• -Akute unkomplizierte Harnweginfektion bei Frauen und weiblichen Jugendlichen (> 12 Jahre): 1 Beutel Monuril 3 g als Einzeldosis.
• +Akute unkomplizierte Harnwegsinfektion bei Frauen und weiblichen Jugendlichen (> 12 Jahre): 1 Beutel Monuril 3 g als Einzeldosis.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Anwendung von Monuril wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min, siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• +
• -Für die Indikation einer akuten, unkomplizierten Harnweginfektion sollte Monuril auf leeren Magen eingenommen werden, d.h. 2-3 Stunden vor oder nach den Mahlzeiten, am besten abends nach Entleerung der Blase.
• +Für die Indikation einer akuten, unkomplizierten Harnwegsinfektion sollte Monuril auf leeren Magen eingenommen werden, d.h. 2-3 Stunden vor oder nach den Mahlzeiten, am besten abends nach Entleerung der Blase.
• -Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min;
• -Hämodialyse-Patienten.
• -Bei Niereninsuffizienz: Die Urinkonzentration von Fosfomycin bleibt wirksam während 48 Stunden, wenn die Kreatinin Clearance über 10 ml/min beträgt.
• -Wird Fosfomycintrometamol mit dem Essen eingenommen, werden die Fosfomycinplasma- und -urinspiegel gesenkt. Aus diesem Grund ist empfehlenswert, das Arzneimittel mit leerem Magen oder 2-3 Stunden nach den Mahlzeiten oder nach anderen Arzneimitteln einzunehmen.
• -Spezifische Probleme bei INR (International Normalized Ratio)-Veränderung: zahlreiche Fälle von erhöhter Antivitamin K Antagonisten-Aktivität bei Patienten, die Antibiotika einnehmen, wurden berichtet. Risikofaktoren sind schwere Infektionen oder Entzündungen, Alter und schlechter Allgemeinzustand. Unter diesen Umständen ist es schwierig zu bestimmen, ob die Veränderung des INR auf die Infektionskrankheit oder die Behandlung zurückzuführen ist. Allerdings sind bestimmte Klassen von Antibiotika häufiger beteiligt, insbesondere: Fluorchinolone, Makrolide, Cycline, Cotrimoxazol und bestimmte Cephalosporine.
• +Wird Fosfomycintrometamol mit dem Essen eingenommen, werden die Fosfomycinplasma- und -Urinspiegel gesenkt. Aus diesem Grund ist empfehlenswert, das Arzneimittel mit leerem Magen oder 2-3 Stunden nach den Mahlzeiten oder nach anderen Arzneimitteln einzunehmen.
• +Spezifische Probleme bei INR-(International Normalized Ratio)-Veränderung: zahlreiche Fälle von erhöhter Antivitamin K Antagonisten-Aktivität bei Patienten, die Antibiotika einnehmen, wurden berichtet. Risikofaktoren sind schwere Infektionen oder Entzündungen, Alter und schlechter Allgemeinzustand. Unter diesen Umständen ist es schwierig zu bestimmen, ob die Veränderung des INR auf die Infektionskrankheit oder die Behandlung zurückzuführen ist. Allerdings sind bestimmte Klassen von Antibiotika häufiger beteiligt, insbesondere: Fluorchinolone, Makrolide, Cycline, Cotrimoxazol und bestimmte Cephalosporine.
• -Gegenwärtig sind Einzeldosisgaben nicht zur Behandlung von Harnwegsinfektionen schwangerer Frauen geeignet.
• +Ãœber die Sicherheit der Fosfomycin-Behandlung im 1. Schwangerschaftstrimenon liegen nur begrenzte Daten (n=152) vor. Diese Daten liefern bisher kein Sicherheitssignal für die Teratogenität. Fosfomycin passiert die Plazenta.
• -Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten zur Sicherheit bei schwangeren Frauen vor. Diese Daten haben keine Missbildungen oder fötale/neonatale Toxizität von Fosfomycin gezeigt.
• -Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• +Monuril sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig notwendig ist.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Bei männlichen und weiblichen Ratten beeinträchtigte die orale Anwendung von Fosfomycin bis zu 1000 mg/kg/Tag die Fertilität nicht.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock, Hypersensitivität.
• +Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock, Ãœberempfindlichkeit (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Parästhesien.
• -Herzerkrankungen
• -Selten: Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Nicht bekannt: Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Nicht bekannt: Asthma.
• -Häufig: Diarrhö, Nausea, Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Erbrechen, Abdominalschmerzen.
• -Nicht bekannt: Antibiotika-bedingte Kolitis.
• +Häufig: Diarrhö, Ãœbelkeit, Dyspepsie, Abdominalschmerz.
• +Gelegentlich: Erbrechen.
• +Nicht bekannt: Antibiotika-bedingte Kolitis (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Ermüdung.
• -Die folgenden Symptome wurden bei Patienten nach der Einnahme einer Ãœberdosis von Fosfomycin beobachtet: Vestibularisausfall, Hörstörung, metallischer Geschmack und allgemeine Beeinträchtigung der Geschmacksempfindung.
