• -Albuminum humanum, 0,9 mg Natrii chloridum. Eine Durchstechflasche enthält 0.35 mg Natrium.
• +Albuminum humanum, 0,9 mg Natrii chloridum.
• +Eine Durchstechflasche enthält 0,35 mg Natrium.
• -·Behandlung von fokalen Spastizitäten, einschliesslich Spastizitäten in den oberen Extremitäten, die mit Schlaganfall einhergehen.
• -·Symptomatische Behandlung der dynamischen Spitzfussstellung (Equinus-Deformität) ohne Retraktion und ohne bedeutende Atrophie aufgrund spastischer Störungen bei Patienten mit infantiler Zerebralparese, die 2 Jahre und älter sind.
• +·Symptomatische Behandlung der fokalen Spastizität der oberen und unteren Extremität bei Erwachsenen
• +·Symptomatische Behandlung der fokalen Spastizität der oberen und unteren Extremität bei Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX® bei der Behandlung von zervikaler Dystonie, von fokalen Spastizitäten der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall, primärer Hyperhidrosis axillae und der überaktiven Blase oder von Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurden nicht nachgewiesen. Keine Daten sind verfügbar.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX® bei der Behandlung von zervikaler Dystonie, primärer Hyperhidrosis axillae und der überaktiven Blase oder von Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurden nicht nachgewiesen. Keine Daten sind verfügbar.
• -Nur bei Patienten über 12 Jahren.
• +Nur bei Patienten über 12 Jahren
• -Patienten mit hemifazialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs (N. facialis) sind wie auf unilateralen Blepharospasmus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln BOTOX® entsprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.
• +Patienten mit hemifaszialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs (N. facialis) sind wie auf unilateralen Blepharospasmus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln BOTOX® entsprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.
• -Nur bei Patienten über 12 Jahren.
• +Nur bei Patienten über 12 Jahren
• -Applikationshinweise: Eine BOTOX®-Lösung mit 2,5 Allergan-Einheiten pro 0,1 ml wird zubereitet (siehe «Hinweise für die Handhabung» und «Entsorgung» unter «Sonstige Hinweise»).
• +Applikationshinweise: Eine BOTOX®-Lösung mit 2,5 Einheiten pro 0,1 ml wird zubereitet (siehe «Hinweise für die Handhabung» und «Entsorgung» unter «Sonstige Hinweise»).
• -Nur bei Erwachsenen.
• +Nur bei Erwachsenen
• -Fokale Spastizität der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall
• -Nur bei Erwachsenen.
• +Fokale Spastik der oberen Extremitäten
• +Erwachsene
• -Applikationshinweise: Für die Lokalisation der involvierten Muskeln kann die EMG-Führung oder die Nervenstimulation hilfreich sein. Durch Anwendung von BOTOX® an mehreren Injektionsstellen wird ein gleichmässigerer Kontakt mit den Innervationsbereichen der Muskeln erzielt, was bei grossen Muskeln besonders nützlich ist.
• +Applikationshinweise: Für die Lokalisation der involvierten Muskeln kann die EMG-Führung, Nervenstimulation oder Ultraschall hilfreich sein. Durch Anwendung von BOTOX® an mehreren Injektionsstellen wird ein gleichmässigerer Kontakt mit den Innervationsbereichen der Muskeln erzielt, was bei grossen Muskeln besonders nützlich ist.
• -Höhere Dosen können zu einer längerdauernden Muskeltonusreduktion führen. Das Ausmass der Muskelspastizität und der involvierten Muskelgruppen kann sich mit der Zeit ändern und eine Änderung in der Dosierung von BOTOX® und der zu injizierenden Muskeln erwogen werden.
• +Höhere Dosen können zu einer längerdauernden Muskeltonusreduktion führen. Das Ausmass der Muskelspastik und der involvierten Muskelgruppen kann sich mit der Zeit ändern und eine Änderung in der Dosierung von BOTOX® und der zu injizierenden Muskeln erwogen werden.
• -Biceps brachii 50-200 Einheiten; bis zu 4
• -Flexor digitorum profundus 7,5-30 Einheiten; 1-2
• -Flexor digitorum sublimis 7,5-30 Einheiten; 1-2
• -Flexor carpi radialis 15-60 Einheiten; 1-2
• -Flexor carpi ulnaris 10-40 Einheiten; 1-2
• +Biceps brachii 50-200 Einheiten; bis zu 4 Stellen
• +Flexor digitorum profundus 7,5-30 Einheiten; 1-2 Stellen
• +Flexor digitorum sublimis 7,5-30 Einheiten; 1-2 Stellen
• +Flexor carpi radialis 15-60 Einheiten; 1-2 Stellen
• +Flexor carpi ulnaris 10-40 Einheiten; 1-2 Stellen
• -Infantile Zerebralparese - Dynamische Spitzfussstellung
• -Kinder von 2 Jahren und älter.
• -Empfohlene Nadel: Sterile 23-26 Gauge/0,60-0,45 mm Nadel
• -Applikationshinweise: Sie wird als aufgeteilte Dosis in einzelnen Injektionen in den medialen bzw. lateralen Muskelkopf des betroffenen M. gastrocnemius injiziert.
• -Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden bei Patienten, die gleichzeitig Injektionen in andere Muskelgruppen benötigen oder falls vermutet wird, dass die genannte Dosierung zu einer übermässigen Schwächung der behandelten Muskeln führen könnte, etwa bei Patienten mit kleinen Muskeln.
• -Empfohlene Dosis: Hemiplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 4 Einheiten/kg Körpergewicht zur Injektion in das betroffene Bein.
• -Diplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 6 Einheiten/kg Körpergewicht und wird auf beide Beine verteilt.
• -Maximale Gesamtdosis: 200 Einheiten.
• -Zusätzliche Informationen: Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Injektion auf. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle drei Monate.
• -Möglicherweise lässt sich das Dosierungsschema so anpassen, dass ein Behandlungsintervall von 6 Monaten erreicht werden kann.
• -BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN
• +Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• +Empfohlene Nadel: Geeignete sterile Nadelgrösse. Die Länge der Nadel sollte entsprechend der Lage und der Tiefe des Muskels gewählt werden.
• +Applikationshinweise: Für die Lokalisation der involvierten Muskeln wird die EMG-Führung, Nervenstimulation oder Ultraschall empfohlen.
• +Die folgende Abbildung zeigt die Injektionsstellen zur Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten bei Kindern:
• +(image)
• +Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis zur Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten bei Kindern beträgt 3 bis 6 Einheiten/kg Körpergewicht aufgeteilt auf die betroffenen Muskeln.
• +Folgende Dosierung und Applikationsorte sind empfohlen:
• +Muskel Gesamtdosierung; Anzahl der Injektionsstellen
• +Biceps brachii 1,5 bis 3 Einheiten /kg; aufgeteilt auf 4 Stellen
• +Brachialis 1 bis 2 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +Brachioradialis 0,5 bis 1 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +Flexor carpi radialis 1 bis 2 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +Flexor carpi ulnaris 1 bis 2 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +Flexor digitorum profundus 0,5 bis 1 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +Flexor digitorum sublimis 0,5 bis 1 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +
• +Maximale Gesamtdosis: Die Gesamtdosis von BOTOX® pro Behandlung der oberen Extremitäten sollte 6 Einheiten/kg Körpergewicht bzw. 200 Einheiten nicht überschreiten, je nachdem, welches niedriger ist. Wenn der behandelnde Arzt es für angebracht hält, sollte beim Patienten eine Wiederholungsbehandlung in Betracht gezogen werden, wenn die klinische Wirkung der vorherigen Injektion nachgelassen hat, jedoch frühestens 12 Wochen nach der vorherigen Injektion. Bei gleichzeitiger Behandlung der oberen und unteren Extremitäten sollte die Gesamtdosis innerhalb eines 12 Wochen Intervalls den unteren Wert von 10 Einheiten/kg Körpergewicht bzw. 340 Einheiten nicht überschreiten.
• +Zusätzliche Informationen: In der Regel tritt eine Besserung des Muskeltonus innerhalb 7 Tage nach der Behandlung ein. Die Behandlung mit BOTOX® ersetzt nicht die üblichen Standardbehandlungen bei Rehabilitationsmassnahmen.
• +Fokale Spastik der unteren Extremitäten
• +Erwachsene
• +Empfohlene Nadel: Sterile 25, 27 oder 30 Gauge Nadel. Die Länge der Nadel sollte entsprechend der Lage und der Tiefe des Muskels gewählt werden.
• +Applikationshinweise: Für die Lokalisation der involvierten Muskeln kann die EMG-Führung, Nervenstimulation oder Ultraschall hilfreich sein. Durch Anwendung von BOTOX® an mehreren Injektionsstellen wird ein gleichmässigerer Kontakt mit den Innervationsbereichen der Muskeln erzielt, was bei grossen Muskeln besonders nützlich ist.
• +Das folgende Diagramm zeigt die Injektionsstellen für Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen:
• +(image)
• +Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis zur Behandlung der unteren Extremitäten einschliesslich des Fussgelenkes und des Fusses beträgt 300 bis 400 Einheiten aufgeteilt auf die betroffenen Muskeln, welche in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind. Die maximale Gesamtdosis pro Behandlung beträgt 400 Einheiten. Der Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der erneuten Injektion können Änderungen der Dosis von BOTOX® und der zu injizierenden Muskeln erforderlich machen.
