• -Wirkstoff: Zidovudinum (3-Azido-3-deoxythymidin).
• -Hilfsstoffe: Acidum hydrochloridum et Natrii hydroxidum q.s. ad pH, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Ampullen zu 20 ml mit 200 mg Zidovudinum (10 mg/ml).
• -
• +Wirkstoffe
• +Zidovudin (3-Azido-3-deoxythymidin).
• +Hilfsstoffe
• +Salzsäure, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +
• +
• -Zur Reduktion des HIV-1-Transmissionsrisikos sollte die Schwangere nach der 14. Schwangerschaftswoche peroral 500 mg täglich (5× täglich 100 mg) bis zum Wehenbeginn erhalten, was sich als wirksame Dosierung erwiesen hat. Während der Wehen und der Geburt sollte Retrovir AZT intravenös gegeben werden, und zwar während der 1. Stunde 2 mg/kg und nachher in einer Dauerinfusion in der Dosierung 1 mg/kg/Stunde bis zur Durchtrennung der Nabelschnur.
• +Zur Reduktion des HIV-1-Transmissionsrisikos sollte die Schwangere nach der 14. Schwangerschaftswoche peroral 500 mg täglich (5x täglich 100 mg) bis zum Wehenbeginn erhalten, was sich als wirksame Dosierung erwiesen hat. Während der Wehen und der Geburt sollte Retrovir AZT intravenös gegeben werden, und zwar während der 1. Stunde 2 mg/kg und nachher in einer Dauerinfusion in der Dosierung 1 mg/kg/Stunde bis zur Durchtrennung der Nabelschnur.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Retrovir AZT kann bei Patienten nötig werden, deren Hämoglobinspiegel auf Werte zwischen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder deren Neutrophilenzahl auf 0,75-1,0× 109/l fallen (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Retrovir AZT kann bei Patienten nötig werden, deren Hämoglobinspiegel auf Werte zwischen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder deren Neutrophilenzahl auf 0,75–1,0 x 109/l fallen (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Retrovir AZT i.v. sollte nicht an Patienten mit Granulozytopenie (Neutrophilenzahl <0,75× 109/l) oder Anämie (Hämoglobinkonzentration <7,5 g/dl oder <4,65 mmol/l) verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Retrovir AZT i.v. sollte nicht an Patienten mit Granulozytopenie (Neutrophilenzahl <0,75 x 109/l) oder Anämie (Hämoglobinkonzentration <7,5 g/dl oder <4,65 mmol/l) verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Retrovir AZT heilt die HIV-Infektion nicht, und das Risiko, eine durch Immunsuppression bedingte Erkrankung, einschliesslich opportunistischer Infektionen oder Neoplasmen, zu entwickeln, bleibt bestehen. Es hat sich gezeigt, dass das Risiko der opportunistischen Infektionen verringert wird, hingegen über die Entwicklung von Neoplasmen, einschliesslich Lymphomen, sind noch wenig Daten vorhanden. Es scheint, dass behandelte Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung das gleiche Risiko zur Entwicklung von Lymphomen zeigen wie unbehandelte Patienten. Über die Entwicklung von Lymphomen bei Patienten im frühen Stadium der HIV-Erkrankung – auch unter Langzeitbehandlung – ist noch nichts bekannt.
• +Retrovir AZT heilt die HIV-Infektion nicht, und das Risiko, eine durch Immunsuppression bedingte Erkrankung, einschliesslich opportunistischer Infektionen oder Neoplasmen, zu entwickeln, bleibt bestehen. Es hat sich gezeigt, dass das Risiko der opportunistischen Infektionen verringert wird, hingegen über die Entwicklung von Neoplasmen, einschliesslich Lymphomen, sind noch wenig Daten vorhanden. Es scheint, dass behandelte Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung das gleiche Risiko zur Entwicklung von Lymphomen zeigen wie unbehandelte Patienten. Über die Entwicklung von Lymphomen bei Patienten im frühen Stadium der HIV-Erkrankung - auch unter Langzeitbehandlung - ist noch nichts bekannt.
• -Wenn die Hämoglobin-Konzentrationen auf Werte zwischen 7,5 und 9 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) oder die Neutrophilenzahl auf Werte zwischen 0,75 und 1,0× 109/l abfällt, soll die tägliche Dosis bis zur Erholung des Knochenmarks reduziert werden; andernfalls kann die Erholung durch eine 2- bis 4-wöchige Unterbrechung der Retrovir AZT-Therapie beschleunigt werden. Das Knochenmark erholt sich gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, danach kann Retrovir AZT mit reduzierter Dosis wieder gegeben werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Anämie können trotz Dosisanpassung Bluttransfusionen notwendig sein (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Wenn die Hämoglobin-Konzentrationen auf Werte zwischen 7,5 und 9 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) oder die Neutrophilenzahl auf Werte zwischen 0,75 und 1,0x 109/l abfällt, soll die tägliche Dosis bis zur Erholung des Knochenmarks reduziert werden; andernfalls kann die Erholung durch eine 2- bis 4-wöchige Unterbrechung der Retrovir AZT-Therapie beschleunigt werden. Das Knochenmark erholt sich gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, danach kann Retrovir AZT mit reduzierter Dosis wieder gegeben werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Anämie können trotz Dosisanpassung Bluttransfusionen notwendig sein (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen. Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei Zidovudin-Tagesdosen von 500-600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von PCP zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären. Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.
