• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Wirkungen von Isoniazid:
• -Bei Anwendung von Isoniazid wurde von schweren Hautreaktionen berichtet, darunter das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und das Lyell-Syndrom (toxisch-epidermale Nekrolyse, TEN), in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome dieser Hautreaktionen aufzuklären und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN auftreten (z.B. progressiv verlaufende Hautausschläge, häufig mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen), muss der Patient angewiesen werden, umgehend den behandelnden Arzt aufzusuchen. Isoniazid muss endgültig abgesetzt werden, sofern für diese Anzeichen und Symptome keine andere Ursache festgestellt werden kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei einer antituberkulösen Therapie wurden schwere systemische Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, auch mit tödlichem Verlauf, wie das medikamentös bedingte Überempfindlichkeitssyndrom DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zu beachten ist dabei, dass erste Hinweise auf eine Überempfindlichkeit, wie beispielsweise Fieber, geschwollene Lymphknoten oder positive Laborbefunde (wie eine Eosinophilie oder Anomalien bei den Leberwerten), bereits vorliegen können, selbst wenn sich noch keine Hautreaktion beobachten lässt. Der Patient muss angewiesen werden, umgehend seinen Arzt aufzusuchen, sobald er entsprechende Anzeichen oder Symptome feststellt. Rifater muss abgesetzt werden, sofern für diese Anzeichen und Symptome keine andere Ursache festgestellt werden kann.
• -
• +Immunologische Reaktionen
• +Patienten sollen darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2-3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifater wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid und INH bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.-4. Tag erreicht sein.
• +Schwere Hautreaktionen
• +Bei Anwendung von Rifampicin, Isoniazid und Pyrazinamid wurde von schweren medikamentös bedingten Hautreaktionen berichtet, darunter SJS/TEN (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse/Lyell-Syndrom), AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) und DRESS (Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome dieser Hautreaktionen aufzuklären und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren medikamentös bedingten Hautreaktionen auftreten (z.B. progressiv verlaufende Hautausschläge, häufig mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen), muss der Patient angewiesen werden, umgehend den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin aufzusuchen. Zu beachten ist dabei, dass erste Hinweise auf eine Überempfindlichkeit, wie beispielsweise Fieber, geschwollene Lymphknoten oder positive Laborbefunde (wie eine Eosinophilie oder Anomalien bei den Leberwerten), bereits vorliegen können, selbst wenn sich noch keine Hautreaktion beobachten lässt. Rifater muss endgültig abgesetzt werden, sofern für diese Anzeichen und Symptome keine andere Ursache festgestellt werden kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hepatotoxizität
• +
• -Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.
• -Patienten mit schlechtem Ernährungszustand benötigen ebenfalls auch Vitamin B6, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin B6-Mangel führen kann. Auch bei Jugendlichen und bei Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes) kann Vitamin B6 verabreicht werden.
• -Labortests: Bei Aufnahme der Behandlung und danach im Falle von abnormalen Werten sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.
• -Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
• -Isoniazid kann Konvulsionen verursachen. Es sollte daher daran gedacht werden, dass bei Epileptikern Anfälle häufiger auftreten können.
• -
• +Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
• +Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.
• +Periphere Neuropathie und Vitamin B6
• +Die Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) kann durch Isoniazid verursachte Neuropathien verhindern bzw. verringern, insbesondere bei Jugendlichen und bei Patienten mit Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes). Pyridoxin sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
• +Patienten mit schlechtem Ernährungszustand benötigen ebenfalls auch Vitamin B6, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin B6-Mangel führen kann.
• +Epilepsie
• +Isoniazid kann Konvulsionen verursachen. Es sollte daher daran gedacht werden, dass bei Epileptikern Anfälle häufiger auftreten können und eine engmaschige Überwachung erforderlich ist.
• +Hyperurikämie
• +
• -Rifater ist bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da die richtige Einstellung des Diabetikers schwierig wird.
• -Patienten sollen darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2-3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifater wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid und INH bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.-4. Tag erreicht sein.
• +Diabetes mellitus
• +Rifater ist bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da die richtige Einstellung des Diabetikers schwierig wird (siehe «Interaktionen»).
• +Schwere Diarrhöe
• +Verfärbungen
• -Neuropathie
• -Pyridoxin kann von Nutzen sein, um die durch Isoniazid verursachte periphere Neuritis zu verhindern, und sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wechselwirkungen
• -Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rifater ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin.