• +Folgende Dosierung und Applikationsorte sind empfohlen:
• +Muskel Gesamtdosierung; Anzahl der Injektionsstellen
• +Gastrocnemius medial head 75 Einheiten; 3 Stellen
• +Gastrocnemius lateral head 75 Einheiten, 3 Stellen
• +Soleus 75 Einheiten; 3 Stellen
• +Tibialis posterior 75 Einheiten; 3 Stellen
• +Flexor hallucis longus 50 Einheiten; 2 Stellen
• +Flexor digitorum longus 50 Einheiten; 2 Stellen
• +Flexor digitorum brevis 25 Einheiten; 1 Stelle
• +
• +Zusätzliche Informationen: Es liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, beim Patienten eine erneute Injektion in Betracht zu ziehen, wenn die klinische Wirkung der vorherigen Injektion nachlässt, jedoch nicht früher als 12 Wochen nach der vorherigen Injektion.
• +Kinder ab 2 Jahren
• +Empfohlene Nadel: Geeignete sterile Nadelgrösse. Die Länge der Nadel sollte entsprechend der Lage und der Tiefe des Muskels gewählt werden.
• +Applikationshinweise: Für die Lokalisation der involvierten Muskeln wird die EMG-Führung, Nervenstimulation oder Ultraschall empfohlen.
• +Die nachfolgende Abbildung zeigt die Injektionsstellen zur Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten bei Kindern:
• +(image)
• +Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis zur Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten bei Kindern beträgt 4 bis 8 Einheiten/kg Körpergewicht aufgeteilt auf die betroffenen Muskeln.
• +Folgende Dosierung und Applikationsorte sind empfohlen:
• +Muskel Gesamtdosierung; Anzahl der Injektionsstellen
• +Gastrocnemius medial head 1 bis 2 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +Gastrocnemius lateral head 1 bis 2 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +Soleus 1 bis 2 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +Tibialis posterior 1 bis 2 Einheiten/kg; aufgeteilt auf 2 Stellen
• +
• +Maximale Gesamtdosis: Die Gesamtdosis von BOTOX® pro Behandlung der unteren Extremitäten sollte 8 Einheiten/kg Körpergewicht bzw. 300 Einheiten nicht überschreiten, je nachdem, welcher Wert niedriger ist. Es liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, beim Patienten eine erneute Injektion in Betracht zu ziehen, wenn die klinische Wirkung der vorherigen Injektion nachlässt, jedoch nicht früher als 12 Wochen nach der vorherigen Injektion. Bei gleichzeitiger Behandlung der oberen und unteren Extremitäten sollte die Gesamtdosis innerhalb eines 12 Wochen Intervalls den unteren Wert von 10 Einheiten/kg Körpergewicht bzw. 340 Einheiten nicht überschreiten.
• +Zusätzliche Informationen: In der Regel tritt eine Besserung des Muskeltonus innerhalb 7 Tage nach der Behandlung ein. Die Behandlung mit BOTOX® ersetzt nicht die üblichen Standardbehandlungen bei Rehabilitationsmassnahmen.
• +BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:
• -Nur bei Erwachsenen.
• +Nur bei Erwachsenen
• -Das rekonstituierte BOTOX® (100 Allergan-Einheiten/10 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.
• +Das rekonstituierte BOTOX® (100 Einheiten/10 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.
• -Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis beträgt 100 Allergan-Einheiten BOTOX® in Form von je 0,5 ml (5 Allergan-Einheiten) Injektionen auf 20 Stellen im Detrusor-Muskel verteilt.
• +Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis beträgt 100 Einheiten BOTOX® in Form von je 0,5 ml (5 Einheiten) Injektionen auf 20 Stellen im Detrusor-Muskel verteilt.
• -Das rekonstituierte BOTOX® (200 Allergan-Einheiten/30 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.
• +Das rekonstituierte BOTOX® (200 Einheiten/30 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.
• -Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis beträgt 200 Allergan-Einheiten BOTOX® in Form von je 1 ml (~6,7 Allergan-Einheiten) Injektionen auf 30 Stellen im Detrusor-Muskel verteilt.
• -Zusätzliche Informationen: Eine klinische Verbesserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen ein. Eine erneute Injektion sollte für die Patienten erwogen werden, bei denen der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion nachgelassen hat (die mediane Dauer bei klinischen Phase-III-Studien betrug 256-295 Tage (~36-42 Wochen) für BOTOX® (200 Allergan-Einheiten)). Die erneute Injektion sollte jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorangegangenen Blasen-Injektion durchgeführt werden.
• -ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN
• +Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis beträgt 200 Einheiten BOTOX® in Form von je 1 ml (~6,7 Einheiten) Injektionen auf 30 Stellen im Detrusor-Muskel verteilt.
• +Zusätzliche Informationen: Eine klinische Verbesserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen ein. Eine erneute Injektion sollte für die Patienten erwogen werden, bei denen der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion nachgelassen hat (die mediane Dauer bei klinischen Phase-III-Studien betrug 256-295 Tage (~36-42 Wochen) für BOTOX® (200 Einheiten)). Die erneute Injektion sollte jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorangegangenen Blasen-Injektion durchgeführt werden.
• +ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
• -Empfohlene Dosis: 50 Einheiten BOTOX® (100 Allergan-Einheiten/4,0 ml) werden intradermal injiziert, und zwar gleichmässig verteilt an mehreren Stellen etwa 1-2 cm auseinander innerhalb des hyperhidrotischen Bereichs jeder betroffenen Achselhöhle.
• +Empfohlene Dosis: 50 Einheiten BOTOX® (100 Einheiten/4,0 ml) werden intradermal injiziert, und zwar gleichmässig verteilt an mehreren Stellen etwa 1-2 cm auseinander innerhalb des hyperhidrotischen Bereichs jeder betroffenen Achselhöhle.
• -ALLE INDIKATIONEN
• +ALLE INDIKATIONEN:
• +Bei der Behandlung von Erwachsenen, einschliesslich der Behandlung mehrerer Indikationen, darf die maximale kumulative Dosis in einem Zeitraum von 12 Wochen 400 Einheiten nicht überschreiten.
• +Bei der Behandlung von Kindern, einschliesslich der Behandlung mehrerer Indikationen, sollte die maximale kumulative Dosis von 10 Einheiten/kg Körpergewicht oder 340 Einheiten in einem Zeitraum von 12 Wochen nicht überschritten werden, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.
• -Es wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die sich auf die Ausbreitung des Toxins fern von der Injektionsstelle beziehen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). In manchen Fällen führten diese zum Tode, die wiederum in einigen Fällen mit Dysphagie, Pneumonie und/oder Schwächezuständen assoziiert waren. Die Symptome entsprechen dem Wirkungsmechanismus von Botulinumtoxin und wurden Stunden bis Wochen nach der Injektion berichtet. Die Gefahr des Auftretens von Symptomen ist wahrscheinlich bei Patienten mit Erkrankungen und Begleiterkrankungen am grössten, die eine Prädisposition für diese Symptome darstellen. Hierzu zählen auch Kinder und Erwachsene, die aufgrund von Spastiken mit hohen Dosen behandelt werden.
• +Es wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die sich auf die Ausbreitung des Toxins fern von der Injektionsstelle beziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In manchen Fällen führten diese zum Tode, die wiederum in einigen Fällen mit Dysphagie, Pneumonie und/oder Schwächezuständen assoziiert waren. Die Symptome entsprechen dem Wirkungsmechanismus von Botulinumtoxin und wurden Stunden bis Wochen nach der Injektion berichtet. Die Gefahr des Auftretens von Symptomen ist wahrscheinlich bei Patienten mit Erkrankungen und Begleiterkrankungen am grössten, die eine Prädisposition für diese Symptome darstellen. Hierzu zählen auch Kinder und Erwachsene, die aufgrund von Spastiken mit hohen Dosen behandelt werden.
• -Neu oder wiederholt auftretende epileptische Anfälle wurden besonders bei Patienten mit Prädisposition für solche Vorkommnisse berichtet. Der genaue Zusammenhang dieser Vorfälle mit der Botulinumtoxin Injektion ist nicht nachgewiesen. Die Berichte über Vorkommnisse bei Kindern betrafen vorwiegend Patienten mit infantiler Zerebralparese, die gegen Spastizität behandelt wurden.
• +Neu oder wiederholt auftretende epileptische Anfälle wurden besonders bei Patienten mit Prädisposition für solche Vorkommnisse berichtet. Der genaue Zusammenhang dieser Vorfälle mit der Botulinumtoxin Injektion ist nicht nachgewiesen. Die Berichte über Vorkommnisse bei Kindern betrafen vorwiegend Patienten mit infantiler Zerebralparese, die gegen Spastik behandelt wurden.
• -Nach Hautkontakt mit BOTOX® sollte die betroffene Hautstelle zunächst mit verdünnter Hypochlorit-Lösung gereinigt und danach gründlich unter fliessendem Wasser abgespült werden. Im Falle einer Nadelstichverletzung sollte der betroffene Hautbereich ebenfalls sofort gereinigt und der Patient überwacht werden, wie es im Kapitel „Überdosierung“ empfohlen ist. Bei Augenkontakt mit BOTOX® muss das betroffene Auge gründlich unter fliessendem Wasser oder mit einer hierfür geeigneten Lösung gespült werden.
• +Nach Hautkontakt mit BOTOX® sollte die betroffene Hautstelle zunächst mit verdünnter Hypochlorit-Lösung gereinigt und danach gründlich unter fliessendem Wasser abgespült werden. Im Falle einer Nadelstichverletzung sollte der betroffene Hautbereich ebenfalls sofort gereinigt und der Patient überwacht werden, wie es im Kapitel «Überdosierung» empfohlen ist. Bei Augenkontakt mit BOTOX® muss das betroffene Auge gründlich unter fliessendem Wasser oder mit einer hierfür geeigneten Lösung gespült werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Vial, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Fokale Spastizitäten in Verbindung mit infantiler Zerebralparese und fokale Spastizitäten der oberen Extremitäten bei Erwachsenen, hervorgerufen durch Schlaganfall
• +Fokale Spastik
• +BOTOX® darf nicht für die Behandlung von fokaler Spastik des Fussgelenkes und des Fusses bei Erwachsenen nach einem Schlaganfall angewendet werden, wenn aufgrund der Reduzierung des Muskeltonus keine verbesserte Funktion (z. B. Verbesserung beim Gehen) oder Symptomlinderung (z. B. Schmerzlinderung) oder eine erleichterte Pflege zu erwarten ist.
