• -Wirkstoff: Estradiolum (ut hemihydricum).
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Macrogolum 6000.
• +a. Wirkstoff: Estradiolum (ut hemihydricum).
• +b. Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Macrogolum 6000.
• -Vaginaltabletten
• +Vaginaltabletten.
• -Vor dem Beginn der Therapie mit Vagifem 10 µg sollten vaginale Infektionen behandelt werde.
• +Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Therapie mit Vagifem 10 µg behandelt werden.
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
• +Kinder/Jugendliche: In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• +Leber- und Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Leber- und Niereninsuffizienz nicht untersucht. Aufgrund der geringen systemischen Exposition bei vaginaler Applikation ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vagifem 10 µg wie alle Sexualsteroide kontraindiziert.
• -Vagifem 10 µg darf nicht angewendet werden bei:
• -·bestehendem oder früherem Brustkrebs bzw. einem entsprechenden Verdacht
• -·einem estrogenabhängigen malignen Tumor bzw. einem entsprechenden Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• -·unbehandelter Endometriumhyperplasie
• -·einer nicht abgeklärten Blutung im Genitalbereich
• -·früheren oder bestehenden venösen thromboembolischen Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• -·bestehenden oder erst kurze Zeit zurückliegenden arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt)
• -·akuten Lebererkrankungen oder zurückliegenden Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberfunktionstests nicht normalisiert haben
• +·bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. entsprechender Verdacht
• +·estrogenabhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• +·unbehandelte Endometriumhyperplasie
• +·nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich
• +·frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• +·bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
• +·akute Lebererkrankungen oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberfunktionstests nicht normalisiert haben
• -·bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• +·bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile
• -Medizinische Untersuchungen/Kontrolluntersuchung
• -Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Unterleib und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.
• -Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Estrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein niedrig dosiertes, topisch appliziertes Präparat mit nur geringer systemischer Absorption wie Vagifem 10 µg übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung von Vagifem 10 µg beachtet werden.
• -Situationen, die eine Ãœberwachung erfordern
• -Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Hierbei sollte berücksichtigt werden, dass die nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen unter einer systemischen Estrogentherapie auftreten bzw. sich verschlechtern können, insbesondere:
• +Medizinische Untersuchungen
• +Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Unterleib und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten sollten.
• +Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
• +Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
• +·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
• +·klinisch relevante Erhöhung des Blutdrucks
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• +·plötzliche Seh- oder Hörstörungen
• +·Schwangerschaft
• +Situationen, die eine besondere Ãœberwachung erfordern
• +Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Hierbei sollte berücksichtigt werden, dass die nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen unter einer systemischen Estrogentherapie erneut auftreten bzw. sich verschlechtern können, insbesondere:
• -·Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
• +·Leiomyom oder Endometriose
• -·Lebererkrankung (z.B. Leberadenom)
• +·Fettstoffwechselstörungen
• +·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)
• -·Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• -·Epilepsie
• -
• +·Epilepsie
• +·Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• -Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
• -Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
• -·Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -·Signifikante Erhöhung des Blutdrucks
• -·Neues Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen
• -·Schwangerschaft
• +Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Estrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein niedrig dosiertes, topisch appliziertes Präparat mit nur geringer systemischer Absorption wie Vagifem 10 µg übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung von Vagifem 10 µg beachtet werden.
• -Frauen mit einem intakten Uterus haben ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum alleine verabreicht werden. Der berichtete Anstieg des Risikos für Endometriumkarzinome variiert von 2- bis 12-fach innerhalb der Anwenderinnen von systemisch wirkenden Estrogen-Monopräparaten verglichen mit Nicht-Anwenderinnen, wobei dies sowohl von der Dauer der Behandlung als auch von der Estrogendosis abhängig ist. Nach dem Behandlungsstopp bleibt das Risiko für zumindest 10 Jahren erhöht.
• +Nicht-hysterektomierte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum alleine verabreicht werden. Epidemiologische Studien fanden für die Altersgruppe 50-65 Jahre abhängig von Dauer und Dosis einer Estrogen-Monotherapie eine Erhöhung des absoluten Risikos für ein Endometriumkarzinom um 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierte Fälle pro 1'000 Frauen. Nach Absetzen der Behandlung bleibt das Risiko für zumindest 10 Jahre erhöht.
• -Bei Patientinnen mit einer Endometriose in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da eine Estrogen-Monotherapie zu präkanzerösen oder bösartigen Veränderung in Endometrioseherden führen kann.
