• -Hilfsstoffe
• -Ampullen: Acidum glycocholicum, natrii hydroxidum, lecithinum (aus gentechnisch verändertem Sojabohnenöl hergestellt), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
• +Hilfsstoffe: Acidum glycocholicum, natrii hydroxidum, lecithinum (aus gentechnisch verändertem Sojabohnenöl hergestellt), acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.
• -Ampullen MM (1 ml) zu 10 mg.
• -Injektionslösung, Lösung zum Einnehmen: Eine Braunglas-Ampulle enthält 1 ml einer klaren Mischmizellenlösung zu 10 mg Vitamin K1 (Abfüllvolumen 1,15 ml) zur oralen und parenteralen Verabreichung.
• +Ampullen MM paediatric (0.2 ml) zu 2 mg.
• +Eine Braunglas-Ampulle enthält 0.2 ml einer klaren Mischmizellenlösung zu 2 mg Vitamin K1 (Abfüllvolumen 0.3 ml) zur oralen oder parenteralen Verabreichung.
• -Blutungen oder Blutungsgefahr infolge schwerer «Hypoprothrombinämie» (das heisst Mangel an den Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X), unter anderem bedingt durch Überdosierung von Antikoagulantien auf Cumarinbasis oder deren Kombination mit Phenylbutazon oder durch andere K-Hypovitaminosen (zum Beispiel bei Verschlussikterus, Leber- und Darmaffektionen, längerer Verabfolgung von Antibiotika, Sulfonamiden oder Salizylsäurederivaten).
• +Prophylaxe und Therapie des Morbus haemorrhagicus neonatorum.
• -Art der Verabreichung (oral, i.v.), Dosis, Dosisintervall und Behandlungsdauer hängen von der Schwere der Hypoprothrombinämie und vom Ansprechen des Patienten resp. der Patientin ab. Eine i.v. Injektion von Konakion MM sollte generell langsam (über mindestens 30 Sekunden) verabreicht werden und kann nach Bedarf wiederholt werden. Die Wirkung von Konakion MM tritt nach i.v.-Verabreichung nach ca. 1-3 Stunden, nach oraler Gabe nach ca. 4-6 Stunden ein.
• -Die i.v. Applikation garantiert einen schnelleren Wirkungseintritt als die orale Gabe. Eine orale Gabe von Konakion MM wird daher bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen nicht empfohlen.
• -Konakion MM sollte nicht verdünnt oder mit anderen parenteral zu applizierenden Arzneimitteln gemischt werden, kann jedoch gegebenenfalls bei laufender Infusion von NaCl 0,9% oder Glukose 5% in die untere Injektionskammer des Infusionsbesteckes injiziert werden.
• -Die orale Verabreichung von Konakion MM kann mit einer Spritze wie folgt vorgenommen werden: Mit der Spritze mit aufgesetzter Nadel der Ampulle das erforderliche Volumen entnehmen. Nadel von der Spritze entfernen und Inhalt der Spritze direkt in den Mund applizieren und mit Flüssigkeit nachspülen.
• -Akute Intoxikation mit oralen Antikoagulantien
• -10-20 mg Vitamin K1 (1-2 Ampullen Konakion MM zu 10 mg) täglich i.v.; später orale Behandlung, unter ständiger Kontrolle der Prothrombinzeit bis zur Normalisierung der Gerinnungsverhältnisse.
• -Sollte bei einem unter Antikoagulantien (Wirkungstyp auf Cumarinbasis) stehenden Patienten resp. einer Patientin ein chirurgischer Eingriff nötig sein, kann die Gerinnungshemmung durch Konakion MM aufgehoben werden (sofern nicht Antikoagulantienschutz erwünscht). Kommt es unter Konakion MM zu einem Thromboserezidiv, muss die Antikoagulantientherapie zunächst mit Heparin i.v. weitergeführt werden.
• -Bei Überweisungen von Patienten an den weiterbehandelnden Arzt resp. die weiterbehandelnde Ärztin, sind diese auf die erfolgte Verordnung von Konakion MM aufmerksam zu machen. Bei lebensbedrohlichen intrakraniellen und Magen-Darm-Blutungen sind in erster Linie Gerinnungsfaktoren zu substituieren und gleichzeitig ist Konakion MM zu verabreichen.
• -Notfalleingriffe
• -Antikoagulation unterbrechen.