• +Besondere Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Erwachsenen mit Spastik nach einem Schlaganfall, die ein erhöhtes Sturzrisiko haben könnten.
• +BOTOX® sollte mit Vorsicht bei fokaler Spastik des Fussgelenkes und des Fusses bei älteren Schlaganfallpatienten mit ausgeprägter Komorbidität angewendet werden. Eine Behandlung sollte nur eingeleitet werden, wenn davon ausgegangen wird, dass der Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt.
• +BOTOX® sollte für die Behandlung von Spastik in den unteren Extremitäten nach einem Schlaganfall nur nach Bewertung durch Ärzte mit Erfahrung im Management der Rehabilitation von Schlaganfallpatienten angewendet werden.
• -BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN
• +BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:
• -ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN
• +ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
• -Es ist nicht bekannt, ob BOTOX® in die Milch übergeht. Die Anwendung von BOTOX® während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden
• +Es ist nicht bekannt, ob BOTOX® in die Milch übergeht. Die Anwendung von BOTOX® während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Botulinumtoxin Typ A vor. In tierexperimentellen Studien mit BOTOX wurden Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. BOTOX® kann jedoch eine Asthenie, Muskelschwäche, Schwindel und Sehstörungen hervorrufen, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden könnte
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. BOTOX® kann jedoch eine Asthenie, Muskelschwäche, Schwindel und Sehstörungen hervorrufen, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden könnte.
• -In kontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die nach Meinung der Prüfärzte in Zusammenhang mit BOTOX® standen: bei 35% der Patienten mit Blepharospasmus, bei 28% der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 17% der Patienten mit infantiler Zerebralparese (Spitzfuss), bei 11% der Patienten mit primärer Hyperhidrosis axillae und bei 16% der Patienten mit einem Schlaganfall assoziierter fokaler Spastizität der oberen Gliedmassen. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Häufigkeit 26% bei der ersten Behandlung und 22% bei einer zweiten Behandlung. In klinischen Studien zur Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität betrug die Häufigkeit 32% nach der ersten Behandlung und sank auf 18% nach der zweiten Behandlung.
• +In kontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die nach Meinung der Prüfärzte in Zusammenhang mit BOTOX® standen: bei 35% der Patienten mit Blepharospasmus, bei 28% der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 8% der Patienten mit infantiler Spastik, bei 11% der Patienten mit primärer Hyperhidrosis axillae, bei 16% der erwachsenen Patienten mit Spastik der oberen Extremitäten und bei 11% der erwachsenen Patienten mit Spastik der unteren Extremitäten. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Häufigkeit 26% bei der ersten Behandlung und 22% bei einer zweiten Behandlung. In klinischen Studien zur Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität betrug die Häufigkeit 32% nach der ersten Behandlung und sank auf 18% nach der zweiten Behandlung.
• -Fokale Spastizität der oberen Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall
• +Fokale Spastik der oberen Extremitäten
• +Erwachsene
• -Infantile Zerebralparese
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Virusinfektion (14,6%), Ohreninfektion (15,7%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: nervöses Zittern, Störung des Gangbildes, koordinative Veränderungen, Somnolenz, Parästhesie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Exanthem.
• +Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• +Infektionen und parasitäre Erkrankung
• +Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Übelkeit.
• -Häufig: Myalgie, Muskelschwäche, erhöhter Spannungszustand der (Bein-)Muskulatur, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Gelegentlich: Arthralgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harninkontinenz.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Sturz.
• +Häufig: Muskelschwäche.
• -Häufig: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Gelegentlich: Fieber.
• +Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.
• +Fokale Spastik der unteren Extremitäten
• +Erwachsene
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: peripheres Ödem.
• +Bei wiederholter Verabreichung wurde insgesamt keine Veränderung des Sicherheitsprofils beobachtet.
• +Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Eine saubere intermittierende Katheterisierung wurde bei 6,5% der Patienten nach Behandlung mit 100 Allergan-Einheiten BOTOX® gegenüber 0,4% in der Placebo-Gruppe eingeleitet.
• +Eine saubere intermittierende Katheterisierung wurde bei 6,5% der Patienten nach Behandlung mit 100 Einheiten BOTOX® gegenüber 0,4% in der Placebo-Gruppe eingeleitet.
• -In klinischen Studien wurden bei 49,2% der Patienten, die mit 200 Allergan-Einheiten BOTOX® behandelt wurden, sowie bei 35,7% der mit Placebo behandelten Patienten Harnwegsinfekte berichtet (53,0% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 29,3% in der Placebogruppe; 45,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 41,7% mit Placebo). Bei 17,2% der Patienten, die mit 200 Allergan-Einheiten BOTOX® behandelt wurden, sowie bei 2,9% der mit Placebo behandelten Patienten wurde Harnverhalt berichtet (28,8% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 4,5% in der Placebogruppe; 5,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 1,4% mit Placebo).
• +In klinischen Studien wurden bei 49,2% der Patienten, die mit 200 Einheiten BOTOX® behandelt wurden, sowie bei 35,7% der mit Placebo behandelten Patienten Harnwegsinfekte berichtet (53,0% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Einheiten erhielten, gegenüber 29,3% in der Placebogruppe; 45,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Einheiten erhielten, gegenüber 41,7% mit Placebo). Bei 17,2% der Patienten, die mit 200 Einheiten BOTOX® behandelt wurden, sowie bei 2,9% der mit Placebo behandelten Patienten wurde Harnverhalt berichtet (28,8% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Einheiten erhielten, gegenüber 4,5% in der Placebogruppe; 5,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Einheiten erhielten, gegenüber 1,4% mit Placebo).
• -Von den zu Studienbeginn und vor der Behandlung nicht-katheterisierten Patienten wurde bei 38,9% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten im Vergleich zu 17,3% der mit Placebo behandelten Patienten eine Katheterisierung eingeleitet.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
• +Von den zu Studienbeginn und vor der Behandlung nicht-katheterisierten Patienten wurde bei 38,9% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX® 200 Einheiten im Vergleich zu 17,3% der mit Placebo behandelten Patienten eine Katheterisierung eingeleitet.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX® 100 Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
• -Eine Katheterisierung wurde bei 15,2% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten im Vergleich zu 2,6% der mit Placebo behandelten Patienten eingeleitet.
• -ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN
• +Eine Katheterisierung wurde bei 15,2% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX® 100 Einheiten im Vergleich zu 2,6% der mit Placebo behandelten Patienten eingeleitet.
• +ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
• -Die folgende Aufstellung enthält unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder andere medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen, über die unabhängig von der Indikation seit der Markteinführung des Arzneimittels berichtet wurde und zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen auftreten können, die unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und unter „Unerwünschte Wirkungen“ genannt werden.
• +Die folgende Aufstellung enthält unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder andere medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen, über die unabhängig von der Indikation seit der Markteinführung des Arzneimittels berichtet wurde und zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen auftreten können, die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und unter «Unerwünschte Wirkungen» genannt werden.
• -Alopezie, Psoriasisartige Dermatitis, Erythema multiforme, Hyperhidrose, Madarosis, Pruritus und Hautausschlag.
• +Alopezie, psoriasisartige Dermatitis, Erythema multiforme, Hyperhidrose, Madarosis, Pruritus und Hautausschlag.
• -Eine Patientin entwickelte zwei Tage nach der Injektion von 120 Allergan-Einheiten BOTOX® zur Behandlung der zervikalen Dystonie eine Erkrankung des Plexus brachialis, die etwa fünf Monate andauerte.
• -In einer Studie bei Patienten mit Spastizitäten der oberen Extremitäten nach Schlaganfall wurden pulmonale Spirometrie Messungen durchgeführt, welche eine 15% verminderte Lungenfunktion aufzeigten. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung wurde vermehrt in der BOTOX®-Patienten-Gruppe berichtet als in der Placebo-Gruppe, wobei die Unterschiede weder klinische noch statistische Signifikanz erreichten.
• +Eine Patientin entwickelte zwei Tage nach der Injektion von 120 Einheiten BOTOX® zur Behandlung der zervikalen Dystonie eine Erkrankung des Plexus brachialis, die etwa fünf Monate andauerte.
• +In einer Studie bei Patienten mit Spastiken der oberen Extremitäten nach Schlaganfall wurden pulmonale Spirometrie Messungen durchgeführt, welche eine 15% verminderte Lungenfunktion aufzeigten. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung wurde vermehrt in der BOTOX®-Patienten-Gruppe berichtet als in der Placebo-Gruppe, wobei die Unterschiede weder klinische noch statistische Signifikanz erreichten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Das Botulinumtoxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP 25 («synaptosomal-associated protein of 25 kDa») die periphere Acetylcholin-Freisetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP 25 ist ein Protein, das wesentlich für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln ist, die sich in den Nervenendigungen befinden
• +Das Botulinumtoxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP 25 («synaptosomal-associated protein of 25 kDa») die periphere Acetylcholin-Freisetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP 25 ist ein Protein, das wesentlich für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln ist, die sich in den Nervenendigungen befinden.
• -Bei Erwachsenen mit fokalen Spastizitäten der oberen Extremitäten nach Schlaganfall verbessert BOTOX® deutlich den Bewegungsspielraum (Ellbogen und Handgelenksstreckung).