• +Bei Patientinnen mit einer Endometriose in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da eine Estrogen-Monotherapie zu präkanzerösen oder malignen Veränderung in persistierenden Endometrioseherden führen kann.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• +Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• +Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 [95% CI 1.21-1.49] für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -In der Million Women Study, einer nicht-randomisierten Kohortenstudie, fand sich ebenfalls das höchste Risiko unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2.00 [95% CI 1.88-2.12]), während es für eine Estrogen-Monotherapie nur 1.30 betrug (95% CI 1.21-1.40).
• -Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie ist das Risiko regredient. Bei allen Frauen sollten vor Beginn einer HRT sowie danach jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt bzw. durch die Ärztin sowie monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte ggf. zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
• +In der Million Women Study, einer nicht-randomisierten Kohortenstudie, fand sich ebenfalls das höchste Risiko unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2.00 [95% CI 1.88-2.12]), während es für eine Estrogen-Monotherapie nur 1.30 betrug [95% CI 1.21-1.40].
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (mindestens 5-10 Jahre) mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass bei Langzeitanwendung einer kombinierten HRT das Risiko ähnlich oder nur geringfügig niedriger ist. In der Million Women Study ergaben sich nach 5 Jahren 4 zusätzliche Fälle pro 10'000 Anwenderinnen. Es ist nicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung mit niedrig dosierten Estrogenen (wie z.B. Vagifem 10 µg) ein anderes Risiko aufweist.
• -Risiko venöser Thromboembolien
• -Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.
• -In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Estrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 (95% CI 0.87-2.47), für eine Lungenembolie bei 1.34 (95% CI 0.70-2.55). Bei Frauen, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTE's pro 10'000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführten, traten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht eines thromboembolischen Ereignisses muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt/einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risiko-faktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Auch bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abgewogen werden.
• -Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Erkrankungen (insbesondere VTE's in jungen Lebensjahren bei Eltern oder Geschwistern), Rauchen, erhebliches Ãœbergewicht (BMI >30 kg/m2) sowie ein systemischer Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
• -Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Bedeutung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
• -Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Estrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung [HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66].
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
• +In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
• +Risiko venöser Thromboembolien
• +Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.
• +In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Estrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 [95% CI 0.87-2.47] und für eine Lungenembolie bei 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Bei Frauen, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTEs pro 10'000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen in der Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen in der Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführten, traten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht eines thromboembolischen Ereignisses muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt/einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Auch bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abgewogen werden.
• +Die Risikofaktoren für eine VTE umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Erkrankungen (insbesondere VTEs in jungen Lebensjahren bei Eltern oder Geschwistern), Rauchen, erhebliches Ãœbergewicht (BMI >30 kg/m2), maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
• +Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Bedeutung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
• +
• -Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, deshalb müssen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen in den ersten Wochen der Behandlung sorgfältig überwacht werden.
• -Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridamie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Estrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride, teilweise mit nachfolgender Pankreatitis, berichtet. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.
• -Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Estrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.
• +Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb müssen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen in den ersten Wochen der Behandlung sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Estrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergehen kann. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.
• +Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Estrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.
• -Aufgrund des sehr geringen Estradiol-Gehaltes in Vagifem 10 µg und der lokalen Anwendung sind klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
• -Die Metabolisierung von Estrogenen kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die eine induzierende Wirkung auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, insbesondere auf Cytochrom P450 haben, wie Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) oder Antiinfektiva (Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz) beschleunigt sein.
• -Obwohl Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir als starke Inhibitoren bekannt sind, zeigen diese im Gegensatz dazu bei gleichzeitiger Gabe mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften. Präparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Metabolisierung von Estrogenen ebenfalls induzieren.
• +Aufgrund des sehr geringen Estradiol-Gehaltes in Vagifem 10 µg und der lokalen Anwendung sind klinisch relevante Interaktionen unwahrscheinlich.
• +Die Metabolisierung von Estrogenen kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die eine induzierende Wirkung auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, insbesondere auf Cytochrom P450 haben, beschleunigt werden. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• +Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften.
• -Die Anwendung von Vagifem 10 µg ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn es während der Behandlung mit Vagifem 10 µg zu einer Schwangerschaft kommt oder eine solche vermutet wird, ist die Behandlung sofort abzubrechen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren. Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Die Anwendung von Vagifem 10 µg ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn es während der Behandlung mit Vagifem 10 µg zu einer Schwangerschaft kommt oder eine solche vermutet wird, ist die Behandlung sofort abzubrechen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.