• -Gegebenenfalls soll symptomatisch und unterstützend therapiert werden. Rehydratation ist empfohlen, um die Ausscheidung über den Urin zu unterstützen.
• +Im Falle einer Ãœberdosierung muss der Patient überwacht werden (insbesondere die Plasma-/Serum-Elektrolytwerte), und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Eine Rehydrierung wird empfohlen, um die Ausscheidung des Wirkstoffs über den Harn zu fördern. Fosfomycin wird durch Hämodialyse mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von ca. 4 Stunden effektiv aus dem Körper entfernt.
• -Monuril enthält den Wirkstoff Fosfomycin in Form des Trometamolsalzes. Fosfomycin ist ein Antibiotikum (Derivat der Phosphonsäure) mit bakterizider Wirkung. Diese beruht auf der Hemmung der Bakterienwandsynthese, indem es einen der ersten Schritte der Peptidoglycansynthese unterbindet.
• +Monuril enthält den Wirkstoff Fosfomycin [mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R-cis)-(3-methyloxyranil)phosphonate] in Form des Trometamolsalzes. Fosfomycin ist ein Antibiotikum (Derivat der Phosphonsäure) mit bakterizider Wirkung. Diese beruht auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese, indem es einen der ersten Schritte der Peptidoglycansynthese unterbindet.
• +Fosfomycin wird über zwei verschiedene Transportsysteme (sn-Glycerin-3-phosphat- und Hexose-6-Transportsystem) aktiv in die Bakterienzelle transportiert.
• +
• -Monuril enthält Fosfomycin [mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R-cis)-(3-methyloxyranil)phosphonate], ein Antibiotikum, abgeleitet aus Phosphonsäure zur Behandlung von Harnwegsinfektionen.
• -Fosfomycin wirkt im ersten Stadium der bakteriellen Zellwandsynthese.
• -Die in-vitro-Aktivität von Fosfomycintrometamol gegen klinische Isolate wird in nachfolgender Tabelle dargestellt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) wurde im Disk-Diffusions-Test mit Fosfomycintrometamol-Disketten zu 200 µg durchgeführt. Keime mit einem Hemmhofdurchmesser von >16 mm (auf Müller-Hinton Agar) wurden als sensibel eingestuft (entspricht 200 µg/ml).
• - MHK90 (µg/ml) Bereich
• -Empfindliche Keime
• -E. coli 8 0,25-128
• -Klebsiella 32 2-128
• -Citrobacter spp. 2 0,25-2
• -Enterobacter ssp. 16 0,5-64
• -Proteus mirabilis 128 0,12-256
• -S. faecalis 64 8-256
• -Resistente Keime (Hemmhof < 16 mm)
• -Serratia spp. 32
• -Enterobacter cloacae 256
• -Pseudomonas aeruginosa 256
• -Morganella morganii >256
• -Providencia rettgeri >256
• -Providencia stuartii >256
• -Pseudomonas ssp. >256
• +Die vom Europäischen Komitee für antimikrobielle Empfindlichkeitsprüfungen festgelegten Grenzwerte sind wie folgt (EUCAST-Grenzwerttabelle Version 11, 01.01 2021):
• +Spezies Empfindlich Resistent
• +Enterobacterales ≤8 mg/l > 8 mg/l
• -Resistenz/Kreuzresistenz
• -Fosfomycin hat seine Aktivität gegenüber den am häufigsten bei Harnwegsinfektionen vorkommenden Keimen unverändert bewahrt. Nur wenige Bakterien können Resistenz erwerben. Die Resistenzrate von E.coli, die unkomplizierte Harnwegsinfekte verursachen, ist tief.
• -Der grösste Teil der «Multidrug» resistenten E.coli und anderen Enterobacteriaceae, die ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamase) produzieren, sind Fosfomycin-empfindlich. Ebenso sind die meisten MRSA (Methicillin-resistant Staph. aureus) empfindlich auf Fosfomycin.
• -Bis heute ist keine Kreuzresistenz mit anderen antibakteriell wirksamen Substanzen bekannt geworden. Eine Kreuzresistenz ist nicht zu erwarten, da sich Fosfomycin in seiner chemischen Struktur von allen anderen Antibiotika grundlegend unterscheidet und einen einzigartigen Wirkungsmechanismus aufweist.
• +Prävalenz der erworbenen Resistenz
• +Die Prävalenz der erworbenen Resistenzen einzelner Spezies kann geografisch und zeitlich variieren. Lokale Informationen über die Resistenzsituation sind daher notwendig, insbesondere um eine angemessene Behandlung schwerer Infektionen zu gewährleisten.
