• - In der Regel tritt die Wirkung in den ersten drei Tagen ein und erreicht ein Maximum 1-2 Wochen nach der Behandlung. Jede Behandlung hält etwa 3 Monate an, dann können die Injektionen unbegrenzt wiederholt werden. Anlässlich weiterer Behandlungen kann die Dosis maximal verdoppelt werden, wenn die Dosierung der Initialbehandlung sich als nicht ausreichend erwiesen hat.Der Nutzen scheint gering zu sein, wenn mehr als 5,0 Einheiten pro Injektionsstelle injiziert werden. Auch kommt es zu keinem zusätzlichen Nutzen, wenn in kürzeren Abständen behandelt wird als alle drei Monate.Patienten mit hemifazialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs (N. facialis) sind wie auf unilateralen Blepharospasmus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln BOTOX® entsprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.
• + In der Regel tritt die Wirkung in den ersten drei Tagen ein und erreicht ein Maximum 1-2 Wochen nach der Behandlung. Jede Behandlung hält etwa 3 Monate an, dann können die Injektionen unbegrenzt wiederholt werden. Anlässlich weiterer Behandlungen kann die Dosis maximal verdoppelt werden, wenn die Dosierung der Initialbehandlung sich als nicht ausreichend erwiesen hat. Der Nutzen scheint gering zu sein, wenn mehr als 5,0 Einheiten pro Injektionsstelle injiziert werden. Auch kommt es zu keinem zusätzlichen Nutzen, wenn in kürzeren Abständen behandelt wird als alle drei Monate. Patienten mit hemifazialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs (N. facialis) sind wie auf unilateralen Blepharospasmus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln BOTOX® entsprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.
• -Empfohlene Nadel: Sterile 27Gauge/0,40 mm Nadel.
• -Applikationshinweise: Eine BOTOX®-Lösung mit 2,5 Allergan-Einheiten pro 0,1 ml wird zubereitet (siehe „Hinweise für die Handhabung“ und „Entsorgung“ unter „Sonstige Hinweise“).BOTOX® ist zur Injektion in die extraokularen Muskeln mittels elektromyographischer Führung bestimmt.Um das Auge auf die BOTOX® Injektion vorzubereiten, sollten einige Tropfen eines Lokalanästhetikums und einer okularen abschwellenden Lösung einige Minuten vor der Injektion verabreicht werden.
• -Empfohlene Dosis: Initialdosen: Es sollen die niedrigsten Dosen zur Behandlung von leichten Abweichungen und höhere Dosen für stärker ausgeprägte Abweichungen angewendet werden.Folgende Initialdosen in Einheiten werden empfohlen (die niedrigere Dosis ist für kleinere Schielwinkel vorgesehen):Für vertikale Muskeln und für horizontales Schielen von weniger als 20 Prismendioptrien: 1,25 Einheiten - 2,5 Einheiten (0,05–0,10 ml) in jeden Muskel.
• - ·Für horizontales Schielen von 20-50 Prismendioptrien: 2,5 Einheiten - 5,0 Einheiten (0,10–0,20 ml) in jeden Muskel.·Für Lähmung des äusseren Nervus oculomotorius, die einen Monat oder länger anhält: 1,25 Einheiten - 2,5 Einheiten in den M. rectus medialis.
• -Maximale Gesamtdosis: Die maximale empfohlene Dosis als Einzelinjektion in einen Augenmuskel beträgt 25 Einheiten.Das empfohlene Injektionsvolumen von BOTOX®, das zur Behandlung des Strabismus verabreicht wird, beträgt zwischen 0,05 ml - 0,15 ml pro Muskel.
• -Zusätzliche Informationen: Die Initialdosen von verdünntem BOTOX® führen üblicherweise ein bis zwei Tage nach der Injektion zu einer Paralyse der injizierten Muskeln. Die Intensität der Paralyse nimmt in der ersten Woche zu. Die Lähmung hält 2-6 Wochen an und nimmt dann schrittweise über eine etwa gleich lange Periode ab. Überkorrekturen, die länger als 6 Monate anhalten, sind selten.Etwa die Hälfte der behandelten Patienten benötigen zusätzliche Dosen infolge einer unzureichenden Paralyse des Muskels nach der Initialdosis oder wegen mechanischen Faktoren wie ausgeprägte Abweichungen oder Einschränkung oder wegen Fehlen von motorischer binokularer Fusion, um die Anpassung zu stabilisieren.