• -Phenprocoumon (oder Warfarin): Konakion MM 10 mg i.v. plus Prothrombin-Komplex 60 IU/kg KG i.v.
• -Acenocoumarol: Konakion MM 5 mg i.v. plus Frischplasma 15 ml/kg KG i.v. oder Prothrombin-Komplex 35-50 IU/kg KG zusammen mit Faktor VII Konzentrat 20 IU/kg KG i.v.
• -Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen bei oraler Antikoagulantientherapie
• -Zunächst sollte die Therapie mit dem Cumarin-Antikoagulans unterbrochen werden.
• -Phenprocoumon (z.B. Marcoumar®) oder Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen): Konakion MM: 5,0-10,0 mg i.v. plus Prothrombin-Konzentrat oder Frischplasma.
• -Acenocoumarol (z.B. Sintrom®) einmalige Gabe von 5,0 mg i.v. Konakion MM plus Frischplasma oder Prothrombin-Konzentrat.
• -INR erhöht mit oder ohne leichte bis mittelstarke Blutungen
• -Phenprocoumon (Warfarin): INR-Wert ≥9: 10,0 mg Konakion MM i.v. Bei INR <9: 2,0-5,0 mg Konakion MM oral oder i.v.
• -Acenocoumarol: Oft genügt vorübergehende Reduktion der Dosis. Bei mittelstarken Blutungen 2,0-5,0 mg Konakion MM oral.
• -Für kleine Dosierungen stehen Konakion MM paediatric Ampullen (2 mg/0,2 ml; gleiche Konzentration wie 10,0 mg/1,0 ml Ampullen) zur Verfügung.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Anwendung bei älteren Patienten oder Patientinnen
• -Ältere Patienten oder Patientinnen neigen dazu, auf die Aufhebung der Antikoagulation mit Konakion MM empfindlicher zu reagieren. Aus diesem Grund sollte die Dosierung für diese Patientengruppe am unteren Ende der empfohlenen Bereiche liegen. Es wurde gezeigt, dass niedrige Dosierungen von 0,5 bis 1,0 mg i.v. oder oralem Vitamin K1 das INR innerhalb von 24 Stunden wirksam auf <5,0 reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder unter 1 Jahr
• -Die Ampulle zu 10 mg pro ml auf Mischmizellenbasis darf nicht an Säuglinge unter einem Jahr oder an Neugeborene verabreicht werden. Dafür steht Konakion MM paediatric zur Verfügung.
• +Prophylaxe
• +Für alle gesunden Neugeborenen mit einem Gestationsalter von mindestens 36 Wochen:
• +2 mg oral bei der Geburt oder kurz nach der Geburt, gefolgt von einer weiteren Dosis von 2 mg 4 bis 7 Tage nach der Geburt.
• +Bei gestillten Säuglingen sollte eine zusätzliche Dosis von 2 mg oral nach 4 bis 6 Wochen verabreicht werden. Bei ausschliesslich mit Säuglingsnahrung gefütterten Säuglingen kann die dritte orale Dosis weggelassen werden.
• +Falls das Arzneimittel nicht oral gegeben werden kann, sollen Neugeborene 1 mg i.m. oder i.v. bei der Geburt oder kurz nach der Geburt erhalten.
• +In Fällen, in welchen eine zweite orale Gabe nach 4 bis 7 Tagen (und bei gestillten Kindern eine weitere orale Gabe nach 4 bis 6 Wochen) nicht gewährleistet werden kann, wird die einmalige intramuskuläre Gabe von 1 mg (0,1 ml) bei der Geburt oder kurz nach der Geburt empfohlen.
• +Bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter unter 36 Wochen und einem Gewicht von 2,5 kg oder mehr und bei Neugeborenen mit besonderem Risiko (zum Beispiel Frühgeborene, Geburtsasphyxie, obstruktiver Gelbsucht, Unfähigkeit zu schlucken, Anwendung von Antikoagulanzien oder Antikonvulsiva durch die Mutter): 1 mg intramuskulär oder intravenös bei der Geburt oder kurz danach. Höhe und Häufigkeit weiterer Dosen sollten auf Basis des Gerinnungsstatus festgelegt werden.
• +Bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter unter 36 Wochen und einem Gewicht unter 2,5 kg: 0,4 mg/kg (entspricht 0,04 ml/kg) intramuskulär oder intravenös bei der Geburt oder kurz danach. Diese parenterale Dosis sollte nicht überschritten werden. Höhe und Häufigkeit weiterer Dosen sollten auf Basis des Gerinnungsstatus festgelegt werden.