• +Die folgende Tabelle basiert auf Daten aus Ãœberwachungsprogrammen und Studien. Sie umfasst Organismen, die für die zugelassenen Indikationen relevant sind:
• +Ãœblicherweise empfindliche Spezies
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
• +Escherichia coli
• +Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem sein könnte
• +Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
• +Enterococcus faecalis
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
• +Klebsiella pneumoniae
• +Proteus mirabilis
• +Von Natur aus resistente Spezies
• +Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
• +Staphylococcus saprophyticus
• +Resistenzmechanismen
• +Der Hauptmechanismus der Resistenz ist eine chromosomale Mutation, die eine Veränderung des bakteriellen Fosfomycin-Transportsystems verursacht. Weitere Resistenzmechanismen, die plasmid- oder transposon-bedingt sind, bewirken eine enzymatische Inaktivierung von Fosfomycin durch Bindung des Moleküls an Glutathion bzw. durch Spaltung der Kohlenstoff-Phosphorbindung im Fosfomycin-Molekül.
• +Fosfomycin hat seine Aktivität gegenüber den am häufigsten bei Harnwegsinfektionen vorkommenden Keimen unverändert bewahrt. Nur wenige Bakterien können Resistenz erwerben. Die Resistenzrate von E. coli, die unkomplizierte Harnwegsinfekte verursachen, ist tief.
• +Der grösste Teil der «Multidrug» resistenten E. coli und anderen Enterobacteriaceae, die ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamase) produzieren, sind Fosfomycin-empfindlich. Ebenso sind die meisten MRSA (Methicillin-resistant Staph. aureus) empfindlich auf Fosfomycin.
• +Kreuzresistenz
• +Eine Kreuzresistenz zwischen Fosfomycin und anderen Antibiotika-Klassen ist nicht bekannt. Eine Kreuzresistenz ist nicht zu erwarten, da sich Fosfomycin in seiner chemischen Struktur von allen anderen Antibiotika grundlegend unterscheidet und einen einzigartigen Wirkungsmechanismus aufweist.
• -Nach peroraler Verabreichung wird Fosfomycintrometamol rasch zu etwa 50 % resorbiert. Nach Gabe von 50 mg/kg KG beträgt tmax 2-2,5 Stunden und Cmax 20-30 µg/ml.
• +Nach einmaliger Einnahme hat Fosfomycintrometamol eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 33-53 %. Rate und Umfang der Resorption werden durch die Nahrung reduziert, aber die Gesamtmenge des über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffs im zeitlichen Verlauf ist die gleiche. Die mittleren Fosfomycinkonzentrationen im Harn bleiben nach 3 g oraler Dosis sowohl im nüchternen Zustand als auch nach einer Mahlzeit für mindestens 24 Stunden über einem MHK-Schwellenwert von 128 μg/ml, aber die Zeit zum Erreichen der maximalen Konzentrationen im Urin wird um 4 Stunden verzögert. Fosfomycintrometamol unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation. Nach einmaliger Einnahme von 3 g beträgt tmax 2-2,5 Stunden und Cmax 22-32 µg/ml.
• -Die Plasmaproteinbindung von Fosfomycin ist sehr niedrig (weniger als 5 %). Das Verteilungsvolumen beträgt 1,5-2,4 l/kg KG.
• +Fosfomycin wird in die Gewebe einschliesslich der Nieren und der Blasenwand verteilt. Fosfomycin wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 136,1 l.
• -Fosfomycin wird nicht metabolisiert.
• +Fosfomycin scheint nicht metabolisiert zu werden.
• -Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 4 Stunden. Nach einer einmaligen Gabe von 3 g Fosfomycintrometamol wird nach 2-4 Stunden eine Urinkonzentration an Fosfomycin von 1800-3000 µg/ml erreicht. Bis 48 Stunden nach Einnahme liegen immer noch therapeutisch wirksame Konzentrationen (200-300 µg/ml) vor. 40-50 % einer Dosis werden innerhalb der ersten 48 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden.
• +Fosfomycin wird unverändert hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration (40-50 % der Dosis finden sich im Urin) mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 Stunden nach dem Einnehmen und in geringerem Masse im Stuhl (18-28 % der Dosis) ausgeschieden. Auch wenn Nahrung die Medikamentenaufnahme verzögert, ist die Gesamtmenge des im Urin ausgeschiedenen Medikaments im zeitlichen Verlauf gleich. Nach einer einmaligen Gabe von 3 g Fosfomycintrometamol wird nach 2-4 Stunden eine Urinkonzentration an Fosfomycin von 1053-4415 µg/ml erreicht. Bis 48 Stunden nach Einnahme liegen immer noch therapeutisch wirksame Konzentrationen (> 100 µg/ml) vor.
• -Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung des Arzneimittels dem Grad der Funktionseinschränkung entsprechend reduziert und die Plasmahalbwertszeit verlängert (t½ bis zu 50 Stunden bei einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sich die Eliminationshalbwertszeit proportional zum Grad der Niereninsuffizienz. Die Harnkonzentrationen von Fosfomycin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bleiben nach einer üblichen Dosis 48 Stunden lang wirksam, wenn die Kreatinin-Clearance über 10 ml/min liegt.
• +Bei älteren Menschen ist die Fosfomycin-Clearance entsprechend der altersbedingten Verringerung der Nierenfunktion reduziert.
• -Zambon Schweiz AG
• -6814 Cadempino
• +Zambon Schweiz AG, 6814 Cadempino
• -November 2020
• +Juni 2021