• - Folgedosen bei residualem Schielen oder Rezidiven:Es wird empfohlen, die Patienten 7-14 Tage nach jeder Injektion wieder zu untersuchen und die Wirkung der Dosis zu beurteilen. Folgedosen bei Patienten, die eine ausreichende Paralyse des Zielmuskels aufweisen, sollten gleich hoch wie die Initialdosis sein.Folgedosen bei Patienten, die eine unvollständige Paralyse des Zielmuskels aufweisen, können bis doppelt so hoch sein wie die zuvor verabreichte Dosis. Folgeinjektionen sollten nicht verabreicht werden, bis die Wirkungen der vorangehenden Dosis abgeklungen sind, was sich in der wieder hergestellte Funktion der injizierten und benachbarten Muskeln nachweisen lässt.
• +Empfohlene Nadel: Sterile 27 Gauge/0,40 mm Nadel.
• +Applikationshinweise: Eine BOTOX®-Lösung mit 2,5 Allergan-Einheiten pro 0,1 ml wird zubereitet (siehe „Hinweise für die Handhabung“ und „Entsorgung“ unter „Sonstige Hinweise“). BOTOX® ist zur Injektion in die extraokularen Muskeln mittels elektromyographischer Führung bestimmt. Um das Auge auf die BOTOX® Injektion vorzubereiten, sollten einige Tropfen eines Lokalanästhetikums und einer okularen abschwellenden Lösung einige Minuten vor der Injektion verabreicht werden.
• +Empfohlene Dosis: Initialdosen: Es sollen die niedrigsten Dosen zur Behandlung von leichten Abweichungen und höhere Dosen für stärker ausgeprägte Abweichungen angewendet werden. Folgende Initialdosen in Einheiten werden empfohlen (die niedrigere Dosis ist für kleinere Schielwinkel vorgesehen): ·Für vertikale Muskeln und für horizontales Schielen von weniger als 20 Prismendioptrien: 1,25 Einheiten - 2,5 Einheiten (0,05–0,10 ml) in jeden Muskel.
• + ·Für horizontales Schielen von 20-50 Prismendioptrien: 2,5 Einheiten - 5,0 Einheiten (0,10–0,20 ml) in jeden Muskel. ·Für Lähmung des äusseren Nervus oculomotorius, die einen Monat oder länger anhält: 1,25 Einheiten - 2,5 Einheiten in den M. rectus medialis.
• +Maximale Gesamtdosis: Die maximale empfohlene Dosis als Einzelinjektion in einen Augenmuskel beträgt 25 Einheiten. Das empfohlene Injektionsvolumen von BOTOX®, das zur Behandlung des Strabismus verabreicht wird, beträgt zwischen 0,05 ml - 0,15 ml pro Muskel.
• +Zusätzliche Informationen: Die Initialdosen von verdünntem BOTOX® führen üblicherweise ein bis zwei Tage nach der Injektion zu einer Paralyse der injizierten Muskeln. Die Intensität der Paralyse nimmt in der ersten Woche zu. Die Lähmung hält 2-6 Wochen an und nimmt dann schrittweise über eine etwa gleich lange Periode ab. Überkorrekturen, die länger als 6 Monate anhalten, sind selten. Etwa die Hälfte der behandelten Patienten benötigen zusätzliche Dosen infolge einer unzureichenden Paralyse des Muskels nach der Initialdosis oder wegen mechanischen Faktoren wie ausgeprägte Abweichungen oder Einschränkung oder wegen Fehlen von motorischer binokularer Fusion, um die Anpassung zu stabilisieren.
• + Folgedosen bei residualem Schielen oder Rezidiven: Es wird empfohlen, die Patienten 7-14 Tage nach jeder Injektion wieder zu untersuchen und die Wirkung der Dosis zu beurteilen. Folgedosen bei Patienten, die eine ausreichende Paralyse des Zielmuskels aufweisen, sollten gleich hoch wie die Initialdosis sein. Folgedosen bei Patienten, die eine unvollständige Paralyse des Zielmuskels aufweisen, können bis doppelt so hoch sein wie die zuvor verabreichte Dosis. Folgeinjektionen sollten nicht verabreicht werden, bis die Wirkungen der vorangehenden Dosis abgeklungen sind, was sich in der wieder hergestellten Funktion der injizierten und benachbarten Muskeln nachweisen lässt.
