rapilysin inkompatibel.
• +Heparin bildet Salze mit alkalischen Wirkstoffen (trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika oder Chinin), die zu einer gegenseitigen Schwächung ihrer Wirkungen führen.
• +Heparin ist mit vielen injizierbaren Präparaten unvereinbar, z. B. mit einigen Antibiotika, Opioidanalgetika und Antihistaminika.
• +Heparin-Natrium B. Braun darf nur zur intravenösen Infusion mit diesen Infusionslösungen gemischt werden:
• +●Natriumchlorid 9 mg/ml Infusionslösung
• +●Glucose 50 mg/ml Infusionslösung
• +●Glucose 100 mg/ml Infusionslösung
• +●Ringer-Infusionslösung.
• +Heparin kann die Ergebnisse zahlreicher Laboruntersuchungen verfälschen, z.B. die Blutsenkungsgeschwindigkeit sowie Erythrozytenresistenz- und Komplementbindungstests.
• -Unter Heparin-Na-Gaben können die Blutzuckerwerte bis um 30 mg/100 ml überhöht sein.
• +Unter Heparin-Na-Gaben können die Blutzuckerwerte um bis zu 30 mg/100 ml überhöht sein.
• -Originalverpacktes Behältnis. Nicht über das mit «Exp» aufgedruckte Datum verwenden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «Exp» auf dem Etikett oder der äusseren Verpackung vermerkten Verfalldatum verwendet werden.
• +Nach Verdünnung gemäss Anweisungen
• +Verdünnungen mit den in Abschnitt «Inkompatibilitäten» angegebenen Lösungen sind chemisch und physikalisch bei Raumtemperatur für 48 Stunden stabil.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollten Verdünnungen unmittelbar verwendet werden. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• +Bei Raumtemperatur (15–25° C) lagern und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Die Entnahme von Lösung aus dem Behältnis hat unter sterilen Bedingungen zu erfolgen.
• -Nicht anwenden, wenn die Lösung Zeichen von Verderblichkeit zeigt, d.h. Trübung, Präzipitat oder Verfärbung, oder wenn das Behältnis beschädigt ist.
• +Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
• +Nicht verabreichen, wenn die Lösung Anzeichen für eine Verschlechterung zeigt, d.h. Trübung, Bodensatz oder Verfärbung, oder wenn das Behältnis beschädigt ist.
• -46613 (Swissmedic).
• +46613 (Swissmedic)
• -Stechampulle 10 × 5 ml (B)
• +10 Durchstechflaschen zu 5 ml (B)
• -B. Braun Medical AG, Sempach.
• +B.Braun Medical AG, Sempach
• -Juli 2013.
• +Februar 2021