• +Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• -Vagifem 10 µg ist während der Stillzeit nicht indiziert. Vagifem 10 µg sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann. Geringe Wirkstoffmengen können in die Milch übergehen.
• +Vagifem 10 µg ist während der Stillzeit nicht indiziert. Vagifem 10 µg sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann. Geringe Wirkstoffmengen können in die Muttermilch übergehen.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unerwünschte Wirkungen einer HRT auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, sind jedoch nicht bekannt.
• -Estrogenbezogene Nebenwirkungen wie Brustspannen, periphere Ödeme und postmenopausale Blutungen wurden unter Vagifem 10 µg sehr selten berichtet (mit vergleichbarer Häufigkeit wie unter Placebo) und traten v.a. zu Beginn der Behandlung auf.
• +Estrogen-bedingte unerwünschte Wirkungen wie Brustspannen, periphere Ödeme und postmenopausale Blutungen wurden unter Vagifem 10 µg sehr selten berichtet (mit vergleichbarer Häufigkeit wie unter Placebo) und traten v. a. zu Beginn der Behandlung auf.
• -Gelegentlich: Hitzewallungen, erhöhter Blutdruck.
• +Gelegentlich: Hitzewallungen, Blutdruckanstieg.
• -Sehr selten: Periphere Ödeme.
• +Sehr selten: periphere Ödeme.
• -Sehr selten: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme.
• +Sehr selten: Flüssigkeitsretention.
• -Sehr selten: genitaler Pruritus, vaginale Irritation, vaginale Schmerzen, vaginale Ulzeration, Endometriumhyperplasie, Vaginismus.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: periphere Ödeme.
• +Sehr selten: genitaler Pruritus, vaginale Irritation, vaginale Schmerzen, vaginale Ulzeration, Endometriumhyperplasie, Vaginismus
• -Krampfanfälle, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Apoplex, Erkrankungen der Gallenblase, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Libidoveränderungen, Verschlechterung eines Asthmas, wahrscheinliche Demenz (bei Anwendung einer HRT bei Frauen über 65 Jahren; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Libidoveränderungen, Krampfanfälle, wahrscheinliche Demenz (bei Anwendung einer HRT bei Frauen über 65 Jahren; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Apoplex, Verschlechterung eines Asthmas, Erkrankungen der Gallenblase, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Grössenzunahme von Uterusmyomen.
• -Vagifem 10 µg ist für die intravaginale Anwendung bestimmt. Die Estradioldosis ist sehr niedrig. Eine Ãœberdosierung ist daher sehr unwahrscheinlich, falls es dennoch dazu kommt, wird die Behandlung symptomatisch durchgeführt.
• +Vagifem 10 µg ist für die intravaginale Anwendung bestimmt. Die Estradioldosis ist sehr niedrig. Eine Ãœberdosierung ist daher sehr unwahrscheinlich. Falls es dennoch dazu kommt, wird die Behandlung symptomatisch durchgeführt.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vagifem 10 µg zur Behandlung von Symptomen der postmenopausalen vaginalen Atrophie wurden in einer 12-monatigen, doppel-blinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an n=309 Patientinnen im Parallelgruppenvergleich untersucht. Nach 12 wöchiger Behandlung verbesserten sich unter Vagifem 10 µg die drei primären Endpunkte gegenüber Studienbeginn signifikant im Vergleich zu Placebo: vaginaler Maturationsindex, Normalisierung des vaginalen pH-Wertes und Linderung der moderaten/schweren urogenitalen Symptome, welche von den Patientinnen als am meisten störend empfunden werden.
• -Die endometriale Sicherheit von Vagifem 10 µg wurde in der oben angegebenen Studie und einer zweiten open-label multizentrischen Studie evaluiert. Insgesamt wurden bei 386 Frauen Endometriumbiopsien zu Beginn und am Ende der 52 Wochen dauernden Behandlung durchgeführt. Hyperplasien und/oder Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 0.52% (95% CI 0.06, 1.86%) auf, woraus sich kein erhöhtes Risiko ableiten lässt.