• +Tabelle 1: Dosisberechnung auf der Grundlage des Körpergewichts bei gesunden Neugeborenen und Frühgeborenen
• +Die Berechnungen und Messungen für die Dosis sind unbedingt in Relation zum Gewicht des Säuglings zu überprüfen (häufig wird irrtümlicherweise eine 10 mal zu hohe Dosis berechnet).
• +Körpergewicht Vitamin-K-Dosis (i.m. oder i.v.) Injektionsvolumen
• +1 kg 0,4 mg 0,04 ml
• +1,5 kg 0,6 mg 0,06 ml
• +2 kg 0,8 mg 0,08 ml
• +2,5 kg 1 mg 0,1 ml
• +über 2,5 kg 1 mg 0,1 ml
• +
• +Es gibt Hinweise darauf, dass eine orale Prophylaxe bei Patienten mit zugrunde liegender cholestatischer Lebererkrankung und Malabsorption unzureichend ist. Die orale Gabe von Vitamin K wird daher bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Therapie
• +Initialdosis
• +1 mg i.v.; bei Bedarf weitere Gaben in Abhängigkeit des klinischen Bildes und des Gerinnungsstatus. Die Behandlung mit Konakion MM paediatric muss unter Umständen von einer direkteren, effizienten Therapie begleitet sein, wie zum Beispiel der Transfusion von Vollblut oder Blutgerinnungsfaktoren, um schwere Blutverluste sowie das verzögerte Ansprechen auf Vitamin K1 zu kompensieren.
• +Kinder über einem Jahr
• +Die optimale Dosierung sollte gemäss Indikation und Gewicht des Patienten vom behandelnden Arzt entschieden werden. Es wurde berichtet, dass eine einzelne Dosis von einem Zehntel der vollen i.v.-Dosis Vitamin K1 für Erwachsene die Aufhebung eines asymptomatischen hohen (>8) INR bei klinisch gesunden Kindern bewirken kann.
• -Zum Zeitpunkt der Anwendung muss die Mischmizellenlösung in der Ampulle klar sein. Bei nicht vorschriftsgemässer Lagerung kann eine Trübung bzw. Phasentrennung auftreten. In solchen Fällen darf die Ampulle nicht mehr verwendet werden.
• -Bei Patienten oder Patientinnen mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion ist nach der Verabreichung von Konakion MM eine sorgfältige Überwachung des INR notwendig.
• +Zum Zeitpunkt der Anwendung muss die Mischmizellenlösung in der Ampulle klar sein.
• +Bei Frühgeborenen mit einem Gewicht unter 2,5 kg, vor allem bei azidotischen Frühgeborenen, besteht bei der parenteralen Gabe, besonders wenn diese rasch erfolgt, die Gefahr eines Kernikterus.
• -Mit Konakion MM sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen durchgeführt worden.
• -Dennoch kann aufgrund der langjährigen Erfahrung davon ausgegangen werden, dass weder Phytomenadion noch die in den verschiedenen Formulierungen von Konakion MM enthaltenen Hilfsstoffe in den anwendbaren Dosierungen reproduktionstoxikologische Auswirkungen haben. Immerhin wird an den Grundsatz erinnert, Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei strikter Indikationsstellung anzuwenden.
• -Nur ein kleiner Anteil von zugeführtem Vitamin K1 tritt in die Muttermilch über, so dass von der Verabreichung von Konakion MM in therapeutischen Dosen an stillende Mütter kein Nachteil für den Säugling zu befürchten ist.
• +Nicht zutreffend.
• -Konakion MM hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Nicht zutreffend.
• -Es liegen Meldungen über Reaktionen vom anaphylaktischen Typ nach intravenöser Injektion von Konakion MM vor.
• -An der Injektionsstelle können lokale Reizungen auftreten. In seltenen Fällen können an der Injektionsstelle Reaktionen wie Entzündung, Atrophie und Nekrose mit möglicherweise starker Ausprägung auftreten.
• +Es liegen Meldungen über Reaktionen vom anaphylaktischen Typ nach intravenöser Injektion von Konakion MM vor. An der Injektionsstelle können lokale Reizungen auftreten, dies ist aber aufgrund der geringen Injektionsmenge unwahrscheinlich. In seltenen Fällen können an der Injektionsstelle Reaktionen wie Entzündung, Atrophie und Nekrose mit möglicherweise starker Ausprägung auftreten.