• +Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen. Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei Zidovudin-Tagesdosen von 500 – 600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von PCP zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären. Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft allgemein
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• -Die sichere Anwendung von Zidovudin während der Schwangerschaft wurde nicht in adäquaten, ausreichend kontrollierten Studien zu kongenitalen Anomalien untersucht. Während der Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Zidovudin daher nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.
• +Die sichere Anwendung von Zidovudin während der Schwangerschaft wurde nicht in adäquaten, ausreichend kontrollierten Studien zu kongenitalen Anomalien untersucht. Während der Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Zidovudin daher nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fötus überwiegt.
• -Die Verwendung von Retrovir AZT bei Schwangeren nach der 14. Schwangerschaftswoche mit anschliessender Behandlung des Neugeborenen hat gezeigt, dass die Häufigkeit der HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind signifikant gesenkt werden konnte (Infektionsrate 23% unter Placebo vs. 8% unter Zidovudin). Die Schwangeren hatten eine CD4-Zellzahl zwischen 200 und 1’818/mm3 (im Schnitt 550/mm3), die Behandlung mit Retrovir AZT per os begann zwischen der 14. und 34. Woche und wurde bis zum Einsetzen der Wehen fortgesetzt. Während der Wehentätigkeit und der Entbindung wurde Retrovir AZT intravenös verabreicht. Die Neugeborenen erhielten Retrovir AZT oral während 6 Wochen. Kinder, bei denen eine orale Gabe nicht möglich war, erhielten die intravenöse Formulierung. Es ist nicht bekannt, ob diese prä- und postnatale Exposition irgendwelche Spätfolgen haben wird.
• +Die Verwendung von Retrovir AZT bei Schwangeren nach der 14. Schwangerschaftswoche mit anschliessender Behandlung des Neugeborenen hat gezeigt, dass die Häufigkeit der HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind signifikant gesenkt werden konnte (Infektionsrate 23% unter Placebo vs. 8% unter Zidovudin). Die Schwangeren hatten eine CD4-Zellzahl zwischen 200 und 1'818/mm3 (im Schnitt 550/mm3), die Behandlung mit Retrovir AZT per os begann zwischen der 14. und 34. Woche und wurde bis zum Einsetzen der Wehen fortgesetzt. Während der Wehentätigkeit und der Entbindung wurde Retrovir AZT intravenös verabreicht. Die Neugeborenen erhielten Retrovir AZT oral während 6 Wochen. Kinder, bei denen eine orale Gabe nicht möglich war, erhielten die intravenöse Formulierung. Es ist nicht bekannt, ob diese prä- und postnatale Exposition irgendwelche Spätfolgen haben wird.
• -Die unerwünschten Ereignisse wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1‘000, <1/100), selten (>1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Blut und lymphatisches Gewebe
• +Die unerwünschten Ereignisse wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (> 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Stoffwechsel und Ernährung
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrie
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen, selten generalisierte motorische Schwäche.
• +Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen, generalisierte motorische Schwäche.
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Respirationstrakt
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinaltrakt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber/Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut und subkutanes Gewebe
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Bewegungsapparat
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Geschlechtsorgane und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Nebenwirkungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen zählen auch hier – wie bei Erwachsenen – Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich sein können), Neutropenie und Leukopenie. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die vorliegenden Erkenntnisse über andere Nebenwirkungen zeigen, dass das Nebenwirkungsprofil von Zidovudin bei Kindern dem bei Erwachsenen entspricht.
• +Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen zählen auch hier - wie bei Erwachsenen - Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich sein können), Neutropenie und Leukopenie. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die vorliegenden Erkenntnisse über andere Nebenwirkungen zeigen, dass das Nebenwirkungsprofil von Zidovudin bei Kindern dem bei Erwachsenen entspricht.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: J05AF01 – Nukleosidanalogon
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +J05AF01
• +Wirkungsmechanismus
• -Klinische Studien
• -Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9‘300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100 Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Zidovudin hervor.
• +Pharmakodynamik
• +Keine Angaben.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9'300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen.
• +Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100 Lebendgeburten).
• +Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Zidovudin hervor.
• -Bei Patienten, die 3-6× täglich eine einstündige Infusion von 1-5 mg/kg KG Zidovudin erhielten, wurde eine dosisunabhängige Kinetik beobachtet. Im Mittel schwankte die Plasmakonzentration von Cmax zu Cmin bei Erwachsenen nach einer einstündigen Infusion von 2,5 mg/kg alle 4 Stunden zwischen 4,0 und 0,4 µmol/l (oder 1,1 und 0,1 µg/ml).
