• -Die Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt im allgemeinen zwischen 10 und 40 mg pro Tag als Einzeldosis und wird unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Selipran Tabletten werden abends, unabhängig von einer allfälligen Mahlzeit, eingenommen. Eine Einzeldosis vor dem Schlafengehen ist ebenso wirksam wie die 2x tägliche Verabreichung und zeigt eine geringfügig stärkere Wirkung als eine morgendliche Gabe (möglicherweise, weil Cholesterin hauptsächlich in der Nacht synthetisiert wird; siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»).
• +Die Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt im allgemeinen zwischen 10 und 40 mg pro Tag als Einzeldosis und wird unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Selipran Tabletten werden abends, unabhängig von einer allfälligen Mahlzeit, eingenommen. Eine Einzeldosis vor dem Schlafengehen ist ebenso wirksam wie die 2× tägliche Verabreichung und zeigt eine geringfügig stärkere Wirkung als eine morgendliche Gabe (möglicherweise, weil Cholesterin hauptsächlich in der Nacht synthetisiert wird; siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»).
• -Bei Jugendlichen im Alter von 14–18 Jahren beträgt die empfohlene Dosierung 10–40 mg Selipran 1× täglich. Dosen über 40 mg wurden nicht untersucht. Bei Kindern im Alter von 8–13 Jahren ist die maximale empfohlene Dosierung 20 mg 1× täglich (Dosierungen >20 mg wurden bei dieser Population nicht untersucht). Die Anwendung von Selipran wird bei Kindern unter 8 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.
• +Bei Jugendlichen im Alter von 14-18 Jahren beträgt die empfohlene Dosierung 10-40 mg Selipran 1× täglich. Dosen über 40 mg wurden nicht untersucht. Bei Kindern im Alter von 8-13 Jahren ist die maximale empfohlene Dosierung 20 mg 1× täglich (Dosierungen >20 mg wurden bei dieser Population nicht untersucht). Die Anwendung von Selipran wird bei Kindern unter 8 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.
• -Kombinationstherapie mit Nikotinsäure, Probucol, Gemfibrozil und Ionenaustauscherharzen:
• -Pharmakokinetische Interaktionsstudien, in welchen Selipran in Kombination mit Nikotinsäure, Probucol und Gemfibrozil verabreicht wurde, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Pravastatin; siehe auch «Interaktionen».
• +Kombinationstherapie mit Nikotinsäure, Probucol und Ionenaustauscherharzen:
• +Pharmakokinetische Interaktionsstudien, in welchen Selipran in Kombination mit Nikotinsäure und Probucol verabreicht wurde, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Pravastatin; siehe auch «Interaktionen».
• -Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch «Schwangerschaft/ Stillzeit»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statin-Therapie sein. Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.
• +Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statin-Therapie sein. Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.
• -• Eine routinemässige Überwachung der Kreatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten mit muskulären Symptomen unter Statin-Therapie (wie unten beschrieben) empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die Kreatinkinase ca. 5 bis 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller Faktoren erfolgen, die vorübergehende Muskelstörungen verursachen können, wie z.B. anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma.
• -• Vor Behandlungsbeginn: Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (z.B. Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten, erbliche Muskelerkrankung des Patienten oder in seiner Familienanamnese, Alkoholmissbrauch). In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren in Betracht gezogen werden, besonders bei anderen prädisponierenden Faktoren in dieser Patientengruppe. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (Ausgangswerte >5× ULN), sollte die Behandlung nicht initiiert und die Ergebnisse sollten nach 5–7 Tagen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.
• -• Während der Behandlung: Die Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt umgehend über alle Muskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu informieren. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Falls ein deutlich erhöhter (>5× ULN) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie abgebrochen werden. Ein Therapieunterbruch sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst bei einem CK-Wert ≤5× ULN. Wenn die Symptome nachlassen und sich die CK-Spiegel normalisieren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, empfiehlt sich die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht.