• +Bei Erwachsenen mit fokalen Spastiken der oberen Extremitäten nach Schlaganfall verbessert BOTOX® deutlich den Bewegungsspielraum (Ellbogen und Handgelenksstreckung).
• -Bei Patienten mit zervikaler Dystonie (CD) wurde eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie durchgeführt. In diese Studie wurden erwachsene Patienten mit CD aufgenommen, die positiv auf eine frühere Behandlung mit BOTOX® angesprochen hatten. Die Studie war in 2 Behandlungsphasen unterteilt, in eine offene Studienphase, in der alle Patienten mit BOTOX® behandelt wurden, wobei Dosierung und Injektionsstellen individuell vom Prüfarzt festgelegt wurden, und in eine Doppelblindphase, in der Patienten, die in der offenen Phase als Responder eingestuft wurden, doppelblind entweder BOTOX® oder Placebo erhielten. Zwischen diesen beiden Phasen lag ein Zeitraum von bis zu 6 Wochen. Insgesamt wurden den Patienten bis zu 360 Allergan-Einheiten BOTOX® verabreicht.
• +Bei Patienten mit zervikaler Dystonie (CD) wurde eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie durchgeführt. In diese Studie wurden erwachsene Patienten mit CD aufgenommen, die positiv auf eine frühere Behandlung mit BOTOX® angesprochen hatten. Die Studie war in 2 Behandlungsphasen unterteilt, in eine offene Studienphase, in der alle Patienten mit BOTOX® behandelt wurden, wobei Dosierung und Injektionsstellen individuell vom Prüfarzt festgelegt wurden, und in eine Doppelblindphase, in der Patienten, die in der offenen Phase als Responder eingestuft wurden, doppelblind entweder BOTOX® oder Placebo erhielten. Zwischen diesen beiden Phasen lag ein Zeitraum von bis zu 6 Wochen. Insgesamt wurden den Patienten bis zu 360 Einheiten BOTOX® verabreicht.
• -Infantile Zerebralparese
• -Eine multizentrische, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie wurde mit 145 Kindern mit Zerebralparese durchgeführt, die an Spastizität der unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit dynamischer Muskelkontraktur und Spitzfussstellung beim Gehen litten. Die Patienten wurden in die BOTOX®- (N = 72) oder Placebo-Gruppe (N = 73) randomisiert. Die Gesamtdosis, die jedem Patienten in den M. gastrocnemius injiziert wurde, betrug 4 Einheiten/kg bis zu einer Höchstdosis von 200 Einheiten in einem Zeitraum von 30 Tagen. Die Patienten wurden für die Dauer von 12 Wochen nach der Behandlung beobachtet. Die primäre Wirksamkeitsvariable, die Erfolgsrate der Behandlung, war definiert als Anstieg des dynamischen Scores für das Gangmuster (beim Gehen) um ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert.
• -Die Erfolgsrate war zu jedem Kontrollzeitpunkt in der BOTOX®-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe.
• -Fokale Spastizitäten der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall
• -Bei Patienten mit Spastizitäten der oberen Extremitäten nach einem Schlaganfall wurde eine Placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von BOTOX® durchgeführt. Die Patienten waren noch nie mit BOTOX® behandelte Erwachsene, deren Schlaganfall ≥ 6 Wochen zurücklag und die erweiterte Ashworth-Scores von ≥ 3 am Handgelenk und ≥ 2 am Ellbogen aufwiesen. Einundneunzig Patienten wurden auf eine von vier Behandlungsgruppen randomisiert (BOTOX® 90, 180 oder 360 Allergan-Einheiten, oder Placebo). Der primäre Endpunkt, Spastizität des Flexors im Handgelenk, wurde in Woche 6 auf der Erweiterten Ashworth-Skala (EAS) gemessen. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren Spastizität der Flexoren in Ellbogen und Fingern, gemessen auf der EAS und nach Gesamtbeurteilung des Arztes.
• -In die Studie wurden 91 Patienten aufgenommen (65 Patienten erhielten BOTOX® in 90, 180 oder 360 Allergan-Einheiten). Die mittlere Abnahme auf der EAS für die Flexoren des Handgelenks war in allen BOTOX®-Gruppen bis Woche 12 grösser als in der Placebo-Gruppe.
• +Fokale Spastiken der oberen Extremitäten bei Erwachsenen
• +Bei Patienten mit Spastiken der oberen Extremitäten nach einem Schlaganfall wurde eine Placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von BOTOX® durchgeführt. Die Patienten waren noch nie mit BOTOX® behandelte Erwachsene, deren Schlaganfall ≥ 6 Wochen zurücklag und die erweiterte Ashworth-Scores (EAS) von ≥ 3 am Handgelenk und ≥ 2 am Ellbogen aufwiesen. Einundneunzig Patienten wurden auf eine von vier Behandlungsgruppen randomisiert (BOTOX® 90, 180 oder 360 Einheiten, oder Placebo). Der primäre Endpunkt, Spastik des Flexors im Handgelenk, wurde in Woche 6 auf der EAS gemessen. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren Spastik der Flexoren in Ellbogen und Fingern, gemessen auf der EAS und nach Gesamtbeurteilung des Arztes.
• +In die Studie wurden 91 Patienten aufgenommen (65 Patienten erhielten BOTOX® in 90, 180 oder 360 Einheiten). Die mittlere Abnahme auf der EAS für die Flexoren des Handgelenks war in allen BOTOX®-Gruppen bis Woche 12 grösser als in der Placebo-Gruppe.
• -Eine weitere Placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie wurde bei Patienten mit Spastizität im Handgelenk und den Fingern als sekundäre Folge eines Schlaganfalls durchgeführt. Die Dauer der Studie betrug 12 Wochen. Primärer Endpunkt war die Spastizität des Flexors im Handgelenk in Woche 6, gemessen auf der Ashworth-Skala (AS). Weitere Variablen waren die ärztlich beurteilte Bewertungsskala, die Gesamtbeurteilung durch die Betreuungsperson des Patienten, die Skala zur Beurteilung von Behinderungen und die Grundsätzlichen Therapeutischen Interventionsziele.
• -126 Patienten wurden randomisiert und erhielten BOTOX® (N = 64) oder Placebo (N = 62). Die injizierte Dosis von BOTOX® lag zwischen 200 bis 240 Allergan-Einheiten, verteilt auf die betroffenen Muskeln im Handgelenk und in den Fingern. Es zeigte sich, dass BOTOX® die AS-Werte für Handgelenk und Finger zu allen Kontrollzeitpunkten nach der Injektion verbessert hatte. In Woche 6 zeigten 88% der Patienten eine Verbesserung auf der AS unter BOTOX®, gegenüber 34% in der Placebo-Gruppe.
• +Eine weitere Placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie wurde bei Patienten mit Spastik im Handgelenk und den Fingern als sekundäre Folge eines Schlaganfalls durchgeführt. Die Dauer der Studie betrug 12 Wochen. Primärer Endpunkt war die Spastik des Flexors im Handgelenk in Woche 6, gemessen auf der Ashworth-Skala (AS). Weitere Variablen waren die ärztlich beurteilte Bewertungsskala, die Gesamtbeurteilung durch die Betreuungsperson des Patienten, die Skala zur Beurteilung von Behinderungen und die Grundsätzlichen Therapeutischen Interventionsziele.
• +126 Patienten wurden randomisiert und erhielten BOTOX® (N = 64) oder Placebo (N = 62). Die injizierte Dosis von BOTOX® lag zwischen 200 bis 240 Einheiten, verteilt auf die betroffenen Muskeln im Handgelenk und in den Fingern. Es zeigte sich, dass BOTOX® die AS-Werte für Handgelenk und Finger zu allen Kontrollzeitpunkten nach der Injektion verbessert hatte. In Woche 6 zeigten 88% der Patienten eine Verbesserung auf der AS unter BOTOX®, gegenüber 34% in der Placebo-Gruppe.
• +Fokale Spastiken der oberen Extremitäten bei Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von BOTOX® zur Behandlung der Spastiken der oberen Extremitäten wurde bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. 234 pädiatrische Patienten (77 BOTOX® 6 Einheiten/kg KG, 78 BOTOX® 3 Einheiten/kg KG, 79 Placebo) mit Spastik aufgrund eines zerebralen «Palsy oder Hirnschlags (modifizierte AS Ellbogen oder Handgelenk Score von mindestens 2) wurden in die Studie aufgenommen. Die Gesamtdosis von 3 Einheiten/kg KG (maximal 100 Einheiten) oder 6 Einheiten/kg KG (maximal 200 Einheiten) oder Placebo wurde intramuskulär injiziert, verteilt auf Ellbogen oder Handgelenk und Fingermuskeln. Die Patienten wurden während 12 Wochen nach der Injektion beobachtet. Der Gebrauch einer elektromyographischen Kontrolle (EMG), Nervenstimulation oder Ultraschalltechnik wurde verlangt, um die korrekte Muskellokalisation für die Injektion zu unterstützen.
• +Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der modifizierten AS (MAS) Score der Hauptmuskelgruppen (Ellbogen oder Handgelenk) während Woche 4 und 6. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Mittelwert des «Clinical Global Impression of Overall Change by Physician (CGI)» während Woche 4 und 6. Die «goal attainment scale» (GAS) beurteilt durch den Arzt für aktive und passive Ziele wurde evaluiert als sekundärer Endpunkt während Woche 8 und 12.
• +Geeignete Patienten konnten an einer offenen Verlängerungsstudie teilnehmen, in welcher sie mehr als 5 Behandlungen mit Dosen bis zu 10 Einheiten/kg (maximal 340 Einheiten) erhielten, wenn mehr als eine Extremität behandelt wurde.