• -Warfarin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Rifater ist der INR-Wert während der Behandlung mit Rifater und 2-3 Wochen lang danach engmaschig zu kontrollieren. Die Warfarin-Dosis ist entsprechend anzupassen. Nach der Behandlung mit Rifater besteht ein Risiko für schwere Blutungen, wenn die Warfarin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
• -Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Arzneimittel, die über den Stoffwechsel eliminiert werden, dürfen nur zusammen mit Rifater verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin und Linezolid wurden die Cmax und die AUC von Linezolid bei gesunden Personen um 21% bzw. 32% gesenkt (siehe «Interaktionen»). Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Labortests
• +Bei Aufnahme der Behandlung und danach im Falle von abnormalen Werten sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.
• +Wechselwirkungen
• +Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Arzneimittel, die über den Stoffwechsel eliminiert werden, dürfen nur zusammen mit Rifater verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rifater ist zu vermeiden:
• +·Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert), Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin (siehe «Interaktionen»).
• +Wechselwirkungen mit dem Metabolismus von endogenen Substanzen
• +Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
• +Warfarin
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Rifater ist der INR-Wert während der Behandlung mit Rifater und 2-3 Wochen lang danach engmaschig zu kontrollieren. Die Warfarin-Dosis ist entsprechend anzupassen. Nach der Behandlung mit Rifater besteht ein Risiko für schwere Blutungen, wenn die Warfarin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin und Linezolid wurden die Cmax und die AUC von Linezolid bei gesunden Personen um 21% bzw. 32% gesenkt (siehe «Interaktionen»). Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Pyrazinamid kann die Serum-Harnsäure-Konzentration erhöhen und die Wirksamkeit der Gicht-Therapie erniedrigen. Eine Dosisanpassung folgender Medikationen kann deshalb nötig sein: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
• +Pyrazinamid kann die Serum-Harnsäure-Konzentration erhöhen und die Wirksamkeit der Gicht -Therapie erniedrigen. Eine Dosisanpassung folgender Medikationen kann deshalb nötig sein: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
• -Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Medikamente und kann daher die Wirksamkeit anderer Medikamente beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin), Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Capsofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide, Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam), und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zoplicon und Zolpidem, orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immunsupressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon) Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitritylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz, Nevirapine).
• +Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Medikamente und kann daher die Wirksamkeit anderer Medikamente beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin), Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Capsofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide, Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam), und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zoplicon und Zolpidem, orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immunsupressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon) Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitritylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz, Nevirapine).
• -Selten: allergische Dermatitis, pemphigoide Reaktionen, Erythema multiforme inkl. Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse.
• +Selten: allergische Dermatitis, pemphigoide Reaktionen, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN).
• +Häufigkeit nicht bekannt: akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).
• -Im Falle einer Vergiftung mit Rifater sollte eine Magenspülung so bald als möglich durchgeführt werden, gefolgt von unterstützenden Massnahmen wie Offenhalten der Atemwege und Behandlung der auftretenden Symptome, wie Gabe von Aktivkohle, Antiemetika, Hämodialyse in hartnäckigen Fällen, wenn nicht verfügbar Peritonealdialyse zusammen mit forcierter Diurese. Bei Verdacht auf INH-Überdosierung, auch bei asymptomatischen Patienten, muss die Verabreichung von Pyridoxin parenteral in Betracht gezogen werden. Nicht mit Pyridoxin kontrollierbare Konvulsionen müssen mit Antikonvulsiva behandelt werden. Natriumbicarbonat sollte bei metabolischer Azidose verabreicht werden.
• +Im Falle einer Vergiftung mit Rifater sollte eine Magenspülung so bald als möglich durchgeführt werden, gefolgt von unterstützenden Massnahmen wie Offenhalten der Atemwege und Behandlung der auftretenden Symptome, wie Gabe von Aktivkohle, Antiemetika, Hämodialyse in hartnäckigen Fällen, wenn nicht verfügbar Peritonealdialyse zusammen mit forcierter Diurese. Bei Verdacht auf Isoniazid(INH)-Überdosierung, auch bei asymptomatischen Patienten, muss die Verabreichung von Pyridoxin parenteral in Betracht gezogen werden. Nicht mit Pyridoxin kontrollierbare Konvulsionen müssen mit Antikonvulsiva behandelt werden. Natriumbicarbonat sollte bei metabolischer Azidose verabreicht werden.
• -November 2017.
• +Juni 2018.