• +·Eine routinemässige Überwachung der Kreatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten mit muskulären Symptomen unter Statin-Therapie (wie unten beschrieben) empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die Kreatinkinase ca. 5 bis 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller Faktoren erfolgen, die vorübergehende Muskelstörungen verursachen können, wie z.B. anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma.
• +·Vor Behandlungsbeginn: Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (z.B. fortgeschrittenes Alter (>65), Niereninsuffizienz, unkontrollierte Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose), anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten, erbliche Muskelerkrankung des Patienten oder in seiner Familienanamnese, Alkoholmissbrauch). In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren in Betracht gezogen werden, besonders bei anderen prädisponierenden Faktoren in dieser Patientengruppe. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (Ausgangswerte >5× ULN), sollte die Behandlung nicht initiiert und die Ergebnisse sollten nach 5-7 Tagen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.
• +·Während der Behandlung: Die Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt umgehend über alle Muskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu informieren. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Falls ein deutlich erhöhter (>5× ULN) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie abgebrochen werden. Ein Therapieunterbruch sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst bei einem CK-Wert ≤5× ULN. Wenn die Symptome nachlassen und sich die CK-Spiegel normalisieren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, empfiehlt sich die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht.
• +In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen, einschliesslich Pravastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Selipran, dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «lnteraktionen»).
• +Die Behandlung mit Selipran ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• +Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
• +In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Selipran und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +Interstitielle Lungenerkrankung
• +Bei einigen Statinen, einschliesslich Pravastatin, wurde in Einzelfällen über eine interstitielle Lungenerkrankung berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung»). Die Symptome können Atemnot (Dyspnoe), trockenen Husten und eine Verschlechterung der allgemeinen Gesundheit (Fatigue, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wenn der Verdacht besteht, dass bei dem Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung aufgetreten ist, muss die Statintherapie abgesetzt werden.
• +
• -Hingegen wurden in je einer Studie mit Nieren- bzw. Herztransplantations-Patienten erhöhte Pravastatinwerte (Erhöhung AUC Pravastatin um das 5-fache) gemessen. Myopathien wurden aber in keiner der klinischen Studien an 100 Transplantations-Patienten (76 Herz- und 24 Nierentransplantationen) beobachtet, die bis zu 2 Jahre mit Selipran (10–40 mg pro Tag) und Ciclosporin, gewisse gar zusätzlich mit weiteren Immunsuppressiva, behandelt wurden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Skelettmuskel»).
• +Hingegen wurden in je einer Studie mit Nieren- bzw. Herztransplantations-Patienten erhöhte Pravastatinwerte (Erhöhung AUC Pravastatin um das 5-fache) gemessen. Myopathien wurden aber in keiner der klinischen Studien an 100 Transplantations-Patienten (76 Herz- und 24 Nierentransplantationen) beobachtet, die bis zu 2 Jahre mit Selipran (10-40 mg pro Tag) und Ciclosporin, gewisse gar zusätzlich mit weiteren Immunsuppressiva, behandelt wurden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Skelettmuskel»).
• -Wenn Selipran mindestens 1 Stunde vor, bzw. 4 Stunden nach Colestyramin, bzw. 1 Stunde vor Colestipol und einer Standardmahlzeit eingenommen wurde, konnte keine klinisch signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit oder der klinischen Wirkung festgestellt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert (AUC um 40–50% geringer).
• +Wenn Selipran mindestens 1 Stunde vor, bzw. 4 Stunden nach Colestyramin, bzw. 1 Stunde vor Colestipol und einer Standardmahlzeit eingenommen wurde, konnte keine klinisch signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit oder der klinischen Wirkung festgestellt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert (AUC um 40-50% geringer).
• -Acetylsalicylsäure und Antacida (1 Stunde vor der Selipran-Verabreichung), Cimetidin, Gemfibrozil, Nikotinsäure oder Probucol
• +Acetylsalicylsäure und Antacida (1 Stunde vor der Selipran-Verabreichung), Cimetidin, Gemfibrozil, Nikotinsäure oder Probucol
• -Erythromycin/Clarithromycin
• -In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der AUC (70%) und der Cmax (121%) von Pravastatin festgestellt, während in einer Studie mit Clarithromycin diese Pravastatin-Parameter um 110% (AUC) bzw. 127% (Cmax) statistisch signifikant erhöht wurden. T1/2 wurde dabei jedoch nicht erhöht.
