• -Macrogolglyceroli ricinoleas (Cremophor® EL), Ethanolum 0.4 g ad solutionem pro 1 ml.
• +Macrogolglyceroli ricinoleas 0,5 g, Ethanolum 0,4 g ad solutionem pro 1 ml.
• -2-<10× ULN und ≤1.5 mg/dl 135 mg/m2 100 mg/m2
• -<10× ULN und 1.5-5 mg/dl 90 mg/m2 50 mg/m2
• +2-<10× ULN und ≤1,5 mg/dl 135 mg/m2 100 mg/m2
• +<10× ULN und 1,5-5 mg/dl 90 mg/m2 50 mg/m2
• -Schwere anamnestische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe von Taxol (insbesondere Cremophor® EL).
• +Schwere anamnestische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe von Taxol (insbesondere Macrogolglycerolricinoleat).
• -Da Taxol Ethanol 0.4 g/ml enthält, soll auf mögliche ZNS- oder andere Effekte geachtet werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 0,4 g Ethanol pro ml entsprechend bis zu 20 g pro Infusion gemäss empfohlener Dosierung berechnet auf eine durchschnittliche Körperoberfläche von 1,73 m2.
• +Dies entspricht 500 ml Bier oder 200 ml Wein.
• +Die empfohlene Dosis von 175 mg/ m2 Körperoberfläche dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 0,29 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 50 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.
• +Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da sie sich auf die Urteilsfähigkeit und die Reaktionsfähigkeit auswirkt.
• +Bei Epilepsie oder Leberproblemen ist Vorsicht geboten.
• +Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.
• +Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.
• +Da Taxol Ethanol enthält, soll auf mögliche ZNS- oder andere Effekte geachtet werden.
• +Das enthaltene polyethoxyylierte Rizinusöl (Macrogolglycerolricinoleat) kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen.
• +
• -Bei der sequentiellen Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Taxol zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms sollte Taxol stets nach Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden. Ausgeprägtere Neutropenie und Stomatitis (infolge von Doxorubicin) wurden beobachtet, wenn Taxol vor Doxorubicin/ Cyclophosphamid und über die empfohlene Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.
• +Bei der sequenziellen Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Taxol zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms sollte Taxol stets nach Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden. Ausgeprägtere Neutropenie und Stomatitis (infolge von Doxorubicin) wurden beobachtet, wenn Taxol vor Doxorubicin/ Cyclophosphamid und über die empfohlene Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.
• -In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139-209) wurden über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium IIb-c, III oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten maximal 9 Behandlungszyklen Taxol (175 mg/m2 über 3 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression («Time to Progression») betrug 15.3 Monate vs. 11.5 Monate, die mediane Überlebenszeit («Survival») 35.6 Monate vs. 25.9 Monate.
• -Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139-022) untersuchte mehr als 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium III/IV mit Residualkarzinom >1 cm nach Laparotomie oder mit metastasierendem Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten maximal 6 Zyklen Taxol (135 mg/m2 über 24 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 16.6 Monate vs. 13.0 Monate, die mediane Überlebenszeit 35.5 Monate vs. 24.2 Monate.
• +In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139-209) wurden über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium IIb-c, III oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten maximal 9 Behandlungszyklen Taxol (175 mg/m2 über 3 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression («Time to Progression») betrug 15,3 Monate vs. 11,5 Monate, die mediane Überlebenszeit («Survival») 35,6 Monate vs. 25,9 Monate.
• +Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139-022) untersuchte mehr als 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium III/IV mit Residualkarzinom >1 cm nach Laparotomie oder mit metastasierendem Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten maximal 6 Zyklen Taxol (135 mg/m2 über 24 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 16,6 Monate vs. 13,0 Monate, die mediane Überlebenszeit 35,5 Monate vs. 24,2 Monate.
• -In den Studien der Phase III war Taxol (in Kombination mit Cisplatin 75 oder 80 mg/m2) statistisch signifikant besser wirksam als die Vergleichsbehandlung (Etoposid oder Teniposid zusammen mit Cisplatin). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag in der Taxol-Gruppe zwischen 4.3 und 5.1 Monaten, mit einer mittleren Überlebensdauer von 9.3-10.0 Monaten und einer einjährigen Überlebensrate von 36%-41%. In beiden Studien konnte eine signifikante Besserung der Lebensqualität der Personen unter der Behandlung mit Taxol beobachtet werden.