• - Dosisabhängige Nebenwirkungen werden bei Frauen häufiger beobachtet, deshalb sollte bei der Wahl der Dosis die Muskelmasse und der Grad der Hypertrophie bzw. der Atrophie des zu behandelnden Muskels in Betracht gezogen werden. Das Muster der Muskelaktivierung kann sich bei der zervikalen Dystonie spontan ändern, ohne dass sich das klinische Erscheinungsbild der Dystonie ändert.Wenn der betreffende Muskel nicht eindeutig identifiziert werden kann, sollte die Injektion unter EMG-Kontrolle erfolgen.
• -Empfohlene Dosis: Bei der Ersttherapie sind nicht mehr als 200 Einheiten insgesamt zu injizieren. Bei Folgeinjektionen können je nach Initialwirkung Änderungen vorgenommen werden.In den ursprünglichen kontrollierten klinischen Studien zum Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis bei zervikaler Dystonie wurden Dosen von rekonstituiertem BOTOX® von 140 bis 280 Einheiten eingesetzt. In aktuelleren Untersuchungen wurde eine Dosierung von 95-360 Einheiten (mit einer ungefähren mittleren Dosis von 240 Einheiten) gewählt.Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die niedrigste Wirkdosis erhalten. Pro Injektionsstelle sollten nicht mehr als 50 Einheiten appliziert werden. In den M. sternocleidomastoideus sollen nicht mehr als 100 Einheiten verabreicht werden. Um das Auftreten von Dysphagie zu minimieren, ist der M. sternocleidomastoideus nicht bilateral zu injizieren.
• + Dosisabhängige Nebenwirkungen werden bei Frauen häufiger beobachtet, deshalb sollte bei der Wahl der Dosis die Muskelmasse und der Grad der Hypertrophie bzw. der Atrophie des zu behandelnden Muskels in Betracht gezogen werden. Das Muster der Muskelaktivierung kann sich bei der zervikalen Dystonie spontan ändern, ohne dass sich das klinische Erscheinungsbild der Dystonie ändert. Wenn der betreffende Muskel nicht eindeutig identifiziert werden kann, sollte die Injektion unter EMG-Kontrolle erfolgen.
• +Empfohlene Dosis: Bei der Ersttherapie sind nicht mehr als 200 Einheiten insgesamt zu injizieren. Bei Folgeinjektionen können je nach Initialwirkung Änderungen vorgenommen werden. In den ursprünglichen kontrollierten klinischen Studien zum Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis bei zervikaler Dystonie wurden Dosen von rekonstituiertem BOTOX® von 140 bis 280 Einheiten eingesetzt. In aktuelleren Untersuchungen wurde eine Dosierung von 95-360 Einheiten (mit einer ungefähren mittleren Dosis von 240 Einheiten) gewählt. Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die niedrigste Wirkdosis erhalten. Pro Injektionsstelle sollten nicht mehr als 50 Einheiten appliziert werden. In den M. sternocleidomastoideus sollen nicht mehr als 100 Einheiten verabreicht werden. Um das Auftreten von Dysphagie zu minimieren, ist der M. sternocleidomastoideus nicht bilateral zu injizieren.
• -Empfohlene Dosis: Die genaue Dosierung erfolgt individuell. Dosis und Anzahl der Applikationsorte sind abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der involvierten Muskeln, vom Vorliegen einer lokalen Muskelschwäche und dem Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlung.Höhere Dosen können zu einer längerdauernden Muskeltonusreduktion führen. Das Ausmass der Muskelspastizität und der involvierten Muskelgruppen kann sich mit der Zeit ändern und eine Änderung in der Dosierung von BOTOX® und der zu injizierenden Muskeln erwogen werden.Folgende initiale Dosierungen und Applikationsorte sind empfohlen:
• +Empfohlene Dosis: Die genaue Dosierung erfolgt individuell. Dosis und Anzahl der Applikationsorte sind abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der involvierten Muskeln, vom Vorliegen einer lokalen Muskelschwäche und dem Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlung. Höhere Dosen können zu einer längerdauernden Muskeltonusreduktion führen. Das Ausmass der Muskelspastizität und der involvierten Muskelgruppen kann sich mit der Zeit ändern und eine Änderung in der Dosierung von BOTOX® und der zu injizierenden Muskeln erwogen werden. Folgende initiale Dosierungen und Applikationsorte sind empfohlen:
• -Applikationshinweise: Sie wird als aufgeteilte Dosis in einzelnen Injektionen in den medialen bzw. lateralen Muskelkopf des betroffenen M. gastrocnemius injiziert.Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden bei Patienten, die gleichzeitig Injektionen in andere Muskelgruppen benötigen oder falls vermutet wird, dass die genannte Dosierung zu einer übermässigen Schwächung der behandelten Muskeln führen könnte, etwa bei Patienten mit kleinen Muskeln.
