• -Patienten sollen darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2-3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifater wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.-4. Tag erreicht sein.
• +Patienten sollen darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2–3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifater wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollteam 3.–4. Tag erreicht sein.
• -Jeder der drei Wirkstoffe von Rifater kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberläsionen verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rifater erfolgenden gemeinsamen Gabe aller drei Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen. Patienten dürfen nur bei strikter Notwendigkeit mit Rifater behandelt werden, im Rahmen der Therapie ist äusserste Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte bei diesen Patienten vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2-4 Wochen überprüft werden. Treten Anzeichen eines Leberzellschadens auf, muss Rifater dauerhaft abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
• +Jeder der drei Wirkstoffe von Rifater kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberläsionen verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rifater erfolgenden gemeinsamen Gabe aller drei Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen. Patienten dürfen nur bei strikter Notwendigkeit mit Rifater behandelt werden, im Rahmen der Therapie ist äusserste Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte bei diesen Patienten vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2–4 Wochen überprüft werden. Treten Anzeichen eines Leberzellschadens auf, muss Rifater dauerhaft abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
• -Wechselwirkungen mit dem Metabolismus von endogenen Substanzen
• -Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
• +Interaktionen mit dem Metabolismus von endogenen Substanzen
• +Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Schilddrüsenhormone und Vitamin D kann infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
• +Bildung von toxischen Metaboliten
• +Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol und Rifampicin kann das bekannte Risiko der Hepatotoxizität bei jedem der Arzneimittel erhöhen. Bei therapeutischen Dosen wird Paracetamol hauptsächlich in der Leber in Form von Sulfokonjugaten und Glucurokonjugaten metabolisiert, wobei weniger als 10 % der Dosis über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert und in einen reaktiven und hepatotoxischen Metaboliten, NAPQI (N-Acetyl-p-chinonimin), umgewandelt werden. Die Bildung von NAPQI in vivo erfolgt hauptsächlich über die CYP2E1-Isoform. Die Einbeziehung der Isoformen CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 und CYP2D6 wurde in vitro beobachtet, aber ihre Rolle in vivo bleibt fragwürdig. Beide Arzneimittel sind bekanntermassen auch bei Verabreichung als Monotherapie hepatotoxisch. Eine pharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass bei höheren Dosen von Paracetamol (Einzeldosis von 500 mg) und/oder Rifampicin (600 mg/1 Tag) nicht ausgeschlossen werden kann, dass Rifampicin den Metabolismus von Paracetamol induziert. Dies führt zu einer erhöhten Produktion des toxischen Metaboliten NAPQI (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hepatotoxizität»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Dapson und Rifampicin kann das bekannte Risiko einer beobachteten Dapson-Methämoglobinämie erhöhen. Dapson wird in der Leber metabolisiert, was zur Bildung des Hydroxylamin-Metaboliten führt, der wahrscheinlich für die hämatologische Toxizität (Methämoglobinämie) verantwortlich ist. Rifampicin erhöht die Plasmakonzentrationen des Hydroxylamin-Metaboliten durch das Isoenzym CYP2C19 (zusätzlich durch CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4), das zu einer Erhöhung des Methämoglobins führen kann. Es wird empfohlen, Bluttests durchzuführen, um die Methämoglobinkonzentrationen im Blut während des ersten Monats bei Patienten, die mit Dapson behandelt wurden, wöchentlich zu schätzen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000) und «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000) und «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Erkrankungen der Leber und Gallenblase
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Erkrankungen der Leber und Gallenblase
• -Innerhalb von 24 Stunden werden 50-7 0% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27 % der Dosis.
• +Innerhalb von 24 Stunden werden 50-70% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27 % der Dosis.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg/Tag.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei eingeschränkter Leberfunktion können die Halbwertszeiten verlängert sein. Stark eingeschränkte Leberfunktion erfordert gegebenenfalls eine Dosisreduktion.
• -Ältere Patienten:
• -Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.
• +Nierenfunktionsstörungen: Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg/Tag.
• +Leberfunktionsstörungen: Bei eingeschränkter Leberfunktion können die Halbwertszeiten verlängert sein. Stark eingeschränkte Leberfunktion erfordert gegebenenfalls eine Dosisreduktion.
• +Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei langsamen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer gewissen Kumulation von INH kommen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der INH-Konzentration im Serum und gegebenenfalls eine Dosisreduktion erforderlich.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Halbwertszeit verlängert sich, sodass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
• -Ältere Patienten
• -Die Eliminationsrate wird nicht wesentlich beeinflusst.
• +Nierenfunktionsstörungen: Bei langsamen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer gewissen Kumulation von INH kommen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der INH-Konzentration im Serum und gegebenenfalls eine Dosisreduktion erforderlich.
• +Leberfunktionsstörungen: Die Halbwertszeit verlängert sich, sodass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
• +Ältere Patienten: Die Eliminationsrate wird nicht wesentlich beeinflusst.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern und im geschlossenen Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern und im geschlossenen Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -März 2021
• +Oktober 2021.