• +In den Studien der Phase III war Taxol (in Kombination mit Cisplatin 75 oder 80 mg/m2) statistisch signifikant besser wirksam als die Vergleichsbehandlung (Etoposid oder Teniposid zusammen mit Cisplatin). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag in der Taxol-Gruppe zwischen 4,3 und 5,1 Monaten, mit einer mittleren Überlebensdauer von 9,3-10,0 Monaten und einer einjährigen Überlebensrate von 36%-41%. In beiden Studien konnte eine signifikante Besserung der Lebensqualität der Personen unter der Behandlung mit Taxol beobachtet werden.
• -In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie erhielten Patienten mit Relaps nach adjuvanter Therapie oder nach Vorbehandlung mit Kombinations-Chemotherapie Taxol in einer Dosierung von 175 mg/m2 oder 135 mg/m2 (als 3-Stunden-Infusion). Die Gesamt-Ansprechrate für die 454 evaluierbaren Patienten war 26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99 Fällen teilweises Ansprechen). Die mediane Ansprechdauer, gemessen vom ersten Behandlungstag an, war 8.1 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3.0 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 135 mg/m2 bzw. 4.2 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 175 mg/m2. Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer (n=471) 11.7 Monate.
• +In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie erhielten Patienten mit Relaps nach adjuvanter Therapie oder nach Vorbehandlung mit Kombinations-Chemotherapie Taxol in einer Dosierung von 175 mg/m2 oder 135 mg/m2 (als 3-Stunden-Infusion). Die Gesamt-Ansprechrate für die 454 evaluierbaren Patienten war 26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99 Fällen teilweises Ansprechen). Die mediane Ansprechdauer, gemessen vom ersten Behandlungstag an, war 8,1 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3,0 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 135 mg/m2 bzw. 4,2 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 175 mg/m2. Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer (n=471) 11,7 Monate.
• -In einer offenen randomisierten amerikanischen Intergroup-Studie zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms wurden 3121 nodal positive Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen Taxol 175 mg/m2 (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin + Cyclophosphamid) oder mit AC allein behandelt. Hormonrezeptor-positive Patientinnen erhielten zusätzlich Tamoxifen. Die Interimsanalyse dieser Studie mit einem medianen Verlauf von 52.2 Monaten zeigte ein signifikant besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen Therapie mit Taxol im DFS («Disease Free Survival») war 13% (Hazard Ratio 0.87) und im OS («Overall Survival») 14% (Hazard Ratio 0.86). Die Rückfallquoten waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%) und im Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27.5%). Nur bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren (ohne Tamoxifen-Behandlung) war das Ergebnis der zusätzlichen Taxol-Therapie hochsignifikant, mit einer Hazard Ratio von 0.71 im DFS (95% CI 0.58-0.88; p <0.001). Bei den Patientinnen mit oestrogenrezeptor-positiven Tumoren und zusätzlicher Tamoxifen-Therapie (d.h. 2/3 der Studienpopulation) wurde kein Unterschied zwischen AC und AC + T beobachtet (Hazard Ratio im DFS 1.0). Bei Patientinnen mit kleinem Tumor (<2 cm, T1) oder bei Hochrisikopatientinnen mit 10 oder mehr positiven Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3) wurden mit zusätzlicher Taxol-Therapie ebenfalls keine signifikanten Unterschiede beobachtet.
• +In einer offenen randomisierten amerikanischen Intergroup-Studie zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms wurden 3121 nodal positive Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen Taxol 175 mg/m2 (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin + Cyclophosphamid) oder mit AC allein behandelt. Hormonrezeptor-positive Patientinnen erhielten zusätzlich Tamoxifen. Die Interimsanalyse dieser Studie mit einem medianen Verlauf von 52,2 Monaten zeigte ein signifikant besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen Therapie mit Taxol im DFS («Disease Free Survival») war 13% (Hazard Ratio 0,87) und im OS («Overall Survival») 14% (Hazard Ratio 0,86). Die Rückfallquoten waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%) und im Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27,5%). Nur bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren (ohne Tamoxifen-Behandlung) war das Ergebnis der zusätzlichen Taxol-Therapie hochsignifikant, mit einer Hazard Ratio von 0,71 im DFS (95% CI 0,58-0,88; p <0,001). Bei den Patientinnen mit oestrogenrezeptor-positiven Tumoren und zusätzlicher Tamoxifen-Therapie (d.h. 2/3 der Studienpopulation) wurde kein Unterschied zwischen AC und AC + T beobachtet (Hazard Ratio im DFS 1,0). Bei Patientinnen mit kleinem Tumor (<2 cm, T1) oder bei Hochrisikopatientinnen mit 10 oder mehr positiven Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3) wurden mit zusätzlicher Taxol-Therapie ebenfalls keine signifikanten Unterschiede beobachtet.