• -Empfohlene Dosis: Hemiplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 4 Einheiten/kg Körpergewicht zur Injektion in das betroffene Bein.Diplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 6 Einheiten/kg Körpergewicht und wird auf beide Beine verteilt.
• +Applikationshinweise: Sie wird als aufgeteilte Dosis in einzelnen Injektionen in den medialen bzw. lateralen Muskelkopf des betroffenen M. gastrocnemius injiziert. Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden bei Patienten, die gleichzeitig Injektionen in andere Muskelgruppen benötigen oder falls vermutet wird, dass die genannte Dosierung zu einer übermässigen Schwächung der behandelten Muskeln führen könnte, etwa bei Patienten mit kleinen Muskeln.
• +Empfohlene Dosis: Hemiplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 4 Einheiten/kg Körpergewicht zur Injektion in das betroffene Bein. Diplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 6 Einheiten/kg Körpergewicht und wird auf beide Beine verteilt.
• -Zusätzliche Informationen: Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Injektion auf. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle drei Monate.Möglicherweise lässt sich das Dosierungsschema so anpassen, dass ein Behandlungsintervall von 6 Monaten erreicht werden kann.
• +Zusätzliche Informationen: Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Injektion auf. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle drei Monate. Möglicherweise lässt sich das Dosierungsschema so anpassen, dass ein Behandlungsintervall von 6 Monaten erreicht werden kann.
• -Applikationshinweise: Eine intravesikale Instillation mit einem verdünnten Lokalanästhetikum mit oder ohne Sedierung kann vor der Injektion, je nach üblicher Vorgehensweise vor Ort, angewendet werden. Wird eine lokale anästhetische Instillation durchgeführt, sollte die Blase entleert und mit steriler Kochsalzlösung vor den nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült werden.Das rekonstituierte BOTOX® (100 Allergan-Einheiten/10 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 20 Injektionen von jeweils 0,5 ml (Gesamtvolumen 10 ml) in einem Abstand von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung unten) gesetzt werden. Als Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung nicht drainiert werden, damit der Patient vor dem Verlassen der Klinik seine Fähigkeit zum Wasserlassen zeigen kann. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden und bis eine spontane Entleerung der Blase erfolgt ist.
• +Applikationshinweise: Eine intravesikale Instillation mit einem verdünnten Lokalanästhetikum mit oder ohne Sedierung kann vor der Injektion, je nach üblicher Vorgehensweise vor Ort, angewendet werden. Wird eine lokale anästhetische Instillation durchgeführt, sollte die Blase entleert und mit steriler Kochsalzlösung vor den nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült werden. Das rekonstituierte BOTOX® (100 Allergan-Einheiten/10 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden. Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 20 Injektionen von jeweils 0,5 ml (Gesamtvolumen 10 ml) in einem Abstand von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung unten) gesetzt werden. Als Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung nicht drainiert werden, damit der Patient vor dem Verlassen der Klinik seine Fähigkeit zum Wasserlassen zeigen kann. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden und bis eine spontane Entleerung der Blase erfolgt ist.
• -Applikationshinweise: Eine intravesikale Instillation mit verdünnten Anästhetika mit oder ohne Sedierung oder Allgemeinanästhesie kann vor der Injektion, je nach üblicher Vorgehensweise vor Ort, angewendet werden. Wird eine lokale anästhetische Instillation durchgeführt, sollte die Blase entleert und mit steriler Kochsalzlösung vor den nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült werden.Das rekonstituierte BOTOX® (200 Allergan-Einheiten/30 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 30 Injektionen von jeweils 1 ml (Gesamtvolumen 30 ml) in einem Abstand von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung oben) gesetzt werden. Als Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung drainiert werden. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden.