• -Eine Vitamin-K1-Hypervitaminose ist nicht bekannt.
• +Eine Vitamin-K1-Hypervitaminose ist nicht bekannt. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in Verbindung mit einer Überdosierung bei Anwendung von Konakion bei Neugeborenen und Säuglingen berichtet: Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, erhöhte GOT- und GGT-Werte, Bauchschmerzen, Verstopfung, weiche Stühle, Unwohlsein, motorische Unruhe und Hautausschlag. Der Kausalzusammenhang ist nicht belegt. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen wurden als nicht schwerwiegend betrachtet und klangen ohne Behandlung wieder ab.
• +Die Behandlung sollte auf die Linderung der Symptome abzielen.
• -Vitamin K1 (Phytomenadion), der Wirkstoff von Konakion MM, ist ein gerinnungsfördernder Faktor. Als Komponente eines Carboxylasesystems der Leber ist Phytomenadion an der Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII, IX und X und der Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S in der postribosomalen Phase beteiligt. Cumarine hemmen die Reduktion von Phytomenadion (Chinonform) zu Phytomenadionhydrochinon und verhindern auch die Reduktion des nach der Carboxylierungsreaktion entstandenen Phytomenadionepoxids zur Chinonform.
• -Pharmakodynamik
• -Vitamin K1 ist ein Antagonist von Phenprocoumon (Marcoumar®) und ähnlichen Antikoagulantien. Dagegen hebt es die Wirkung von Heparin nicht auf; hierzu dient Protamin.
• -Vitamin K1 ist bei hereditärer oder bei durch schwere Leberinsuffizienz verursachter Hypoprothrombinämie unwirksam.
• -In Konakion MM ist Phytomenadion unter Anwendung eines physiologischen, auch im menschlichen Körper verwendeten Trägerprinzips, des aus Lecithin und Gallensäure bestehenden kolloidalen Systems der Mizellen, solubilisiert.
• +Carboxylierung von Vitamin K1 ist ein gerinnungsfördernder Faktor. Als Cocarboxylase ist Phytomenadion an der Bildung von Prothrombin, Faktor VII, Faktor IX und Faktor X sowie der Gerinnungshemmer Protein C und Protein S beteiligt.
• +Vitamin K1 tritt nicht ohne weiteres durch die Plazentarschranke von der Mutter zum Kind und gelangt nur in geringen Mengen in die Muttermilch.
• +Ein Mangel an Vitamin K1 hat eine erhöhte Neigung zur hämorrhagischen Diathese des Neugeborenen (Morbus haemorrhagicus neonatorum) zur Folge. Die Verabreichung von Vitamin K1, das die Synthese der oben erwähnten Gerinnungsfaktoren in der Leber fördert, kann einen abnorm veränderten Gerinnungsstatus normalisieren sowie Blutungen infolge eines Vitamin-K1-Mangels beheben.
• +In der Mischmizellenlösung wird Vitamin K1 mittels eines physiologischen kolloidalen Systems aus Lecithin und Gallensäure solubilisiert.
• -Oral eingenommenes Phytomenadion wird vorwiegend in den mittleren Dünndarmabschnitten absorbiert. Die systemische Verfügbarkeit liegt nach oraler Verabreichung bei etwa 50%, mit grossen interindividuellen Unterschieden.
• +Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50%.
• -Der Primärverteilungsraum entspricht dem Plasmavolumen. Im Blutplasma ist Phytomenadion zu 90% an Lipoproteine gebunden (VLDL-Fraktion). Die normale Plasmakonzentration an Phytomenadion beträgt zwischen 0.4 und 1.2 µg pro Liter. Die Plazentagängigkeit von Phytomenadion sowie dessen Übertritt in die Muttermilch sind gering.
• +Phytomenadion wird vorwiegend in der Leber angereichert; es ist bis zu 90% an Lipoproteine im Plasma gebunden und wird im Körper nur während kurzer Zeit gespeichert. Es passiert nur in geringen Mengen die Plazenta.
• -Phytomenadion wird rasch in stärker polare Metaboliten umgewandelt, z.B. in Phytomenadion-2,3-epoxid, welches teilweise wieder in Phytomenadion zurückgeführt wird.
• +Vitamin K1 wird in stärker polare Metaboliten wie Phytomenadion-2,3-Epoxyd umgewandelt.