• -Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175 mg/m2 ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Std. infundiert wurde. Die intraindividuelle Variabilität in Bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer vorwiegend durch Cremophor® EL bestimmt.
• +Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175 mg/m2 ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Std. infundiert wurde. Die intraindividuelle Variabilität in Bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer vorwiegend durch das Macrogolglycerolricinoleat bestimmt.
• -Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel einen biphasischen Abfall, wobei Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen. Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3.0 bis 52.7 Std. und die mittleren Werte für die totale Körperclearance im Bereich von 11.6 bis 24.0 l/Std/m2. Die totale Körperclearance scheint mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere Werte für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff beträgt 1.3 bis 12.6%, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.
• +Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel einen biphasischen Abfall, wobei Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen. Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3,0 bis 52,7 Std. und die mittleren Werte für die totale Körperclearance im Bereich von 11,6 bis 24,0 l/Std/m2. Die totale Körperclearance scheint mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere Werte für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff beträgt 1,3 bis 12,6%, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.
• -Bei einer 24stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.
• +Bei einer 24-stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.
• -Cremophor® EL kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP aus PVC-Behältern führen (siehe auch nachstehend «Hinweise für die Handhabung»).
• +Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP aus PVC-Behältern führen (siehe auch nachstehend «Hinweise für die Handhabung»).
• -0.4 g/ml.
• +0,4 g/ml.
• -Die mit Natriumchloridlösung 0.9% resp. Glucoselösung 5% verdünnte, gebrauchsfertige Infusionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 14 Tage resp. 7 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) am Tageslicht oder im Kühlschrank (2-8 °C) physikalisch und chemisch stabil.
• +Die mit Natriumchloridlösung 0,9% resp. Glucoselösung 5% verdünnte, gebrauchsfertige Infusionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 14 Tage resp. 7 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) am Tageslicht oder im Kühlschrank (2-8 °C) physikalisch und chemisch stabil.
• -Taxol ist ein Konzentrat und muss vor der Infusion auf eine Endkonzentration von 0.3 – 1.2 mg/ml verdünnt werden. Pro ml Stammlösung sind somit 4 ml (1.2 mg/ml) – 19 ml (0.3 mg/ml) von einer der folgenden Lösungen notwendig:
• -·Natriumchloridlösung 0.9%,
• +Taxol ist ein Konzentrat und muss vor der Infusion auf eine Endkonzentration von 0,3 – 1,2 mg/ml verdünnt werden. Pro ml Stammlösung sind somit 4 ml (1,2 mg/ml) – 19 ml (0,3 mg/ml) von einer der folgenden Lösungen notwendig:
• +·Natriumchloridlösung 0,9%,
• -Taxol soll durch einen Micropore-In-Line-Filter mit einer Porengrösse von höchstens 0.22 µm verabreicht werden (es sind keine signifikanten Wirksamkeitsverluste durch die Anwendung eines Infusionssystems mit In-Line-Filtern bekannt).
• -Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Cremophor® EL kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen Instrumenten aus PVC führen.
• +Taxol soll durch einen Micropore-In-Line-Filter mit einer Porengrösse von höchstens 0,22 µm verabreicht werden (es sind keine signifikanten Wirksamkeitsverluste durch die Anwendung eines Infusionssystems mit In-Line-Filtern bekannt).
• +Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen Instrumenten aus PVC führen.
• -Unter normalen Anwendungsbedingungen können die Lösungen eine gewisse Trübung aufweisen, welche auf das Lösungsmittel (enthaltend im Infusionskonzentrat) zurückzuführen ist, mittels Filtration nicht entfernbar ist und keine negativen Auswirkungen auf die Behandlung hat.
• +Unter normalen Anwendungsbedingungen können die Lösungen eine gewisse Trübung aufweisen, welche auf das Lösungsmittel (enthaltend im Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) zurückzuführen ist, mittels Filtration nicht entfernbar ist und keine negativen Auswirkungen auf die Behandlung hat.
• -Mehrdosenstechampulle (16.7 ml) zu 100 mg: 1 A
• +Mehrdosenstechampulle (16,7 ml) zu 100 mg: 1 A
• -Juli 2020.
• +Januar 2022