• +Applikationshinweise: Eine intravesikale Instillation mit verdünnten Anästhetika mit oder ohne Sedierung oder Allgemeinanästhesie kann vor der Injektion, je nach üblicher Vorgehensweise vor Ort, angewendet werden. Wird eine lokale anästhetische Instillation durchgeführt, sollte die Blase entleert und mit steriler Kochsalzlösung vor den nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült werden. Das rekonstituierte BOTOX® (200 Allergan-Einheiten/30 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden. Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 30 Injektionen von jeweils 1 ml (Gesamtvolumen 30 ml) in einem Abstand von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung oben) gesetzt werden. Als Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung drainiert werden. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden.
• -Zusätzliche Informationen: Eine klinische Verbesserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen ein. Eine erneute Injektion sollte für die Patienten erwogen werden, bei denen der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion nachgelassen hat (die mediane Dauer bei klinischen Phase-III-Studien betrug 256-295 Tage für BOTOX® (200 Allergan-Einheiten)). Die erneute Injektion sollte jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorangegangenen Blasen-Injektion durchgeführt werden.
• +Zusätzliche Informationen: Eine klinische Verbesserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen ein. Eine erneute Injektion sollte für die Patienten erwogen werden, bei denen der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion nachgelassen hat (die mediane Dauer bei klinischen Phase-III-Studien betrug 256-295 Tage (~36-42 Wochen) für BOTOX® (200 Allergan-Einheiten)). Die erneute Injektion sollte jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorangegangenen Blasen-Injektion durchgeführt werden.
• -Erkrankungen der Haut und mit der Haut verbundene Erkrankungen:
• +ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
• -Ein verringertes Blinzeln nach der Injektion von Botulinumtoxin in den M. orbicularis oculi kann zu cornealer Belastung, anhaltendem Epitheldefekt und Hornhautulzeration führen, insbesondere bei Patienten mit Störungen des VII. Hirnnervs. Eine sorgfältige Überprüfung der Hornhautempfindlichkeit bei vorausgegangener Operation ist angezeigt. Auf Injektionen in den medialen Bereich des Unterlids sollte verzichtet werden, um Ektropium zu vermeiden, und jeglicher Epitheldefekt ist aktiv zu behandeln. Gegebenenfalls sollten „künstliche Tränen“, Augensalben, therapeutische weiche Kontaktlinsen oder die Anwendung einer Augenklappe oder Ähnliches in Betracht gezogen werden.
• +Ein verringertes Blinzeln nach der Injektion von Botulinumtoxin in den M. orbicularis oculi kann zu kornealer Belastung, anhaltendem Epitheldefekt und Hornhautulzeration führen, insbesondere bei Patienten mit Störungen des VII. Hirnnervs. Eine sorgfältige Überprüfung der Hornhautempfindlichkeit bei vorausgegangener Operation ist angezeigt. Auf Injektionen in den medialen Bereich des Unterlids sollte verzichtet werden, um Ektropium zu vermeiden, und jeglicher Epitheldefekt ist aktiv zu behandeln. Gegebenenfalls sollten „künstliche Tränen“, Augensalben, therapeutische weiche Kontaktlinsen oder die Anwendung einer Augenklappe oder Ähnliches in Betracht gezogen werden.
• -Erkrankungen der Haut und mit der Haut verbundene Erkrankungen:
• +ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
• -Sehr selten: Ulzerative Keratitis, cornealer Epitheldefekt, corneale Perforation.
• +Sehr selten: Ulzerative Keratitis, kornealer Epitheldefekt, korneale Perforation.
• -Häufig: Harnretention, Restharnvolumen*, Pollakisurie.
• +Häufig: Harnretention, Pollakisurie.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Restharnvolumen*.
• +Unerwünschte Wirkungen aus pivotalen klinischen Phase-III-Studien
• -Von den zu Studienbeginn und vor der Behandlung nicht katheterisierten Patienten wurde bei 38,9% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten im Vergleich zu 17,3% der mit Placebo behandelten Patienten eine Katheterisierung eingeleitet.
• -ERKRANKUNGEN DER HAUT UND mit der Haut verbundene Erkrankungen:
• +Von den zu Studienbeginn und vor der Behandlung nichtkatheterisierten Patienten wurde bei 38,9% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten im Vergleich zu 17,3% der mit Placebo behandelten Patienten eine Katheterisierung eingeleitet.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektion der Harnwege (39,4%), Bakteriurie (18,2%).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Harnretention (16,7%).
• +Häufig: Hämaturie**, Dysurie**.
