• -Wirkstoffe: Rifampicinum, Isoniazidum, Pyrazinamidum.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Dragée enthält 120 mg Rifampicinum, 50 mg Isoniazidum, 300 mg Pyrazinamid.
• +Wirkstoffe
• +Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid.
• +Hilfsstoffe
• +Excip. pro compresso obducto.
• -http://www.who.int/topics/tuberculosis/fr (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder
• -http://www.stoptb.org/resources
• +http://www.who.int/topics/tuberculosis/fr (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder http://www.stoptb.org/resources
• -Rifater wird in der initialen, zwei Monate dauernden Phase der Kurzzeitbehandlung täglich eingenommen. Falls indiziert, kann gleichzeitig ein weiteres Antituberkulotikum, z.B. Streptomycin oder Ethambutol, verabreicht werden.
• -Rifater wird täglich 1-2 Stunden vor einer Mahlzeit eingenommen.
• -Von internationalen Autoritäten wird für die drei Wirkstoffe während der zweimonatigen Intensivphase der Kurzzeittherapie folgende Dosierung empfohlen:
• +Rifater wird in der initialen, zwei Monate dauernden Phase der Kurzzeitbehandlung täglich eingenommen. Falls indiziert, kann gleichzeitig ein weiteres Antituberkulotikum, z.B. Streptomycin oder Ethambutol, verabreicht werden.Rifater wird täglich 1-2 Stunden vor einer Mahlzeit eingenommen.
• +Von den internationalen Behörden wird für die drei Wirkstoffe während der initialen zweimonatigen Intensivphase der Kurzzeittherapie folgende Dosierung empfohlen:
• -* Ausser bei schnellen Metabolisierern, die evtl. 400 mg benötigen.
• +* Ausser bei schnellen Metabolisierern, die bis zu 400 mg erhalten können.
• -Körpergewicht 30-39 kg: 3 Dragées/Tag.
• -Körpergewicht 40-49 kg: 4 Dragées/Tag.
• -Körpergewicht 50-64 kg: 5 Dragées/Tag.
• -Körpergewicht 65 kg und mehr: 6 Dragées/Tag.
• +Körpergewicht 30-39 kg: 3 Dragees/Tag.
• +Körpergewicht 40-49 kg: 4 Dragees/Tag.
• +Körpergewicht 50-64 kg: 5 Dragees/Tag.
• +Körpergewicht 65 kg und mehr: 6 Dragees/Tag.
• -In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rifater nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.
• +In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rifater nie gleichzeitig mit Saquinavir/Ritonavir angewendet werden.
• -Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifater wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid und INH bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.-4. Tag erreicht sein.
• +Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifater wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.-4. Tag erreicht sein.
• -Jeder der drei Wirkstoffe von Rifater kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberschäden verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rifater erfolgenden gemeinsamen Gabe aller drei Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen. Wenn Patienten mit Rifater behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2-4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Rifater abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
• -·Alter (das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das vierfache, ab 50 Jahren auf das 8fache gegenüber jüngeren Patienten)
• +Jeder der drei Wirkstoffe von Rifater kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberläsionen verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rifater erfolgenden gemeinsamen Gabe aller drei Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen. Patienten dürfen nur bei strikter Notwendigkeit mit Rifater behandelt werden, im Rahmen der Therapie ist äusserste Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte bei diesen Patienten vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2-4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, muss Rifater dauerhaft abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
• +·Alter (das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das Vierfache, ab 50 Jahren auf das 8fache gegenüber jüngeren Patienten)
• -Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
• -Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.
• +Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
• +Bei Anwendung von Rifater wurde von hepatozellulärer Toxizität, mittelschwerer bis schwerer cholestatischer Hepatotoxizität sowie gemischten Leberläsionen berichtet. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis oder Cholestase – wie Pruritus, Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen. Wenn Anzeichen von hepatozellulären Läsionen auftreten oder eine Cholestase bestätigt wird, ist Rifater abzusetzen.
• -Die Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) kann durch Isoniazid verursachte Neuropathien verhindern bzw. verringern, insbesondere bei Jugendlichen und bei Patienten mit Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes). Pyridoxin sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
• +Die Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) kann durch Isoniazid verursachte Neuropathien verhindern bzw. verringern, insbesondere bei Jugendlichen und bei Patienten mit Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes). Pyridoxin kann ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
• -Isoniazid kann Konvulsionen verursachen. Es sollte daher daran gedacht werden, dass bei Epileptikern Anfälle häufiger auftreten können und eine engmaschige Überwachung erforderlich ist.
• +Isoniazid kann Konvulsionen verursachen. Es sollte daher berücksichtigt werden, dass bei Epileptikern Anfälle häufiger auftreten können und eine engmaschige Überwachung erforderlich ist.