• -Diese moderaten Veränderungen der Pravastatin-Bioverfügbarkeit sind möglicherweise auf eine erhöhte Magenentleerung durch «Mycine» zurückzuführen; es wird aber nicht angenommen, dass dies klinisch signifikant ist.
• +Makrolide
• +Makrolide können die Statinexposition erhöhen, wenn sie in Kombination angewendet werden. In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der AUC (70%) und der Cmax (121%) von Pravastatin festgestellt, während in einer Studie mit Clarithromycin diese Pravastatin-Parameter um 110% (AUC) bzw. 127% (Cmax) statistisch signifikant erhöht wurden. T½ wurde dabei jedoch nicht erhöht.
• +Obwohl diese Veränderungen der Pravastatin-Bioverfügbarkeit moderat waren, sollte Pravastatin aufgrund des möglichen erhöhten Risikos von Myopathien nur mit Vorsicht in Kombination mit Makrolidantibiotika angewendet werden.
• +Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit einer Myopathie assoziiert. Ein erhöhtes Risiko von unerwünschten muskuloskeletalen Ereignissen, einschliesslich Rhabdomyolyse, wurde berichtet, wenn Fibrate mit anderen Statinen verabreicht wurden. Diese unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin können nicht ausgeschlossen werden, daher sollte die Kombination von Pravastatin und Fibraten (z.B. Gemfibrozil, Fenofibrat) generell vermieden werden. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, ist eine sorgfältige klinische und Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK) Überwachung notwendig.
• -Die gemeinsame Verabreichung von Selipran und Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden.
• +Die gemeinsame Verabreichung von Selipran und Fibraten sollte vermieden werden.
• +Systemische Fusidinsäurepräparate
• +Die Kombination von Statinen, inkl. Selipran, mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser lnteraktion ist nicht bekannt.
• +Die Behandlung mit Selipran ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• +Die Behandlung mit Selipran kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Über Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Polyneuropathie und Arthralgien wurde unter der Anwendung von Statinen berichtet (siehe auch nachstehend unter «Skelettmuskel» sowie im Kapitel «Warninweise und Vorsichtsmassnahmen» ).
• +Über Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Polyneuropathie und Arthralgien wurde unter der Anwendung von Statinen berichtet (siehe auch nachstehend unter «Skelettmuskel» sowie im Kapitel «Warninweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Statine wurden mit erhöhten Leberenzymspiegeln in Verbindung gebracht. Unter Selipran wurde gelegentlich ein Anstieg der Serumtransaminasen auf weniger als das 3-fache des oberen Normalwertes beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhung, die üblicherweise in den ersten Behandlungsmonaten auftritt, ist bisher nicht bekannt. Bei 0,5% (6 von 1139) der Patienten kam es im Rahmen von klinischen Prüfungen zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes), persistierenden Enzymanstiegen, wobei keine klinischen Symptome einer Lebererkrankung manifest wurden und sich die erhöhten Werte, mit Ausnahme von 2 Patienten, nach Absetzen der Therapie normalisierten. Siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Leber».
• +Statine wurden mit erhöhten Leberenzymspiegeln in Verbindung gebracht. Unter Selipran wurde gelegentlich ein Anstieg der Serumtransaminasen auf weniger als das 3-fache des oberen Normalwertes beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhung, die üblicherweise in den ersten Behandlungsmonaten auftritt, ist bisher nicht bekannt. Bei 0.5% (6 von 1139) der Patienten kam es im Rahmen von klinischen Prüfungen zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes), persistierenden Enzymanstiegen, wobei keine klinischen Symptome einer Lebererkrankung manifest wurden und sich die erhöhten Werte, mit Ausnahme von 2 Patienten, nach Absetzen der Therapie normalisierten. Siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Leber».