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Restharnvolumen** (16,7%)
• +* verfahrensbedingte Nebenwirkungen.
• +** erhöhtes Restharnvolumen, das keine Katheterisierung erfordert
• +Eine Katheterisierung wurde bei 15,2% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOXâ 100 Allergan-Einheiten im Vergleich zu 2,6% der mit Placebo behandelten Patienten eingeleitet.
• +ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
• -Anzeichen und Symptome einer Überdosierung treten nicht unmittelbar nach einer Injektion auf. Nach versehentlicher Injektion oder Ingestion oder vermuteter Überdosierung muss der Patient mehrere Wochen hinsichtlich fortschreitender Anzeichen und Symptome einer lokalen oder vom Applikationsort entfernten Muskelschwäche wie Ptosis, Diplopie, Dysphagie, Dysarthrie, generalisierte Schwäche oder respiratorische Insuffizienz medizinisch überwacht werden. Bei diesen Patienten soll eine weitere medizinische Abklärung erwogen werden, und eine geeignete medizinische Behandlung ist sofort einzuleiten, was Hospitalisation einschliessen kann.
• +Anzeichen und Symptome einer Überdosierung treten nicht unmittelbar nach einer Injektion auf. Nach versehentlicher Injektion oder Ingestion oder vermuteter Überdosierung muss der Patient mehrere Wochen hinsichtlich fortschreitender Anzeichen und Symptome einer lokalen oder vom Applikationsort entfernten Muskelschwäche wie Ptosis, Diplopie, Dysphagie, Dysarthrie, generalisierte Schwäche oder respiratorische Insuffizienz medizinisch überwacht werden. Bei diesen Patienten soll eine weitere medizinische Abklärung erwogen werden, und eine geeignete medizinische Behandlung ist sofort einzuleiten, was Hospitalisation einschliessen kann.
• -Nach der Injektion erfolgt initial eine hoch-affine Bindung des Toxins an spezifische zelluläre Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose-Prozess wird das Toxin durch die Plasmamembran transportiert und anschliessend im Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess wird von einer progressiven Inhibition der Acetylcholin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde manifestieren sich innerhalb von 2-3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5-6 Wochen nach der Injektion zu beobachten.
• +Nach der Injektion erfolgt initial eine hoch-affine Bindung des Toxins an spezifische zelluläre Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose-Prozess wird das Toxin durch die Plasmamembran transportiert und anschliessend im Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess wird von einer progressiven Inhibition der Acetylcholin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde manifestieren sich innerhalb von 2-3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5-6 Wochen nach der Injektion zu beobachten. In sensorischen Neuronen hemmt BOTOX® die Freisetzung von sensorischen Neurotransmittern (z.B. Substanz P, CGRP) und reguliert die Expression von Zelloberflächenrezeptoren (z.B. TRPV1) herunter. BOTOX® verhindert auch eine Sensibilisierung nozizeptiver sensorischer Neuronen und macht diese rückgängig.
• - BOTOX®100 Allergan-Einheiten(N = 557) Placebo(N = 548) p-Wert
• -Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12 5,49-2,85-3,11-2,80 5,39-1,21-1,22-0,95 <0,001<0,001<0,001
• -Anteil der Patienten mit positivem Behandlungsansprechen auf der Skala des Behandlungsnutzens (%) Woche 2 Woche 6 Woche 12 64,468,161,8 34,732,828,0 <0,001<0,001<0,001
• -Tägliche Häufigkeit von Miktionsepisoden Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12 11,99-1,53-2,18-2,35 11,48-0,78-0,97-0,87 <0,001<0,001<0,001
• -Tägliche Häufigkeit der Harndrangepisoden Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12b 8,82-2,89-3,56-3,30 8,31-1,35-1,40-1,23 <0,001<0,001<0,001
• -I-QOL-Gesamtscore Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung nach Woche 12bc 34,1+22,5 34,7+6,6 <0,001
• -KHQ-Fragebogen: Rolleneinschränkungen Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung nach Woche 12bc 65,4-25,4 61,2-3,7 <0,001
• -KHQ-Fragebogen: Soziale Einschränkungen Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung nach Woche 12bc 44,8-16,8 42,4-2,5 <0,001<0,001
• + BOTOX® 100 Allergan-Einheiten (N = 557) Placebo (N = 548) p-Wert
• +Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12 5,49 -2,85 -3,11 -2,80 5,39 -1,21 -1,22 -0,95 <0,001 <0,001 <0,001
• +Anteil der Patienten mit positivem Behandlungsansprechen auf der Skala des Behandlungsnutzens (%) Woche 2 Woche 6 Woche 12 64,4 68,1 61,8 34,7 32,8 28,0 <0,001 <0,001 <0,001
• +Tägliche Häufigkeit von Miktionsepisoden Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12 11,99 -1,53 -2,18 -2,35 11,48 -0,78 -0,97 -0,87 <0,001 <0,001 <0,001
• +Tägliche Häufigkeit der Harndrangepisoden Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12b 8,82 -2,89 -3,56 -3,30 8,31 -1,35 -1,40 -1,23 <0,001 <0,001 <0,001
• +I-QOL-Gesamtscore Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung nach Woche 12bc 34,1 +22,5 34,7 +6,6 <0,001
• +KHQ-Fragebogen: Rolleneinschränkungen Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung nach Woche 12bc 65,4 -25,4 61,2 -3,7 <0,001
• +KHQ-Fragebogen: Soziale Einschränkungen Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung nach Woche 12bc 44,8 -16,8 42,4 -2,5 <0,001 <0,001
• +Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten behandelt wurden (N = 438), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 212 Tage (~30 Wochen).