• +Eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo für den MAS Knöchelscore gegenüber dem Ausgangswert wurde zu jedem Zeitpunkt für mit BOTOX® behandelte Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden in beiden BOTOX-Dosisgruppen mit einem statistisch signifikant höheren Anteil von MAS-Respondern (definiert als mindestens 1-Punkt-Verbesserung) im Vergleich zu Placebo zu den meisten Zeitpunkten beobachtet.
• +Resultate der primären und wichtigen sekundären Endpunkte
• + BOTOX® 3 Einheiten/kg (N=78) BOTOX® 6 Einheiten/kg (N=77) Placebo (N=79)
• +Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Hauptmuskelgruppe (Ellenbogen- oder Handgelenk auf der modifizierten Ashworth-Skala**
• +Woche 4 und 6 Durchschnitt -1,92* -1,87* -1,21
• +Mittlerer Clinical Global Impression Score***
• +Woche 4 und 6 Durchschnitt 1,88 1,87 1,66
• +
• +* Signifikant unterschiedlich zu Placebo (p< 0.05)
• +** Der MAS ist eine 6-Punkte Skala (0 [keine Erhöhung des Muskeltonus], 1, 1+, 2, 3, and 4 [in Beugung oder Streckung starre Extremität]), die die Kraft misst, die erforderlich ist, um eine Extremität um ein Gelenk herum zu bewegen, wobei eine Verringerung der Punktzahl eine Verbesserung der Spastizität darstellt.
• +*** Der CGI bewertete das Ansprechen auf die Behandlung im Hinblick auf die Lebensqualität des Patienten anhand einer 9-Punkte-Skala (-4=sehr deutliche Verschlechterung bis +4=sehr deutliche Verbesserung).
• +Obwohl die CGI-Werte für BOTOX numerisch über Placebo lagen, war der Unterschied statistisch nicht signifikant.
• +Statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden beim Anteil der CGI-Responder (definiert als mindestens 1-Punkt-Verbesserung) für BOTOX 3 Einheiten/kg (Woche 4 bis 12) und BOTOX 6 Einheiten/kg (Woche 6) sowie bei der funktionellen Zielerreichung (GAS durch den Arzt) für passive Ziele nur bei den BOTOX 6 Einheiten/kg (Woche 12) beobachtet.
• +Abbildung 1: MAS-Score (pädiatrische Spastizität obere Extremität) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• +(image)
• +Fokale Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von BOTOX® zur Behandlung von Spastik der unteren Extremitäten wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebokontrollierten Studie untersucht, die 468 Patienten nach Schlaganfall (233 BOTOX® und 235 Placebo) mit Spastik des Fussgelenkes (MAS Fussgelenk-Wert von mindestens 3) einschloss, deren Schlaganfall mindestens 3 Monate zurücklag. BOTOX® 300 bis 400 Einheiten oder Placebo wurden intramuskulär in die für die Studie vorgeschriebenen Muskeln M. gastrocnemius, M. soleus und M. tibialis posterior sowie in optionale Muskeln, einschließlich M. flexor hallucis longus, M. flexor digitorum longus, M. flexor digitorum brevis, M. extensor hallucis und M. rectus femoris, injiziert. Der Gebrauch einer elektromyographischen Kontrolle (EMG), Nervenstimulation oder Ultraschalltechnik wurde verlangt, um die korrekte Muskellokalisation für die Injektion zu unterstützen. Die Patienten wurden während 12 Wochen nachbeobachtet.
• +Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche Veränderung des MAS-Fussgelenk-Wertes ab Baseline in den Wochen 4 und 6. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war der durchschnittliche CGI-Wert (Bewertung des klinischen Gesamteindrucks durch den Arzt) in den Wochen 4 und 6. Statistisch und klinisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen für BOTOX® gegenüber Placebo wurden für den primären Wirksamkeitsparameter MAS und den sekundären Schlüsselparameter CGI gezeigt und sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Für den primären Endpunkt des durchschnittlichen MAS-Fussgelenk-Wertes in den Wochen 4 und 6 wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter in der BOTOX®-Gruppe im Vergleich zu Placebo keine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, wahrscheinlich aufgrund der geringen Patientenzahlen.
• +Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitspunkte:
• + BOTOX® 300 bis 400 Einheiten (n=233) Placebo (n=235)
• +Mittlere Veränderung bei den Plantarflexoren des Fussgelenkes ab Baseline auf der MAS-Skala
• +Durchschnitt in Woche 4 und 6 -0,8* -0,6
• +Mittlerer Wert des klinischen Gesamteindruckes des Prüfarztes
• +Durchschnitt in Woche 4 und 6 0,9* 0,7
• +Mittlere Veränderung bei den Zehenflexoren auf der MAS-Skala
• +FHL** Durchschnitt in Woche 4 und 6 -1,0* -0,6
• +FDL + FDB** Durchschnitt in Woche 4 und 6 -0,9 - 0,8
• +
• +*Signifikant unterschiedlich zu Placebo (p<0,05)
• +FHL = flexor hallucis longus; FDL = flexor digitorum longus; FDB = flexor digitorum brevis
• +Abbildung 2: MAS-Score (Spastizität untere Extremität Erwachsene) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• +(image)
• +Abbildung 3: CGI des Arztes (Spastizität untere Extremitäten Erwachsene) - Durchschnittswerte pro Besuch
• +(image)
• +Fokale Spastik der unteren Extremitäten bei Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von BOTOX® zur Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebokontrollierten Studie untersucht. Die Studie umfasste 384 pädiatrische Patienten (128 BOTOX® 8 Einheiten/kg, 126 BOTOX® 4 Einheiten/kg und 128 Placebo) mit Spastik der unteren Extremitäten aufgrund einer zerebralen Lähmung (MAS Knöchelwert mind. 2). Eine Gesamtdosis von 4 Einheiten/kg (maximal 150 Einheiten) oder 8 Einheiten/kg (maximal 300 Einheiten) oder Placebo wurde intramuskulär injiziert, aufgeteilt zwischen Gastrocnemius, Soleus und Tibialis posterior. Der Gebrauch einer elektromyographischen Kontrolle (EMG), Nervenstimulation oder Ultraschalltechnik wurde verlangt, um die korrekte Muskellokalisation für die Injektion zu unterstützen. Die Patienten wurden 12 Wochen lang beobachtet. Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche Änderung gegenüber dem Ausgangswert im MAS Knöchelscore in Woche 4 und 6, und der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Mittelwert des CGI in Woche 4 und 6. Sekundäre Endpunkte in Wochen 8 und 12 beinhalteten GAS durch den Arzt und dem Edinburgh Visual Gait (EVG) (in einer Untergruppe von Patienten).
• +Geeignete Patienten konnten an einer offenen Verlängerungsstudie teilnehmen, in der sie bis zu fünf Behandlungen mit Dosen bis zu 10 Einheiten/kg (maximal 340 Einheiten) erhielten bei Behandlung von mehr als einer Extremität.
• +Eine statistisch signifikante Verbesserung im primären Endpunkt gegenüber Placebo wurde bei den mit 4 und mit 8 Einheiten/kg BOTOX® behandelten Patienten bis Woche 12 beobachtet (siehe Abbildung 4). Ähnliche Ergebnisse wurden in beiden BOTOX-Dosisgruppen mit einem höheren Anteil von MAS-Respondern (definiert als mindestens 1-Punkt-Verbesserung) im Vergleich zu Placebo zu allen Zeitpunkten beobachtet.
• +Primäre und wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkt-Ergebnisse
• + BOTOX® 4 Units/kg (n = 125) BOTOX® 8 Units/kg (n=127) Placebo (n=129)
• +Mittlere Änderung im MAS-Ausgangswert der Plantarflexoren
• +Durchschnitt Woche 4 und 6 -1,01* -1,06* -0,80
• +Mittlerer CGI Wert
• +Durchschnitt Woche 4 und 6 1,49 1,65* 1,36
• +
• +* Signifikanter Unterschied zu Placebo (p< 0,05)
• +Statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo wurde mit 4 und 8 Einheiten/kg BOTOX® für den primären Endpunkt mittlerer MAS Knöchelscore in Wochen 4 und 6 als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und mit 8 Einheiten/kg BOTOX® für den wichtigsten sekundären Endpunkt mittlerer CGI in den Wochen 4 und 6 nachgewiesen. Eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo wurde für CGI vom Arzt im Verlauf von durchschnittlich 4 und 6 Wochen für BOTOX 8 Einheiten/kg beobachtet. Statistisch signifikante Verbesserungen der funktionellen aktiven und passiven Zielerreichung (GAS) wurden in Woche 8 und 12 für BOTOX® 8 Einheiten/kg und in der Woche 8 aber nicht in Woche 12 für BOTOX® 4 Einheiten/kg beobachtet. Die Gangverbesserung war dosisabhängig, mit statistisch signifikanten Verbesserungen des EVG in Woche 8 für BOTOX® 8 Einheiten/kg.
• +Abbildung 4: MAS-Score (pädiatrische Spastizität untere Extremität) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• +(image)
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Spastik der unteren Extremitäten, deren Proben aus einer Phase-3-Studie und der Open-Label-Extension-Studie analysiert wurden, entwickelten 2 von 264 Patienten (0,8%) neutralisierende Antikörper, die mit BOTOX® für bis zu 5 Behandlungszyklen behandelt wurden. Beide Patienten hatten anschliessend weiterhin einen klinischen Nutzen von der BOTOX®-Behandlung.
• +
• -Zwei doppel-blinde, Placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische 24-wöchige klinische Phase-III-Studien wurden bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, Harndrang und häufige Miktion durchgeführt. Insgesamt wurden1‘105 Patienten, deren Symptome durch Anticholinergika nicht adäquat kontrolliert werden konnten (unzureichendes Ansprechen oder inakzeptable Nebenwirkungen), entweder auf 100 Allergan-Einheiten BOTOX® (n = 557) oder Placebo (n = 548) randomisiert.