• +Bei Patienten, die 3 - 6x täglich eine einstündige Infusion von 1-5 mg/kg KG Zidovudin erhielten, wurde eine dosisunabhängige Kinetik beobachtet. Im Mittel schwankte die Plasmakonzentration von Cmax zu Cmin bei Erwachsenen nach einer einstündigen Infusion von 2,5 mg/kg alle 4 Stunden zwischen 4,0 und 0,4 µmol/l (oder 1,1 und 0,1 µg/ml).
• -Beim Erwachsenen betrug der Quotient der Zidovudin-Konzentration zwischen Liquor und Plasma 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung 0,15-1,35. Zidovudin passiert die Plazenta und lässt sich im Fruchtwasser und foetalen Blut in ähnlichen Konzentrationen wie im Plasma der Mutter nachweisen. Zidovudin ist ausserdem in der Samenflüssigkeit und in der Muttermilch nachgewiesen worden.
• +Beim Erwachsenen betrug der Quotient der Zidovudin-Konzentration zwischen Liquor und Plasma 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung 0,15 - 1,35. Zidovudin passiert die Plazenta und lässt sich im Fruchtwasser und foetalen Blut in ähnlichen Konzentrationen wie im Plasma der Mutter nachweisen. Zidovudin ist ausserdem in der Samenflüssigkeit und in der Muttermilch nachgewiesen worden.
• -Beim Menschen werden ca. 74% einer oralen Dosis im Urin in Form eines Glucuronid-Metaboliten, dem 3'-Azido-3'-Deoxy-5'-O-b-D-Glucopyranuronosylthymidin (GZDV) und 14% als Zidovudin (ZDV) ausgeschieden, was einer Wiederauffindungsrate von ca. 90% entspricht. Zwei weitere, mengenmässig weniger bedeutsame Metaboliten des Zidovudin wurden ebenfalls identifiziert und zwar 3'-Amino-3'-Deoxythymidin (AMT) und sein 5'-O-Glucuronid (GAMT). Es wird angenommen, dass die Umwandlung von ZDV zu AMT via reduktive (nicht oxidative) Biotransformation über das Cytochrom P450 (CYP450)-System erfolgt. Obwohl bisher wenig bekannt ist über die Hemmung oder Förderung der reduktiven Biotransformation über das CYP450-System, kann eine Induktion des CYP450-Systems die Umwandlung zum AMT-Metaboliten erhöhen. Da jedoch die Bildung von AMT einen weniger bedeutenden Stoffwechselweg darstellt, ist eine klinisch signifikante Erhöhung des AMT nach Verabreichung der empfohlenen oralen Dosis von 2× täglich 300 mg Zidovudin unwahrscheinlich.
• +Beim Menschen werden ca. 74% einer oralen Dosis im Urin in Form eines Glucuronid-Metaboliten, dem 3'-Azido-3'-Deoxy-5'-O-b-D-Glucopyranuronosylthymidin (GZDV) und 14% als Zidovudin (ZDV) ausgeschieden, was einer Wiederauffindungsrate von ca. 90% entspricht. Zwei weitere, mengenmässig weniger bedeutsame Metaboliten des Zidovudin wurden ebenfalls identifiziert und zwar 3'-Amino-3'-Deoxythymidin (AMT) und sein 5'-O-Glucuronid (GAMT). Es wird angenommen, dass die Umwandlung von ZDV zu AMT via reduktive (nicht oxidative) Biotransformation über das Cytochrom P450 (CYP450)-System erfolgt. Obwohl bisher wenig bekannt ist über die Hemmung oder Förderung der reduktiven Biotransformation über das CYP450-System, kann eine Induktion des CYP450-Systems die Umwandlung zum AMT-Metaboliten erhöhen. Da jedoch die Bildung von AMT einen weniger bedeutenden Stoffwechselweg darstellt, ist eine klinisch signifikante Erhöhung des AMT nach Verabreichung der empfohlenen oralen Dosis von 2x täglich 300 mg Zidovudin unwahrscheinlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Nierenfunktionsstörung
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Retrovir i.v. darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• +Retrovir i.v. darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zum angegebenen Verfalldatum («EXP») verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30°C und vor Licht geschützt aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Diese Lösung ist chemisch und physikalisch zwischen 5 °C und 25 °C bis zu 48 Stunden stabil.
• +Diese Lösung ist chemisch und physikalisch zwischen 5°C und 25°C bis zu 48 Stunden stabil.
• -48917 (Swissmedic).
• +48'917 (Swissmedic).
• -Ampullen zu 200 mg (10 mg/ml): 5, A
• +Ampullen zu 200 mg (10 mg/ml): 5, (A).
• -November 2016.
• +August 2020