• +
• -In den zentralen Studien entwickelte keiner der 615 Patienten, bei denen Proben analysiert wurden, neutralisierende Antikörper.
• +In den zentralen Studien entwickelte keiner der 615 Patienten, bei denen Proben analysiert wurden, neutralisierende Antikörper. Bei Patienten, bei denen Proben aus der pivotalen Phase-III-Studie und den offenen Verlängerungsstudien analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen neutralisierende Antikörper: bei 0 von 954 Patienten (0,0%) während der Behandlung mit 100 Allergan-Einheiten BOTOX® und bei 3 von 260 Patienten (1,2%) nach anschliessender Behandlung mit mindestens einer Dosis von 150 Allergan-Einheiten. Einer dieser drei Patienten zeigte einen anhaltenden klinischen Nutzen.
• - BOTOX®200 Allergan-Einheiten(N = 227) Placebo(N = 241) p-Wert
• -Wöchentliche Häufigkeit der Harninkontinenz* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 32,4-17,7-21,3-20,6 31,5-9.0-10,5-9,9 <0,001<0,001<0,001
• -Maximale zystometrische Kapazität (ml) Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 250,2+153,6 253,5+11,9 <0,001
• -Maximaler Detrusor-Druck während der 1. unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion (cmH2O): Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 51,5-32,4 47,3+1,1 <0,001
• -Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc,d Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b Mittlere Veränderung in Woche 12 35,37+25,89+28,89 35,32+11,15+8,86 <0,001<0,001
• + BOTOX® 200 Allergan-Einheiten (N = 227) Placebo (N = 241) p-Wert
• +Wöchentliche Häufigkeit der Harninkontinenz* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9.0 -10,5 -9,9 <0,001 <0,001 <0,001
• +Maximale zystometrische Kapazität (ml) Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 250,2 +153,6 253,5 +11,9 <0,001
• +Maximaler Detrusor-Druck während der 1. unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion (cmH2O): Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 51,5 -32,4 47,3 +1,1 <0,001
• +Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc,d Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b Mittlere Veränderung in Woche 12 35,37 +25,89 +28,89 35,32 +11,15 +8,86 <0,001 <0,001
• -In den beiden zentralen Studien wurde die mediale Dauer des Ansprechens auf die Therapie, ausgehend von der Bitte der Patienten nach erneuter Behandlung, ermittelt und lag bei 256-295 Tagen (36-42 Wochen) in der mit 200 Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 92 Tagen (13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo.
• +In den beiden zentralen Studien wurde die mediale Dauer des Ansprechens auf die Therapie, ausgehend von der Bitte der Patienten nach erneuter Behandlung, ermittelt und lag bei 256-295 Tagen (36-42 Wochen) in der mit 200 Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 92 Tagen (13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo. Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten behandelt wurden (N = 174), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 253 Tage (~36 Wochen).