• -In beiden Studien wurden für BOTOX® (100 Allergan-Einheiten) signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei der Änderung der täglichen Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden verglichen mit dem Ausgangswert, einschliesslich des Anteils trockener Patienten, zum primären Zeitpunkt in Woche 12 festgestellt. Gemessen anhand der Skala für den Behandlungsnutzen war der Anteil der Patienten, die über ein positives Behandlungsansprechen berichteten (ihr Zustand hatte sich «stark verbessert» oder «verbessert»), in beiden Studien in der BOTOX®-Gruppe signifikant grösser als in der Placebo-Gruppe. Signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden auch bei der täglichen Miktionshäufigkeit und der Häufigkeit der Episoden von Harndrang und Nykturie beobachtet. Die pro Miktion ausgeschiedene Urinmenge war ebenfalls signifikant grösser. Signifikante Verbesserungen wurden ab Woche 2 bei allen Symptomen der überaktiven Blase festgestellt.
• +Zwei doppel-blinde, Placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische 24-wöchige klinische Phase-III-Studien wurden bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, Harndrang und häufige Miktion durchgeführt. Insgesamt wurden1‘105 Patienten, deren Symptome durch Anticholinergika nicht adäquat kontrolliert werden konnten (unzureichendes Ansprechen oder inakzeptable Nebenwirkungen), entweder auf 100 Einheiten BOTOX® (n = 557) oder Placebo (n = 548) randomisiert.
• +In beiden Studien wurden für BOTOX® (100 Einheiten) signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei der Änderung der täglichen Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden verglichen mit dem Ausgangswert, einschliesslich des Anteils trockener Patienten, zum primären Zeitpunkt in Woche 12 festgestellt. Gemessen anhand der Skala für den Behandlungsnutzen war der Anteil der Patienten, die über ein positives Behandlungsansprechen berichteten (ihr Zustand hatte sich «stark verbessert» oder «verbessert»), in beiden Studien in der BOTOX®-Gruppe signifikant grösser als in der Placebo-Gruppe. Signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden auch bei der täglichen Miktionshäufigkeit und der Häufigkeit der Episoden von Harndrang und Nykturie beobachtet. Die pro Miktion ausgeschiedene Urinmenge war ebenfalls signifikant grösser. Signifikante Verbesserungen wurden ab Woche 2 bei allen Symptomen der überaktiven Blase festgestellt.
• - BOTOX® 100 Allergan-Einheiten (N = 557) Placebo (N = 548) p-Wert
• + BOTOX® 100 Einheiten (n = 557) Placebo (n = 548) p-Wert
• -Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten behandelt wurden (N = 438), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 212 Tage (~30 Wochen).
• +Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 100 Einheiten behandelt wurden (N = 438), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 212 Tage (~30 Wochen).
• -In den zentralen Studien entwickelte keiner der 615 Patienten, bei denen Proben analysiert wurden, neutralisierende Antikörper. Bei Patienten, bei denen Proben aus der pivotalen Phase-III-Studie und den offenen Verlängerungsstudien analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen neutralisierende Antikörper: bei 0 von 954 Patienten (0,0%) während der Behandlung mit 100 Allergan-Einheiten BOTOX® und bei 3 von 260 Patienten (1,2%) nach anschliessender Behandlung mit mindestens einer Dosis von 150 Allergan-Einheiten. Einer dieser drei Patienten zeigte einen anhaltenden klinischen Nutzen.
• +In den zentralen Studien entwickelte keiner der 615 Patienten, bei denen Proben analysiert wurden, neutralisierende Antikörper. Bei Patienten, bei denen Proben aus der pivotalen Phase-III-Studie und den offenen Verlängerungsstudien analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen neutralisierende Antikörper: bei 0 von 954 Patienten (0,0%) während der Behandlung mit 100 Einheiten BOTOX® und bei 3 von 260 Patienten (1,2%) nach anschliessender Behandlung mit mindestens einer Dosis von 150 Einheiten. Einer dieser drei Patienten zeigte einen anhaltenden klinischen Nutzen.
• -Zwei doppel-blinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte, multizentrische klinische Studien der Phase III wurden bei Patienten mit Harninkontinenz aufgrund neurogener Überaktivität des Detrusor-Muskels und entweder mit spontaner Harnentleerung oder Katheterisierung durchgeführt. Insgesamt wurden 691 Patienten mit Rückenmarksverletzung oder Multipler Sklerose aufgenommen, die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt wurden. Diese Patienten wurden entweder auf 200 Allergan-Einheiten BOTOX® (n = 227), 300 Allergan-Einheiten BOTOX® (n = 223) oder Placebo (n = 241) randomisiert.
• -Im Vergleich zu Placebo wurden in beiden Phase-III-Studien signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der wöchentlichen Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden gegenüber Studienbeginn, beobachtet, wobei BOTOX® (200 Allergan-Einheiten und 300 Allergan-Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 einschliesslich des Anteils bei Patienten, bei denen keine Harninkontinenz mehr auftrat, am besten abschnitt. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter einschliesslich eines Anstiegs der maximalen zystometrischen Kapazität und einem verringerten Maximaldruck auf den Detrusor-Muskel bei der ersten unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion beobachtet. Ebenso wurden im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen in den vom Patienten beurteilten Inkontinenz-spezifischen, gesundheitsbezogenen Wert zur Lebensqualität, die mit dem I-QOL–Fragebogen erfasst wurden, beobachtet (einschliesslich einschränkender Vermeidungstaktiken, psychosozialer Auswirkungen und Schamgefühle). Ein zusätzlicher Nutzen von BOTOX® 300 Allergan-Einheiten gegenüber 200 Allergan-Einheiten konnte nicht gezeigt werden.
• +Zwei doppel-blinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte, multizentrische klinische Studien der Phase III wurden bei Patienten mit Harninkontinenz aufgrund neurogener Überaktivität des Detrusor-Muskels und entweder mit spontaner Harnentleerung oder Katheterisierung durchgeführt. Insgesamt wurden 691 Patienten mit Rückenmarksverletzung oder Multipler Sklerose aufgenommen, die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt wurden. Diese Patienten wurden entweder auf 200 Einheiten BOTOX® (n = 227), 300 Einheiten BOTOX® (n = 223) oder Placebo (n = 241) randomisiert.
• +Im Vergleich zu Placebo wurden in beiden Phase-III-Studien signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der wöchentlichen Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden gegenüber Studienbeginn, beobachtet, wobei BOTOX® (200 Einheiten und 300 Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 einschliesslich des Anteils bei Patienten, bei denen keine Harninkontinenz mehr auftrat, am besten abschnitt. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter einschliesslich eines Anstiegs der maximalen zystometrischen Kapazität und einem verringerten Maximaldruck auf den Detrusor-Muskel bei der ersten unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion beobachtet. Ebenso wurden im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen in den vom Patienten beurteilten Inkontinenz-spezifischen, gesundheitsbezogenen Wert zur Lebensqualität, die mit dem I-QOL–Fragebogen erfasst wurden, beobachtet (einschliesslich einschränkender Vermeidungstaktiken, psychosozialer Auswirkungen und Schamgefühle). Ein zusätzlicher Nutzen von BOTOX® 300 Einheiten gegenüber 200 Einheiten konnte nicht gezeigt werden.
• - BOTOX® 200 Allergan-Einheiten (N = 227) Placebo (N = 241) p-Wert
• -Wöchentliche Häufigkeit der Harninkontinenz* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9.0 -10,5 -9,9 <0,001 <0,001 <0,001
• + BOTOX® 200 Einheiten (n = 227) Placebo (n = 241) p-Wert
• +Wöchentliche Häufigkeit der Harninkontinenz* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9,0 -10,5 -9,9 <0,001 <0,001 <0,001
• -* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der gesamten Woche 6 bei 37% in der mit 200 BOTOX® Allergan-Einheiten behandelten Gruppe und bei 9% in der Placebo-Gruppe. Der Anteil, der eine um mindestens 75% reduzierte Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden gegenüber Studienbeginn erreichte, lag bei 63% bzw. 24%. Der Anteil, der eine um mindestens 50% reduzierte Häufigkeit gegenüber Studienbeginn erreichte, lag bei 76% bzw. 39%.
• +* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der gesamten Woche 6 bei 37% in der mit 200 BOTOX® Einheiten behandelten Gruppe und bei 9% in der Placebo-Gruppe. Der Anteil, der eine um mindestens 75% reduzierte Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden gegenüber Studienbeginn erreichte, lag bei 63% bzw. 24%. Der Anteil, der eine um mindestens 50% reduzierte Häufigkeit gegenüber Studienbeginn erreichte, lag bei 76% bzw. 39%.
• -In den beiden zentralen Studien wurde die mediale Dauer des Ansprechens auf die Therapie, ausgehend von der Bitte der Patienten nach erneuter Behandlung, ermittelt und lag bei 256-295 Tagen (36-42 Wochen) in der mit 200 Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 92 Tagen (13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo. Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten behandelt wurden (N = 174), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 253 Tage (~36 Wochen).
• +In den beiden zentralen Studien wurde die mediale Dauer des Ansprechens auf die Therapie, ausgehend von der Bitte der Patienten nach erneuter Behandlung, ermittelt und lag bei 256-295 Tagen (36-42 Wochen) in der mit 200 Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 92 Tagen (13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo. Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 200 Einheiten behandelt wurden (N = 174), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 253 Tage (~36 Wochen).