• +Klinische Studien
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vagifem 10 µg zur Behandlung von Symptomen der postmenopausalen vaginalen Atrophie wurden in einer 12-monatigen, doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an n=309 Patientinnen im Parallelgruppenvergleich untersucht. Nach 12-wöchiger Behandlung verbesserten sich unter Vagifem 10 µg die drei primären Endpunkte gegenüber Studienbeginn signifikant im Vergleich zu Placebo: vaginaler Maturationsindex, Normalisierung des vaginalen pH-Wertes und Linderung der moderaten/schweren urogenitalen Symptome, welche von den Patientinnen als am meisten störend empfunden werden.
• +Die endometriale Sicherheit von Vagifem 10 µg wurde in der oben angegebenen Studie und einer zweiten offenen multizentrischen Studie evaluiert. Insgesamt wurden bei 386 Frauen Endometriumbiopsien zu Beginn und am Ende der 52 Wochen dauernden Behandlung durchgeführt. Hyperplasien und/oder Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 0.52% [95% CI 0.06, 1.86%] auf, woraus sich kein erhöhtes Risiko ableiten lässt.
• -Nach vaginaler Verabreichung wird Estradiol unter Umgehung des First-Pass Metabolismus absorbiert. Dabei kommt es nur zu einer geringen systemischen Exposition. Nach einer Einzeldosis von 10 µg Vagifem lag die Cmax bei 23.35 pg/ml, die Cave (0-24 h) bei 9.39 pg/ml und die AUC bei 225.35 pg*h/ml. Die mittlere Estradiol-Plasma-konzentration war zwar jeweils gegenüber den Ausgangswerten erhöht, blieb jedoch über die gesamte 12-wöchige Behandlungsdauer innerhalb des physiologischen postmenopausalen Bereiches. Weder für Estradiol noch für die Metaboliten Estron und Estronsulfat fand sich eine relevante Akkumulation.
• +Nach vaginaler Verabreichung wird Estradiol unter Umgehung des First-Pass-Metabolismus absorbiert. Dabei kommt es nur zu einer geringen systemischen Exposition. Nach einer Einzeldosis von 10 µg Vagifem lag die Cmax bei 23.35 pg/ml, die Cave (0-24 h) bei 9.39 pg/ml und die AUC bei 225.35 pg*h/ml. Die mittlere Estradiol-Plasmakonzentration war zwar jeweils gegenüber den Ausgangswerten erhöht, blieb jedoch über die gesamte 12-wöchige Behandlungsdauer innerhalb des physiologischen postmenopausalen Bereichs. Weder für Estradiol noch für die Metaboliten Estron und Estronsulfat fand sich eine relevante Akkumulation.
• -Die Verteilung von exogenem Estradiol ist vergleichbar zu jener von endogenem Estradiol. Estrogene werden über den gesamten Körper verteilt und finden sich in den Zielorganen der Sexualhormone im Allgemeinen in höheren Konzentrationen.
• -Estradiol weist eine Proteinbindung von 98% auf, nur ca. 1-2% liegt in freier Form vor. Die Bindung erfolgt zu 61% an Albumin und zu 37% an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG).
• +Die Verteilung von exogenem Estradiol ist vergleichbar jener des endogenen Estradiols. Estrogene werden über den gesamten Körper verteilt und finden sich in den Zielorganen der Sexualhormone im Allgemeinen in höheren Konzentrationen.
• +Estradiol weist eine Proteinbindung von 98% auf. Die Bindung erfolgt zu 61% an Albumin und zu 37% an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG).
• -Die Ausscheidung von Estradiol, Estron und Estriol erfolgt mit dem Urin in Form von Glucuroniden und Sulfaten, wobei die Eliminationshalbwertszeit 18 Stunden beträgt. Estradiol und seine Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Die Ausscheidung von Estradiol, Estron und Estriol erfolgt mit dem Urin in Form von Glucuroniden und Sulfaten, wobei die Eliminationshalbwertszeit ca. 18 Stunden beträgt. Estradiol und seine Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -17β-Estradiol ist eine gut bekannte Substanz beim Menschen. Präklinische Untersuchungen mit systemischer Exposition von Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte systemisch verabreichtes Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +17β-Estradiol ist eine gut bekannte Substanz beim Menschen. Präklinische Untersuchungen mit systemischer Exposition von Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitätsrisiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte systemisch verabreichtes Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, der Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
• +Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie z.B. biochemische Parameter der Leber, der Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
• -Februar 2015.
• +Dezember 2016.