• - SelipranAnzahl Patienten (%) Placebo / KontrolleAnzahl Patienten (%)
• + Selipran Anzahl Patienten (%) Placebo/Kontrolle Anzahl Patienten (%)
• -Unerwünschte Begleiterscheinungen in placebokontrollierten Langzeitstudien
• -In 7 randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Morbiditäts- und Mortalitäts-Studien mit insgesamt über 21'400 Patienten, die mit Pravastatin (n = 10'764) oder Placebo (n = 10'719) behandelt wurden, war die Verträglichkeit und die Sicherheit in der Pravastatin- und der Placebogruppe vergleichbar. Mehr als 19'000 Patienten wurden während einer medianen Dauer von 4.8–5.9 Jahren therapiert, während die restlichen Patienten über 2 oder mehr Jahre behandelt wurden.
• +Unerwünschte Begleiterscheinungen in placebo-kontrollierten Langzeitstudien
• +In 7 randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Morbiditäts- und Mortalitäts-Studien mit insgesamt über 21'400 Patienten, die mit Pravastatin (n = 10'764) oder Placebo (n = 10'719) behandelt wurden, war die Verträglichkeit und die Sicherheit in der Pravastatin- und der Placebogruppe vergleichbar. Mehr als 19'000 Patienten wurden während einer medianen Dauer von 4.8-5.9 Jahren therapiert, während die restlichen Patienten über 2 oder mehr Jahre behandelt wurden.
• -Körperregion Selipran(n = 10'764)% Placebo(n = 10'719)%
• -Gastrointestinale Störungen
• +Systemorganklasse Selipran (n = 10'764) % Placebo (n = 10'719) %
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Körperregion Selipran(n= 10'764)% Placebo(n = 10'719)%
• -Gastrointestinale Störungen
• +Systemorganklasse Selipran (n= 10'764) % Placebo (n = 10'719) %
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -
• -Endokrine Störungen
• +Endokrine Erkrankungen
• -
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Weitere unerwünschte Begleiterscheinungen im Postmarketing
• -Sehr selten wurde auch über Angioödem, Gelbsucht (inkl. cholestatische), Hepatitis und fulminante hepatische Nekrosen, lupus-erythematodes-ähnliche Symptome, Pankreatitis und Thrombozytopenie berichtet, ohne dass ein Kausalzusammenhang etabliert werden konnte.
• -Vereinzelte Fälle von Sehnenbeschwerden, manchmal durch Ruptur kompliziert, wurden berichtet.
• -Kombinationstherapie mit Colestyramin, Colestipol, Nikotinsäure und Probucol
• -Selipran wurde in Kombination mit Colestyramin, Colestipol, Nikotinsäure und Probucol eingesetzt. Keine für eine Kombination spezifische unerwünschte Wirkung oder eine andere als die bereits für die einzelnen Substanzen genannten unerwünschten Wirkungen wurde beobachtet.
• +Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung
• +Zusätzlich zu den oben aufgeführten Ereignissen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Angioödem, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Dermatomyositis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelbsucht, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, fulminante Lebernekrose, Anomalien der Leberfunktionstests.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Sehnenerkrankung (insbesondere Tendinitis und Sehnenriss), Polymyositis und immunvermittelte nekrotisierende Myopathie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Pankreatitis.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Thrombozytopenie.
• +Psychiatrische Beschwerden
• +Albträume.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• +Interstitielle Lungenerkrankung.
• -Dosis-/Wirkungsbeziehung von Selipran*, Verabreichung 1x täglich vor dem Schlafengehen:
• +Dosis-/Wirkungsbeziehung von Selipran*, Verabreichung 1× täglich vor dem Schlafengehen:
• -10 mg - 16% - 22% + 7% - 15%
• -20 mg - 24% - 32% + 2% - 11%
• -40 mg - 25% - 34% + 12% - 24%
• +10 mg -16% -22% +7% -15%
• +20 mg -24% -32% +2% -11%
• +40 mg -25% -34% +12% -24%
• -In der WOSCOP-Studie (West of Scotland Coronary Prevention Study) wurden 6595 männliche Patienten (45–64 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin 7,0 ± 0,6 mmol/l) ohne vorangegangenem Myokardinfarkt untersucht.