• -Bei Patienten, bei denen Proben aus dem Programm zur Entwicklung neuer Medikamente (einschliesslich offene Verlängerungsstudie) analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen neutralisierende Antikörper: bei 3 von 300 Patienten (1,0%), die nur mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten behandelt wurden, und bei 5 von 258 Patienten (1,9%) nach der Behandlung mit mindestens einer Dosis von 300 Allergan-Einheiten. Vier dieser acht Patienten zeigten einen anhaltenden klinischen Nutzen.
• -Nach Marktzulassung wurde eine Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Studie bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) durchgeführt, die aufgrund einer neurogenen Detrusorhyperaktivität eine Harninkontinenz zeigten und die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht katheterisiert waren. Diese Patienten wurden entweder auf BOTOX® 100 Allergan-Einheiten (n = 66) oder Placebo (n = 78) randomisiert.
• -Signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der täglichen Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden, gegenüber Studienbeginn wurden im Vergleich zu Placebo für BOTOX® (100 Allergan-Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 beobachtet. Dazu zählte auch der Anteil der Patienten, bei denen eine Harninkontinenz nicht mehr auftrat. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter und des vom Patienten beurteilten I-QOL–Fragebogens beobachtet. Hierzu gehören auch einschränkende Vermeidungstaktiken, psychosoziale Auswirkungen und Schamgefühle im Beisein anderer.
• +Bei Patienten, bei denen Proben aus dem Programm zur Entwicklung neuer Medikamente (einschliesslich offene Verlängerungsstudie) analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen neutralisierende Antikörper: bei 3 von 300 Patienten (1,0%), die nur mit BOTOX® 200 Einheiten behandelt wurden, und bei 5 von 258 Patienten (1,9%) nach der Behandlung mit mindestens einer Dosis von 300 Einheiten. Vier dieser acht Patienten zeigten einen anhaltenden klinischen Nutzen.
• +Nach Marktzulassung wurde eine Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Studie bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) durchgeführt, die aufgrund einer neurogenen Detrusorhyperaktivität eine Harninkontinenz zeigten und die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht katheterisiert waren. Diese Patienten wurden entweder auf BOTOX® 100 Einheiten (n = 66) oder Placebo (n = 78) randomisiert.
• +Signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der täglichen Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden, gegenüber Studienbeginn wurden im Vergleich zu Placebo für BOTOX® (100 Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 beobachtet. Dazu zählte auch der Anteil der Patienten, bei denen eine Harninkontinenz nicht mehr auftrat. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter und des vom Patienten beurteilten I-QOL–Fragebogens beobachtet. Hierzu gehören auch einschränkende Vermeidungstaktiken, psychosoziale Auswirkungen und Schamgefühle im Beisein anderer.
• -Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in der Studie nach Markteinführung mit BOTOX 100 Allergan-Einheiten und bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
• - BOTOX® 100 Allergan-Einheiten (N=66) Placebo (N=78) p-Wert
• -Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 4.2 -2.9 -3.3 -2.8 4.3 -1.2 -1.1 -1.1 p<0.001 p<0.001 p<0.001
• -Maximale zystometrische Kapazität (ml) Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 246.4 +127.2 245.7 -1.8 p<0.001
• -Maximaler Detrusor-Druck während der 1. unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion (cmH2O): Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 35.9 -19.6 36.1 +3.7 p=0.007
• -Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc, d Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b Mittlere Veränderung in Woche 12 32.4 +40.4 +38.8 34.2 +9.9 +7.6 p<0.001 p<0.001
• +Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in der Studie nach Markteinführung mit BOTOX 100 Einheiten und bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
• + BOTOX® 100 Einheiten (n=66) Placebo (n=78) p-Wert
• +Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 4,2 -2,9 -3,3 -2,8 4,3 -1,2 -1,1 -1,1 p<0,001 p<0,001 p<0,001
• +Maximale zystometrische Kapazität (ml) Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 246,4 +127,2 245,7 -1,8 p<0,001
• +Maximaler Detrusor-Druck während der 1. unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion (cmH2O): Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 35,9 -19,6 36,1 +3,7 p=0,007
• +Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc, d Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b Mittlere Veränderung in Woche 12 32,4 +40,4 +38,8 34,2 +9,9 +7,6 p<0,001 p<0,001
• -* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der gesamten Woche 6 bei 53,0% in der mit 100 BOTOX® Allergan-Einheiten behandelten Gruppe und bei 10,3% in der Placebo-Gruppe.
• +* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der gesamten Woche 6 bei 53,0% in der mit 100 BOTOX® Einheiten behandelten Gruppe und bei 10,3% in der Placebo-Gruppe.
• -Die mediane Dauer des Ansprechens in dieser Studie, basierend auf dem Verlangen der Patienten nach einer erneuten Behandlung, betrug 362 Tage (~52 Wochen) in der mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 88 Tagen (~13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo.
• +Die mediane Dauer des Ansprechens in dieser Studie, basierend auf dem Verlangen der Patienten nach einer erneuten Behandlung, betrug 362 Tage (~52 Wochen) in der mit BOTOX® 100 Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 88 Tagen (~13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo.
• -Es wurde eine doppel-blinde, multizentrische klinische Studie bei Patienten mit persistierender bilateraler primärer Hyperhidrosis axillaris durchgeführt. Eine primäre Hyperhidrosis axillaris lag vor, wenn bei einer Ausgangsmessung in Ruhe und bei Raumtemperatur pro Achsel über 5 Minuten mindestens 50 mg Schweiss spontan produziert wurden. 320 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 50 Allergan-Einheiten BOTOX® (N = 242) oder Placebo (N = 78). Patienten wurden als auf die Therapie ansprechend definiert, wenn sie zumindest eine Reduzierung der Achselschweissproduktion um 50% von der Ausgangsmessung zeigten. Am primären Endpunkt 4 Wochen nach den Injektionen sprachen in der BOTOX®-Gruppe 93,8% der Patienten im Vergleich zu 35,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p < 0,001) auf die Behandlung an. Die Rate der auf die Therapie ansprechenden Patienten war in der BOTOX®-Gruppe kontinuierlich an allen nachfolgenden Messpunkten bis zu 16 Wochen nach den Injektionen signifikant grösser (p < 0,001) als in der Placebo-Gruppe.
• +Es wurde eine doppel-blinde, multizentrische klinische Studie bei Patienten mit persistierender bilateraler primärer Hyperhidrosis axillaris durchgeführt. Eine primäre Hyperhidrosis axillaris lag vor, wenn bei einer Ausgangsmessung in Ruhe und bei Raumtemperatur pro Achsel über 5 Minuten mindestens 50 mg Schweiss spontan produziert wurden. 320 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 50 Einheiten BOTOX® (N = 242) oder Placebo (N = 78). Patienten wurden als auf die Therapie ansprechend definiert, wenn sie zumindest eine Reduzierung der Achselschweissproduktion um 50% von der Ausgangsmessung zeigten. Am primären Endpunkt 4 Wochen nach den Injektionen sprachen in der BOTOX®-Gruppe 93,8% der Patienten im Vergleich zu 35,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p < 0,001) auf die Behandlung an. Die Rate der auf die Therapie ansprechenden Patienten war in der BOTOX®-Gruppe kontinuierlich an allen nachfolgenden Messpunkten bis zu 16 Wochen nach den Injektionen signifikant grösser (p < 0,001) als in der Placebo-Gruppe.
• -Die Halbwertszeit des markierten Materials betrug etwa 10 Stunden. An der Injektionsstelle wurde Radioaktivität an grosse Protein-Moleküle gebunden. Im Plasma erfolgte die Bindung an kleine Moleküle, was auf einen schnellen systemischen Metabolismus schliessen lässt. Innerhalb von 24 Stunden nach Applikation wurden 60% der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Das Toxin wird vermutlich von Proteasen metabolisiert, und die Molekülkomponenten werden auf dem normalen Stoffwechselweg wiederverwertet
• +Die Halbwertszeit des markierten Materials betrug etwa 10 Stunden. An der Injektionsstelle wurde Radioaktivität an grosse Protein-Moleküle gebunden. Im Plasma erfolgte die Bindung an kleine Moleküle, was auf einen schnellen systemischen Metabolismus schliessen lässt. Innerhalb von 24 Stunden nach Applikation wurden 60% der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Das Toxin wird vermutlich von Proteasen metabolisiert, und die Molekülkomponenten werden auf dem normalen Stoffwechselweg wiederverwertet.
• -Es wird angenommen, dass therapeutische BOTOX®-Dosen wenig systemisch verteilt werden. In klinischen Studien konnte mit Hilfe der Einzelfaser-EMG-Technik für Muskeln, die entfernt von der Injektionsstelle lagen, eine erhöhte elektrophysiologische neuromuskuläre Aktivität gezeigt werden. Gleichzeitige klinische Befunde oder Symptome wurden nicht beobachtet. Der Umfang der Diffusion und damit von unerwünschten Wirkungen ist von den anatomischen Gegebenheiten, vom Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig
• +Es wird angenommen, dass therapeutische BOTOX®-Dosen wenig systemisch verteilt werden. In klinischen Studien konnte mit Hilfe der Einzelfaser-EMG-Technik für Muskeln, die entfernt von der Injektionsstelle lagen, eine erhöhte elektrophysiologische neuromuskuläre Aktivität gezeigt werden. Gleichzeitige klinische Befunde oder Symptome wurden nicht beobachtet. Der Umfang der Diffusion und damit von unerwünschten Wirkungen ist von den anatomischen Gegebenheiten, vom Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig.
• -Zusätzlich zur Reproduktionstoxikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit von BOTOX® durchgeführt: akute Toxizität, chronische Toxizität, lokale Verträglichkeit, Mutagenität, Antigenität, sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen konnte in diesen Studien kein spezielles Risiko für den Menschen nachgewiesen werden. Aus der Literatur ist für juvenile Affen bei intramuskulärer Applikation eine LD50 von 39 Einheiten/kg Körpergewicht bekannt.