• -ERKRANKUNGEN DER HAUT UND mit der Haut verbundene Erkrankungen:
• +Bei Patienten, bei denen Proben aus dem Programm zur Entwicklung neuer Medikamente (einschliesslich offene Verlängerungsstudie) analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen neutralisierende Antikörper: bei 3 von 300 Patienten (1,0%), die nur mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten behandelt wurden, und bei 5 von 258 Patienten (1,9%) nach der Behandlung mit mindestens einer Dosis von 300 Allergan-Einheiten. Vier dieser acht Patienten zeigten einen anhaltenden klinischen Nutzen.
• +Nach Marktzulassung wurde eine Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Studie bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) durchgeführt, die aufgrund einer neurogenen Detrusorhyperaktivität eine Harninkontinenz zeigten und die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht katheterisiert waren. Diese Patienten wurden entweder auf BOTOX® 100 Allergan-Einheiten (n = 66) oder Placebo (n = 78) randomisiert.
• +Signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der täglichen Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden, gegenüber Studienbeginn wurden im Vergleich zu Placebo für BOTOX® (100 Allergan-Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 beobachtet. Dazu zählte auch der Anteil der Patienten, bei denen eine Harninkontinenz nicht mehr auftrat. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter und des vom Patienten beurteilten I-QOL–Fragebogens beobachtet. Hierzu gehören auch einschränkende Vermeidungstaktiken, psychosoziale Auswirkungen und Schamgefühle im Beisein anderer.
• +Die Ergebnisse der Studie nach Markteinführung werden nachfolgend vorgestellt:
• +Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in der Studie nach Markteinführung mit BOTOX 100 Allergan-Einheiten und bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten:
• + BOTOX® 100 Allergan-Einheiten (N=66) Placebo (N=78) p-Wert
• +Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden* Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 4.2 -2.9 -3.3 -2.8 4.3 -1.2 -1.1 -1.1 p<0.001 p<0.001 p<0.001
• +Maximale zystometrische Kapazität (ml) Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 246.4 +127.2 245.7 -1.8 p<0.001
• +Maximaler Detrusor-Druck während der 1. unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion (cmH2O): Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b 35.9 -19.6 36.1 +3.7 p=0.007
• +Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc, d Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung in Woche 6b Mittlere Veränderung in Woche 12 32.4 +40.4 +38.8 34.2 +9.9 +7.6 p<0.001 p<0.001
• +
• +* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der gesamten Woche 6 bei 53,0% in der mit 100 BOTOX® Allergan-Einheiten behandelten Gruppe und bei 10,3% in der Placebo-Gruppe.
• +a Primärer Endpunkt
• +b Sekundäre Endpunkte
• +c Die Skala des I-QOL-Gesamtscores reicht von 0 (grösstes Problem) bis 100 (überhaupt kein Problem).
• +d Die vordefinierte minimal-bedeutsame Veränderung (MID – Minimally Important Difference) des I-QOL-Gesamtscores lag bei 11 Punkten, ausgehend von einem geschätzten MID-Wert von 4–11 Punkten, der von Patienten mit neurogener Überaktivität des Detrusor-Muskels angegeben wurde.
• +Die mediane Dauer des Ansprechens in dieser Studie, basierend auf dem Verlangen der Patienten nach einer erneuten Behandlung, betrug 362 Tage (~52 Wochen) in der mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 88 Tagen (~13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo.
• +ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
• -Potenzstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel nach Rekonstitution bis zu 3 Tagen bei 2-8°C aufbewahrt werden kann. Da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Das Arzneimittel sollte üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C gelagert werden.
• +Potenzstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel nach Rekonstitution bis zu 3 Tage bei 2-8°C aufbewahrt werden kann. Da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Das Arzneimittel sollte üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C gelagert werden.
• -Menge an Lösungsmittel(Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)), welches einer Durchstechflasche mit 100 Allergan-Einheiten zugesetzt wird: 100 Allergan-EinheitenDurchstechflasche
• - Resultierende Dosis(Allergan-Einheiten pro 0,1 ml)
• -0,5 ml1,0 ml2,0 ml4,0 ml8,0 ml 20,0 E10,0 E 5,0 E 2,5 E 1,25 E
• +Menge an Lösungsmittel (Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)), welches einer Durchstechflasche mit 100 Allergan-Einheiten zugesetzt wird: 100 Allergan-Einheiten Durchstechflasche
• + Resultierende Dosis (Allergan-Einheiten pro 0,1 ml)
• +0,5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0 ml 8,0 ml 20,0 E 10,0 E 5,0 E 2,5 E 1,25 E
• -Juni 2015
• +März 2017