• -Patienten mit Hyperurikämie oder einer Gicht-Anamnese sind ebenfalls vorsichtig zu behandeln. Treten Hyperurikämie und akute Gichtanfälle auf, soll Pyrazinamid von der Therapie ausgeschlossen werden.
• +Patienten mit Hyperurikämie oder einer Gicht-Anamnese sind ebenfalls vorsichtig zu behandeln. Treten Hyperurikämie und akute Gichtanfälle auf, ist Pyrazinamid von der Therapie auszuschliessen.
• -Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).
• +Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonelle empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten, die mit Rifater behandelt werden, sollten Alkohol meiden.
• +Patienten, die mit Rifater behandelt werden, müssen Alkohol meiden.
• -·Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert), Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin (siehe «Interaktionen»).
• +·Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert), Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapin, Simvastatin (siehe «Interaktionen»).
• +Linezolid
• +
• -Pyrazinamid kann die Serum-Harnsäure-Konzentration erhöhen und die Wirksamkeit der Gicht -Therapie erniedrigen. Eine Dosisanpassung folgender Medikationen kann deshalb nötig sein: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
• +Pyrazinamid kann die Serum-Harnsäure-Konzentration erhöhen und die Wirksamkeit der Gicht -Therapie vermindern. Eine Dosisanpassung folgender Medikationen kann deshalb nötig sein: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Antibiotika wie z. B. Cefazolin (oder anderen Cephalosporinen mit Methylthiotetrazol-Kette) kann eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie hervorrufen. Diese Kombination ist daher zu vermeiden, da schwere Gerinnungsstörungen potenziell lebensbedrohlich sind (insbesondere bei hohen Dosen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Sytems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel z.B Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rifater verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Therpaie mit Rifater häufig und ausserdem 2-3 Wochen lang nach Absetzen der Therpaie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rifater erhöht wird.
• -Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Medikamente und kann daher die Wirksamkeit anderer Medikamente beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin), Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Capsofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide, Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam), und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zoplicon und Zolpidem, orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immunsupressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon) Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitritylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz, Nevirapine).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Antibiotika wie z.B. Cefazolin (oder anderen Cephalosporinen mit Methylthiotetrazol-Kette) kann eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie hervorrufen. Diese Kombination ist daher zu vermeiden, da schwere Gerinnungsstörungen potenziell lebensbedrohlich sind (insbesondere bei hohen Dosen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel z.B Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rifater verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Therapie mit Rifater häufig und ausserdem 2-3 Wochen lang nach Absetzen der Therapie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rifater erhöht wird.
• +Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Medikamente und kann daher die Wirksamkeit anderer Medikamente beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin), Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Capsofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide, Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam), und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zoplicon und Zolpidem, orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immunsupressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon) Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz, Nevirapin).
• -Patientinnen, die orale Kontrazeptiva benützen, wechseln mit Vorteil auf nichthormonale Verhütungsmethoden über.
• +Patientinnen, die orale Kontrazeptiva benützen, wechseln mit Vorteil auf nichthormonelle Verhütungsmethoden über.
• -Erhöhtes Risiko von Leberschädigung bei gleichzeitiger Gabe von Halothan, Isoniazid, Ketoconazol; ferner bei chronischem Alkoholismus. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin und Halothan sollte vermieden werden.
• -In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rifater nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.
• +Erhöhtes Risiko von Leberläsionen bei gleichzeitiger Gabe von Halothan, Isoniazid, Ketoconazol; ferner bei chronischem Alkoholismus. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin und Halothan ist zu vermeiden.
• +In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rifater nie gleichzeitig mit Saquinavir/Ritonavir angewendet werden.
• -Es wurde von Koordinationsstörungen und psychischen Episoden berichtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Isoniazid und Disulfiram, verursacht evtl. durch erhöhten Dopamin-Metabolismus. Deshalb sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung dieser Substanzen abgesehen werden.
• +Es wurde von Koordinationsstörungen und psychischen Episoden berichtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Isoniazid und Disulfiram, verursacht evtl. durch erhöhten Dopamin-Metabolismus. Deshalb ist von einer gleichzeitigen Verabreichung dieser Substanzen abzusehen.
• -Nahrungsmittel: Da INH MAO-hemmende Eigenschaft besitzt, können Interaktionen mit Tyramin enthaltenden Nahrungsmitteln (Käse, Rotwein) auftreten. Diaminoxydase kann ebenfalls gehemmt sein und übermässige Reaktionen (Kopfschmerzen, Schwitzen, Herzklopfen, Flush, Hypotonie) auf Histamin enthaltende Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch, tropische Fische) hervorrufen. Tyramin und Histamin enthaltende Nahrungsmittel sollten während der Einnahme von Rifater vermieden werden.