• -Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung (inkl. Diätempfehlungen) entweder Selipran (n = 3302) 1× täglich 40 mg oder Placebo (n = 3293) während einer medianen Zeitdauer von 4,8 Jahren.
• +In der WOSCOP-Studie (West of Scotland Coronary Prevention Study) wurden 6595 männliche Patienten (45-64 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin 7.0 ± 0.6 mmol/l) ohne vorangegangenem Myokardinfarkt untersucht.
• +Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung (inkl. Diätempfehlungen) entweder Selipran (n = 3302) 1× täglich 40 mg oder Placebo (n = 3293) während einer medianen Zeitdauer von 4.8 Jahren.
• -Primärer Endpunkt:Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt - 31% <0.001
• -Kardiovaskuläre Mortalität (inkl. Hirnschlag) - 32% 0.03
• -Gesamtmortalität * - 24% 0.04
• -Bypass oder PTCA - 37% 0.009
• -Koronarangiographie - 31% 0.007
• -Nicht-kardiovaskuläre Mortalität - 11% p = 0.54(nicht signifikant)
• +Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt -31% <0.001
• +Kardiovaskuläre Mortalität (inkl. Hirnschlag) -32% 0.03
• +Gesamtmortalität * -24% 0.04
• +Bypass oder PTCA -37% 0.009
• +Koronarangiographie -31% 0.007
• +Nicht-kardiovaskuläre Mortalität -11% p = 0.54 (nicht signifikant)
• - Koronare Herzkrankheit, Angiographie Status nach Myokard- Infarkt oder angiographische koronare Herzkrankheit und Karotis-Sklerose
• +Koronare Herzkrankheit, Angiographie Status nach Myokardinfarkt oder angiographische koronare Herzkrankheit und Karotis-Sklerose
• -Dosierung 40 mg 10–40 mg
• -Myokardinfarkt * Placebo: 10.5%Pravastatin: 2.7%p = 0.006 Placebo: 13.3%Pravastatin: 2.7%p = 0.018
• -Nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Gesamtmortalität Placebo: 11.6%Pravastatin: 4.4%p = 0.02 Placebo: 17.1%Pravastatin: 6.7%p= 0.049
• +Dosierung 40 mg 10-40 mg
• +Myokardinfarkt * Placebo: 10.5% Pravastatin: 2.7% p = 0.006 Placebo: 13.3% Pravastatin: 2.7% p = 0.018
• +Nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Gesamtmortalität Placebo: 11.6% Pravastatin: 4.4% p = 0.02 Placebo: 17.1% Pravastatin: 6.7% p= 0.049
• -In der CARE-Studie (Cholesterol and Recurrent Events) wurden 4159 Männer und Frauen, die nach einem Myokardinfarkt einen Gesamtcholesterinspiegel unter 6.2 mmol/l hatten (d.h. mit einer nach einem Myokardinfarkt üblichen Cholesterinkonzentration) während durchschnittlich 4.9 Jahren mit Selipran 1 × 40 mg täglich behandelt. Der durchschnittliche Gesamtcholesterin-Ausgangswert lag bei 5.4 mmol/l. Die Risikoreduktion für diesen Endpunkt war sowohl bei den Frauen als auch bei den Männern signifikant.
• +In der CARE-Studie (Cholesterol and Recurrent Events) wurden 4159 Männer und Frauen, die nach einem Myokardinfarkt einen Gesamtcholesterinspiegel unter 6.2 mmol/l hatten (d.h. mit einer nach einem Myokardinfarkt üblichen Cholesterinkonzentration) während durchschnittlich 4.9 Jahren mit Selipran 1× 40 mg täglich behandelt. Der durchschnittliche Gesamtcholesterin-Ausgangswert lag bei 5.4 mmol/l. Die Risikoreduktion für diesen Endpunkt war sowohl bei den Frauen als auch bei den Männern signifikant.