• -Phytomenadion wird nach metabolischem Abbau mit Glukuronsäure und Schwefelsäure konjugiert und über Galle und Urin ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt bei Erwachsenen 14±6 Std. nach i.v.-Verabreichung und 10±6 Std. nach oraler Verabreichung. Die Fraktion, die unverändert im Urin erscheint, beträgt weniger als 10%.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Klinische Situationen, die mit einer Absorptionseinschränkung von Phytomenadion (Vitamin K1) einhergehen, sind zum Beispiel Malabsorption, Kurzdarmsyndrom (Short Bowel Syndrome), Gallengangsatresie und Pankreasinsuffizienz. Aus diesem Grund sollte die Dosierung für diese Patientengruppe am unteren Ende des empfohlenen Bereichs liegen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Eliminations-Halbwertzeit von Vitamin K1 im Plasma beträgt zirka 70 Stunden. Vitamin K1 wird in Form der Glucuronid- und Sulfatkonjugate in die Galle und den Urin ausgeschieden.
• +Pharmakokinetik einer oralen vs. intravenösen Vitamin-K-Prophylaxe mit einer Mischmizellenlösung bei besonderen Patientengruppen
• +Säuglinge mit cholestatischer Lebererkrankung
• +In einer randomisierten Studie mit 44 cholestatischen Säuglingen im Alter von bis zu 26 Wochen wurden die Pharmakokinetik einer oralen Prophylaxe mit Mischmizellenlösung mit 2 mg Vitamin K und jene einer intravenösen Prophylaxe mit Mischmizellenlösung mit 1 mg Vitamin K miteinander verglichen.
• +Die Hauptergebnisindikatoren waren die Serumkonzentrationen von Vitamin K1 und untercarboxyliertem Prothrombin (PIVKA-II) vor und bis zu 4 Tage nach einer Einzeldosis der Mischmizellenlösung mit 1 mg Vitamin K1 intravenös oder 2 mg Vitamin K1 oral. Ausserdem wurde der Vitamin-K1-Spiegel 24 Stunden nach oraler Gabe von Vitamin K1 bei den vorstehend genannten Säuglingen mit jenem bei 14 gesunden Neugeborenen nach Gabe der gleichen Dosis verglichen.
• +Der mediane Serumspiegel von Vitamin K1 war zum Studienbeginn in den Gruppen mit oraler bzw. intravenöser Gabe ähnlich (0,92 ng/ml vs. 1,15 ng/ml) und hatte sich sechs Stunden nach intravenöser K1-Gabe im Vergleich zur oralen Gabe um ca. das 100-fache erhöht (139 ng/ml vs. 1,4 ng/ml). In der Gruppe mit oraler Gabe war der mediane Wert niedrig, mit grosser Streuung der K1-Serumwerte, wodurch der Vergleich mit den viel höheren Werten bei gesunden Säuglingen, die dieselbe orale Dosis erhalten hatten, nachteilig ausfiel.
• +Die Studie lässt auf eine beeinträchtigte und gestörte intestinale Absorption bei cholestatischen Säuglingen schliessen. Die Malabsorption war so stark ausgeprägt, dass nur 17% einen stufenweisen Anstieg des Serumwerts von Vitamin K1 auf >10 ng/ml erzielten.
• -Restmengen angebrochener Ampullen können aus Stabilitätsgründen nicht aufbewahrt werden und sind zu verwerfen.
• +Die Ampullenlösung muss bei Verwendung klar sein. Bei nicht vorschriftsgemässer Lagerung kann eine Trübung oder Phasentrennung auftreten. In solchen Fällen darf die Ampulle nicht mehr verwendet werden.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Orale Verabreichung
• +Mittels der Dispenser, welche der Packung beiliegen: nach Brechen der Ampulle den Dispenser senkrecht in die Ampulle stellen;
• +die Lösung bis zum Anschlag aufziehen (= 2 mg Vitamin K1);
• +den Inhalt des Dispensers direkt in den Mund des Neugeborenen spritzen.
• +Parenterale Verabreichung
• +Konakion MM paediatric sollte nicht verdünnt oder mit anderen parenteralen Arzneimitteln vermischt werden. Es kann jedoch in den unteren Teil des Infusionsbestecks injiziert werden.
• -Ampullen (1 ml) zu 10 mg: 5. [B]
• +Ampullen MM paediatric (0,2 ml) zu 2 mg: 5 [B]
• +Dispenser für die orale Verabreichung: 5
• +
• -August 2015.
• +Mai 2016.