• +Nahrungsmittel: Da INH MAO-hemmende Eigenschaften besitzt, können Interaktionen mit Tyramin enthaltenden Nahrungsmitteln (Käse, Rotwein) auftreten. Diaminoxydase kann ebenfalls gehemmt sein und übermässige Reaktionen (Kopfschmerzen, Schwitzen, Herzklopfen, Flush, Hypotonie) auf Histamin enthaltende Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch, tropische Fische) hervorrufen. Tyramin und Histamin enthaltende Nahrungsmittel sind während der Einnahme von Rifater zu vermeiden.
• -Beim Menschen ist die Wirkung von Rifampicin, alleine oder in Kombination mit anderen Tuberkulostatika, auf den Föten nicht bekannt. Es gibt keine kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen. Bekannt ist jedoch, dass Rifampicin die Plazenta passiert und im Blut der Nabelschnur nachgewiesen werden kann. Vor der Therapie sollte deshalb eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Therapie vermieden werden. Bei bereits schwangeren Frauen ist Rifater nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin postnatale Hämorrhagien in Mutter und Kind auslösen, für die eine Behandlung mit Vitamin K indiziert sein kann.
• +Beim Menschen ist die Wirkung von Rifampicin, alleine oder in Kombination mit anderen Tuberkulostatika, auf den Fötus nicht bekannt. Es gibt keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Bekannt ist jedoch, dass Rifampicin die Plazenta passiert und im Blut der Nabelschnur nachgewiesen werden kann. Vor der Therapie sollte deshalb eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Therapie vermieden werden. Bei bereits schwangeren Frauen ist Rifater nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei Verabreichung während den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin postnatale Hämorrhagien in Mutter und Kind auslösen, für die eine Behandlung mit Vitamin K indiziert sein kann.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Cholestase.
• +
• -Verschiedene hämatologische Veränderungen (Eosinophilie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anämie) sind selten nach Isoniazid-Einnahme beobachtet worden.
• +Verschiedene hämatologische Veränderungen (Eosinophilie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Anämie) sind selten nach Isoniazid-Einnahme beobachtet worden.
• -Bei nicht vorgeschädigter Leber ist eine Hepatitis selten. Die Häufigkeit nimmt mit dem Alter (0,8–1,9%) und in Kombination mit Rifampicin zu (2,7%). Es können auch schwere und fatal verlaufende Hepatitiden unter Isoniazid-Therapie auftreten, manchmal erst nach mehreren Monaten Therapie. Auf Vorzeichen einer Hepatitis wie Müdigkeit, Schwäche, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen muss geachtet werden.
• +Bei nicht vorgeschädigter Leber ist eine Hepatitis selten. Die Häufigkeit nimmt mit dem Alter (0,8 – 1,9%) und in Kombination mit Rifampicin zu (2,7%). Es können auch schwere und fatal verlaufende Hepatitiden unter Isoniazid-Therapie auftreten, manchmal erst nach mehreren Monaten Therapie. Auf Vorzeichen einer Hepatitis wie Müdigkeit, Schwäche, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen muss geachtet werden.
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte (ca. 10–20%).
• +Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte (ca. 10 – 20%).
• -Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.
• -Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im allgemeinen unverändert.
• +Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme eine Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.
• +Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im Allgemeinen unverändert.
• -Es liegen Berichte von tödlich verlaufenden und nicht tödlich verlaufenden Überdosierungen nach Einnahme von 14–60 g bzw. 9–12 g Rifampicin bei Erwachsenen vor.
• +Es liegen Berichte von tödlich verlaufenden Überdosierungen nach Einnahme von 14 – 60 g Rifampicin bzw. nicht tödlich verlaufenden Überdosierungen nach Einnahme von 9 – 12 g Rifampicin bei Erwachsenen vor.
• -Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4-32 µg/ml, 2-4 Std. nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
• +Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4-32 µg/ml, 2-4 Std. nach Einnahme einer einmaligen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
• -In gesunden Menschen beträgt die Halbwertzeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Std. (600 mg) bis 5 Std. (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit auf 2-3 Std. verkürzt.
• +In gesunden Menschen beträgt die Halbwertzeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Std. (600 mg) bis 5 Std. (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit um 2-3 Std. verkürzt.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 0.67±0.15 l/kg.
• -Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90-100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67±0,15 l/kg.
• +Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90-100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Plazentaschranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
• -Es wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1.0-1.5 Stunden, resp. 3-5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
• +Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0-1,5 Stunden, resp. 3-5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
• -50% des Pyrazinamids sind an Plasmaproteine gebunden. Pyrazinamid wird leicht und schnell in Körpergewebe und -flüssigkeiten (Leber, Lunge, CSF) verteilt. In der CSF werden ähnliche Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Pyrazinamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pyrazinamid die Plazentarschranke passiert.