• -Primärer Endpunkt:Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt - 24% 0.003
• -Bypass oder PTCA - 27% <0.001
• -Hirnschlag - 31% 0.03
• +Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt -24% 0.003
• +Bypass oder PTCA -27% <0.001
• +Hirnschlag -31% 0.03
• -In der LIPID-Studie (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) wurde der Effekt von Selipran an 9014 Männern und Frauen mit normalem bis erhöhtem Serumcholesterinwert (Ausgangswert des Gesamt-Cholesterins = 4.0–7.0 mmol/l oder 155–271 mg/dl; durchschnittliches Gesamt-Cholesterin = 5.6 mmol/l oder 218 mg/dl) untersucht, welche während der vorangegangenen 3–36 Monate entweder einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder wegen instabiler Angina pectoris hospitalisiert wurden. Patienten mit einem weiten Bereich an Triglycerid-Ausgangswerten wurden eingeschlossen (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), und die Aufnahme wurde nicht durch die HDL-Cholesterin-Ausgangswerte eingeschränkt. Bei Studienbeginn nahmen 82% der Patienten Aspirin, 47% einen β-Blocker, 35% einen Kalzium-Antagonisten und 16% einen ACE-Hemmer ein. Die Patienten dieser multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie nahmen durchschnittlich 5.6 Jahre (Median = 5.9 Jahre) an der Studie teil.
• +In der LIPID-Studie (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) wurde der Effekt von Selipran an 9014 Männern und Frauen mit normalem bis erhöhtem Serumcholesterinwert (Ausgangswert des Gesamt-Cholesterins = 4.0-7.0 mmol/l oder 155-271 mg/dl; durchschnittliches Gesamt-Cholesterin = 5.6 mmol/l oder 218 mg/dl) untersucht, welche während der vorangegangenen 3-36 Monate entweder einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder wegen instabiler Angina pectoris hospitalisiert wurden. Patienten mit einem weiten Bereich an Triglycerid-Ausgangswerten wurden eingeschlossen (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), und die Aufnahme wurde nicht durch die HDL-Cholesterin-Ausgangswerte eingeschränkt. Bei Studienbeginn nahmen 82% der Patienten Aspirin, 47% einen β-Blocker, 35% einen Kalzium-Antagonisten und 16% einen ACE-Hemmer ein. Die Patienten dieser multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie nahmen durchschnittlich 5.6 Jahre (Median = 5.9 Jahre) an der Studie teil.
• -Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herzkrankheit - 24% <0.001
• -Koronare Ereignisse (Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt) - 24% <0.001
• -Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt - 29% <0.001
• -Kardiovaskuläre Mortalität - 25% <0.001
• -Gesamtmortalität - 23% <0.0001
• -Myokardiale Revaskularisationsinterventionen (Bypass oder PTCA) - 20% <0.001
• -Hirnschlag - 19% <0.05
• -Hospitalisation - 15% <0.001
• -Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt - 21% <0.01
• -Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt - 25% <0.001
• -Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris - 26% <0.01
• -Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris - 37% <0.001
• +Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herzkrankheit -24% <0.001
• +Koronare Ereignisse (Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt) -24% <0.001
• +Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt -29% <0.001
• +Kardiovaskuläre Mortalität -25% <0.001
• +Gesamtmortalität -23% <0.0001
• +Myokardiale Revaskularisationsinterventionen (Bypass oder PTCA) -20% <0.001
• +Hirnschlag -19% <0.05
• +Hospitalisation -15% <0.001
• +Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt -21% <0.01
• +Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt -25% <0.001
• +Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris -26% <0.01
• +Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris -37% <0.001
• -Pravastatin ist die aktive Wirkstoff-Form. Nach oraler Verabreichung wird Pravastatinsalz rasch absorbiert, wobei maximale Blutspiegel 1–1,5 Stunden nach Applikation erreicht werden. Basierend auf der Wiederfindungsrate von radioaktiv markiertem Wirkstoff im Urin wurde ermittelt, dass durchschnittlich 34% des oral verabreichten Pravastatins absorbiert werden; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 17%.