• -Nach einer einzelnen Injektion von <50 Allergan-Einheiten/kg BOTOX® in den Detrusor-Muskel von Ratten wurde keine systemische Toxizität beobachtet. Zur Simulation einer versehentlichen Injektion wurde eine Einzeldosis BOTOX® (~7 Allergan-Einheiten/kg) in die prostatische Harnröhre und das proximale Rektum, die Samenblase und Harnblasenwand oder den Uterus von Affen (~3 Allergan-Einheiten/kg) injiziert, ohne dass unerwünschte klinische Wirkungen auftraten.
• -In einer Studie über 9 Monate in Affen, in der wiederholte Injektionen in den Detrusor-Muskel untersucht wurden (4 Injektionen), wurde bei Dosierungen von 24 Einheiten/kg Ptosis beobachtet. Mortalität trat bei Dosierungen von 36 Einheiten/kg nach der ersten von vier Injektionen auf und bei einem Tier bei einer Dosierung von 24 Einheiten/kg nach der zweiten Injektion. Verminderte motorische Aktivität und erschwerte Atmung traten bei moribunden Tieren nach Dosierungen ≥24 Einheiten/kg auf. Bei einer Dosierung von 12 Einheiten/kg bei Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, was einer um das 3-fache erhöhten Dosierung mit BOTOX® gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis von 200 Allergan-Einheiten bei Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität (bei einem 50 kg schweren Patienten) entspricht.
• -Reproduktionstoxikologie
• +Zusätzlich zur Reproduktionstoxikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit von BOTOX® durchgeführt: akute Toxizität, chronische Toxizität, lokale Verträglichkeit, Mutagenität, Antigenität, sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen konnte in diesen Studien kein spezielles Risiko für den Menschen nachgewiesen werden.
• +Nach einer einzelnen Injektion von < 50 Einheiten/kg BOTOX® in den Detrusor-Muskel von Ratten wurde keine systemische Toxizität beobachtet. Zur Simulation einer versehentlichen Injektion wurde eine Einzeldosis BOTOX® (~7 Einheiten/kg) in die prostatische Harnröhre und das proximale Rektum, die Samenblase und Harnblasenwand oder den Uterus von Affen (~3 Einheiten/kg) injiziert, ohne dass unerwünschte klinische Wirkungen auftraten.
• +In einer Studie über 9 Monate in Affen, in der wiederholte Injektionen in den Detrusor-Muskel untersucht wurden (4 Injektionen), wurde bei Dosierungen von 24 Einheiten/kg Ptosis beobachtet. Mortalität trat bei Dosierungen von 36 Einheiten/kg nach der ersten von vier Injektionen auf und bei einem Tier bei einer Dosierung von 24 Einheiten/kg nach der zweiten Injektion. Verminderte motorische Aktivität und erschwerte Atmung traten bei moribunden Tieren nach Dosierungen ≥24 Einheiten/kg auf. Bei einer Dosierung von 12 Einheiten/kg bei Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, was einer um das 3-fache erhöhten Dosierung mit BOTOX® gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis von 200 Einheiten bei Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität (bei einem 50 kg schweren Patienten) entspricht.
• +Mutagenität
• +BOTOX war in bakteriellen Rückmutationstests, in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen und Chromosomenanalyse negativ. BOTOX war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit BOTOX durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +In Fertilitätsstudien war der NOEL nach intramuskulärer Injektion von BOTOX 4 Einheiten/kg bei männlichen Ratten und 8 Einheiten/kg bei weiblichen Ratten und entspricht der maximal empfohlenen Dosierung von 400 Einheiten auf der Basis des Körpergewichts (kg). Höhere Dosierungen waren mit dosisabhängigen Verringerungen der Fertilität verbunden. Sofern eine Befruchtung eintrat, gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Anzahl oder Lebensfähigkeit der Embryonen, die von behandelten männlichen oder weiblichen Ratten gezeugt oder empfangen wurden.
• +Weitere Daten
• +Juvenile Tiere
• +In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche ab dem 21. postnatalen Tag während 3 Monaten BOTOX® als Dosis von 8, 16 oder 24 Einheiten/kg Körpergewicht intramuskulär injiziert wurde, wurden Änderungen der Knochengrösse/-geometrie verbunden mit einer verringerten Knochendichte und Knochenmasse sekundär zur Gliedmassenverletzung, fehlender Muskelkontraktion und Abnahme der Körpergewichtszunahme beobachtet. Die Veränderungen waren bei der niedrigsten getesteten Dosis weniger schwerwiegend und zeigten bei allen Dosierungen Anzeichen von Reversibilität. Jugendliche Tiere erscheinen empfindlicher als Erwachsene. In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche während 12 Wochen BOTOX® intramuskulär injiziert wurde, lag der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) bei 8 Einheiten/kg, was mit der vorgeschlagenen Höchstdosis für pädiatrische Patienten von 10 Einheiten/kg vergleichbar ist. Die kumulative Dosis bei juvenilen Ratten von 56 Einheiten/kg (8 Einheiten/kg jede zweite Woche während 12 Wochen verabreicht) ist 5,6-mal höher als die maximale kumulative Dosis in der pädiatrischen Spastikpopulation über den gleichen Zeitraum. Die nicht-wirksame Dosis für nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung bei Jungtieren (8 Einheiten/kg Körpergewicht) entspricht der maximale kumulative Dosis bei Erwachsenen (400 Einheiten) auf der Basis des Körpergewichts (kg).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Verdünnungstabelle für Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten für alle Indikationen (ohne Injektionen in den Detrusor-Muskel)
• -Menge an Lösungsmittel (Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)), welches einer Durchstechflasche mit 100 Allergan-Einheiten zugesetzt wird: 100 Allergan-Einheiten Durchstechflasche
• - Resultierende Dosis (Allergan-Einheiten pro 0,1 ml)
• -0,5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0 ml 8,0 ml 20,0 E 10,0 E 5,0 E 2,5 E 1,25 E
• +Verdünnungstabelle für Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Einheiten für alle Indikationen (ohne Injektionen in den Detrusor-Muskel)
• +Menge an Lösungsmittel (Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)), welches einer Durchstechflasche mit 100 Einheiten zugesetzt wird: 100 Einheiten Durchstechflasche
• + Resultierende Dosis (Einheiten pro 0,1 ml)
• +0,5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0 ml 8,0 ml 20,0 E 10,0 E 5,0 E 2,5 E 1,25 E
• -Verdünnungsanleitung für eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten:
• -·Eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflasche behutsam mischen.
• +Verdünnungsanleitung für eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Einheiten:
• +·Eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Einheiten mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflasche behutsam mischen.
• -Dies ergibt nun eine 10 ml Spritze mit insgesamt 100 Allergan-Einheiten rekonstituiertem BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
• +Dies ergibt nun eine 10 ml Spritze mit insgesamt 100 Einheiten rekonstituiertem BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
• -Verdünnungsanleitung für zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten:
• -·Zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten mit je 6 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflaschen behutsam mischen.
• +Verdünnungsanleitung für zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Einheiten:
• +·Zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Einheiten mit je 6 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflaschen behutsam mischen.
• -Dies ergibt nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Allergan-Einheiten rekonstituiertem BOTOX®.
• +Dies ergibt nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Einheiten rekonstituiertem BOTOX®.
• -Wird ein authentisches BOTOX®-Produkt verwendet, werden horizontale Linien in Regenbogenfarben und der Name „Allergan“ auf der Etikette sichtbar (Hologramm), und zwar beim Hin- und Herdrehen der Durchstechflasche in der Hand unter einer Schreibtischlampe oder Leuchtstoffröhre. Ist dies nicht der Fall und/oder ist das Sicherheitssiegel mit einem durchscheinenden silbernen Allergan-Logo an den oberen oder unteren Laschen der Faltschachtel nicht intakt, soll das Produkt nicht verwendet werden, und Allergan ist zu kontaktieren.
• -Zusätzlich können Aufkleber mit Chargennummer und Verfalldatum von der Etikette der BOTOX®-Durchstechflasche abgezogen und in die Patientenakte geklebt werden, um die Rückverfolgbarkeit der Charge zu erleichtern. Nach dem Abziehen des Aufklebers von der Etikette der Durchstechflasche wird „Verwendet/Utilisé“ erscheinen.
• +Wird ein authentisches BOTOX®-Produkt verwendet, werden horizontale Linien in Regenbogenfarben und der Name «Allergan» auf der Etikette sichtbar (Hologramm), und zwar beim Hin- und Herdrehen der Durchstechflasche in der Hand unter einer Schreibtischlampe oder Leuchtstoffröhre. Ist dies nicht der Fall und/oder ist das Sicherheitssiegel mit einem durchscheinenden silbernen Allergan-Logo an den oberen oder unteren Laschen der Faltschachtel nicht intakt, soll das Produkt nicht verwendet werden, und Allergan ist zu kontaktieren.
• +Zusätzlich können Aufkleber mit Chargennummer und Verfalldatum von der Etikette der BOTOX®-Durchstechflasche abgezogen und in die Patientenakte geklebt werden, um die Rückverfolgbarkeit der Charge zu erleichtern. Nach dem Abziehen des Aufklebers von der Etikette der Durchstechflasche wird «Verwendet/Utilisé» erscheinen.
• -Durchstechflasche mit 100 Allergan-Einheiten (violetter Aluminiumring): 1 und 2 x 1 [A]
• +Durchstechflasche mit 100 Allergan-Einheiten (violetter Aluminiumring): 1 und 2 x 1 [A]
• -März 2020
• +Januar 2021