• +50% des Pyrazinamids sind an Plasmaproteine gebunden. Pyrazinamid wird leicht und schnell in Körpergewebe und -flüssigkeiten (Leber, Lunge, CSF) verteilt. In der CSF werden ähnliche Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Pyrazinamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pyrazinamid die Plazentaschranke passiert.
• -In der Leber entsteht durch Hydrolyse ein aktiver Metabolit, die Pyrazin-Säure, die später durch Hydroxylierung zu 5 OH-Pyrazinsäure inaktiviert wird.
• +In der Leber entsteht durch Hydrolyse ein aktiver Metabolit, die Pyrazinsäure, die später durch Hydroxylierung zu 5 OH-Pyrazinsäure inaktiviert wird.
• -Über die Kinetik in besonderen klinischen Situationen liegen keine Daten vor.
• -Die Halbwertszeiten bei Leber- und Nierensuffizienz dürften aufgrund der bekannten Eliminationsmechanismen verlängert sein.
• +Es liegen keine Daten vor.
• +Die Halbwertszeiten bei Leber- und Nierensuffizienz könnten verlängert sein.
• -Weiblichen Mäusen, die als besonders anfällig für Hepatome bekannt sind, wurden während 60 Wochen hohe Dosen verabreicht. Sie wurden noch während 46 weiteren Wochen beobachtet und es konnte ein vermehrtes Auftreten von Hepatomen beobachtet werden.
• -Keine Hinweise auf Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen oder bei Ratten unter denselben experimentellen Bedingungen gefunden werden.
• -Es wurde gezeigt, dass Rifampicin in vitro bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, menschlichen Lymphocyten und beim Menschen immunsuppressive Aktivität hat.
• +Weissen Mäusen, die als besonders anfällig für Hämatome bekannt sind, wurden während 60 Wochen hohe Dosen verabreicht. Sie wurden noch während 46 weiteren Wochen beobachtet und es konnte ein vermehrtes Auftreten von Hämatomen beobachtet werden.
• +Keine Hinweise auf Karzinogenität konnten bei Mäusen oder bei Ratten unter denselben experimentellen Bedingungen gefunden werden.
• +Es wurde nachgewiesen, dass Rifampicin in vitro bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, menschlichen Lymphozyten und beim Menschen eine immunsuppressive Wirkung hat.
• -Es konnten vermehrt chromosomale Brüche bei mit Rifampicin behandelten Vollblut-Zellkulturen beobachtet werden. Eine Zunahme von chromosomalen Anomalien wurde in vitro in Lymphozyten bei Patienten beobachtet, die mit Rifampicin/INH/Pyrazinamid-Kombination behandelt wurden.
• +Rifampicin löste keine chromosomale Anomalie menschlicher Lymphozyten aus. Es konnten jedoch vermehrt chromosomale Brüche bei mit Rifampicin behandelten Vollblut-Zellkulturen beobachtet werden. Eine Zunahme von chromosomalen Anomalien wurde in vitro in Lymphozyten bei Patienten beobachtet, die mit einer Rifampicin/INH/Pyrazinamid-Kombination behandelt wurden.
• -Kanzerogenität
• -Pyrazinamid erwies sich in Ratten und bei männlichen Mäusen als nicht kanzerogen. Keine Schlussfolgerung lassen die Daten bei weiblichen Ratten zu.
• +Karzinogenität
• +Pyrazinamid erwies sich bei männlichen Ratten und männlichen Mäusen als nicht karzinogen. Diese Daten lassen keine Schlussfolgerung zur Wirkung bei weiblichen Ratten zu.
• -Therapeutische Konzentrationen von Rifampicin können mikrobiologische Standardanalysetests für Serumfolsäure und Vitamin B12 beeinträchtigen; es sollten deshalb andere Tests angewendet werden. Transiente Erhöhungen von Bromsulphalein und Serumbilirubin wurden beobachtet. Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (Oatp 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rifater die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmittel (z.B. Gadoxetate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Diese Tests sollen daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden. Kreuzreaktionen und falsch positive Urin Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.
• +Therapeutische Konzentrationen von Rifampicin können mikrobiologische Standardanalysetests für Serumfolsäure und Vitamin B12 beeinträchtigen; es sollten deshalb andere Tests angewendet werden. Transiente Erhöhungen von Bromsulphalein und Serumbilirubin wurden beobachtet. Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (Oatp 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rifater die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmitteln (z.B. Gadoxetate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Diese Tests sind daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchzuführen. Kreuzreaktionen und falsch positive Urin-Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.
• -Pyrazinamid-Acetest, Ketostix.
• +Interferenz zwischen Pyrazinamid und Acetest, Ketostix.
• -Arzneimittel vor Kindern sichern.
• -Dragées: 60 [A]
• +Rifater Dragees: 60 [A]
• -Mai 2019.
• +November 2019.