• +Pravastatin ist die aktive Wirkstoff-Form. Nach oraler Verabreichung wird Pravastatinsalz rasch absorbiert, wobei maximale Blutspiegel 1-1,5 Stunden nach Applikation erreicht werden. Basierend auf der Wiederfindungsrate von radioaktiv markiertem Wirkstoff im Urin wurde ermittelt, dass durchschnittlich 34% des oral verabreichten Pravastatins absorbiert werden; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 17%.
• -Das Verteilungsvolumen von Pravastatin im Steady-State beträgt 0,5 l/kg (VDss). Aufgrund der extensiven Aufnahme von Pravastatin in die Leber sowie seines Metabolismus besitzen Plasmakonzentrationswerte nur beschränkte Aussagekraft hinsichtlich lipidsenkender Wirkung.
• +Das Verteilungsvolumen von Pravastatin im Steady-State beträgt 0.5 l/kg (VDss). Aufgrund der extensiven Aufnahme von Pravastatin in die Leber sowie seines Metabolismus besitzen Plasmakonzentrationswerte nur beschränkte Aussagekraft hinsichtlich lipidsenkender Wirkung.
• -Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-hydroxyisomer. Dieser Metabolit zeigt 1/10–1/40 der HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung von Pravastatin.
• +Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-hydroxyisomer. Dieser Metabolit zeigt 1/10-1/40 der HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung von Pravastatin.
• -Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (T1/2β) von Pravastatin nach oraler Verabreichung beträgt 1,5 bis 2 Stunden, wobei ungefähr 20% der radioaktiv markierten Substanz über den Urin und 70% über die Faeces ausgeschieden werden. Nach intravenöser Applikation von radioaktiv markiertem Wirkstoff an gesunden Freiwilligen teilte sich die totale Körperclearance folgendermassen auf: 47% renale Exkretion, 53% nicht-renale Eliminationswege (z.B. biliäre Exkretion und Biotransformation).
• +Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (T½β) von Pravastatin nach oraler Verabreichung beträgt 1.5 bis 2 Stunden, wobei ungefähr 20% der radioaktiv markierten Substanz über den Urin und 70% über die Faeces ausgeschieden werden. Nach intravenöser Applikation von radioaktiv markiertem Wirkstoff an gesunden Freiwilligen teilte sich die totale Körperclearance folgendermassen auf: 47% renale Exkretion, 53% nicht-renale Eliminationswege (z.B. biliäre Exkretion und Biotransformation).
• -Bei männlichen Ratten zeigten Pravastatin-Dosierungen von 100 mg/kg/tägl. (ca. 125× die maximale Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme von hepatozellulären Karzinomen. Solche Veränderungen wurden weder bei männlichen Ratten mit Pravastatin-Dosierungen von ≤ 40 mg/kg/tägl. (50× die maximale Humandosis in mg/kg) noch bei weiblichen Ratten in irgendeiner Dosierung festgestellt.
• +Bei männlichen Ratten zeigten Pravastatin-Dosierungen von 100 mg/kg/tägl. (ca. 125× die maximale Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme von hepatozellulären Karzinomen. Solche Veränderungen wurden weder bei männlichen Ratten mit Pravastatin-Dosierungen von ≤40 mg/kg/tägl. (50× die maximale Humandosis in mg/kg) noch bei weiblichen Ratten in irgendeiner Dosierung festgestellt.
• -Tabletten mit Bruchrille zu 20 mg: 30 und 100 B
• +Tabletten mit Bruchrille zu 20 mg: 30 und 100 (B)
• -Tabletten ohne Bruchrille zu 40 mg: 30 und 100 B
• +Tabletten ohne Bruchrille zu 40 mg: 30 und 100 (B)
• -August 2013.
• +Dezember 2015.