• +·Behandlung der neurogenen Detrusorhyperaktivität im Zusammenhang mit einer neurologischen Erkrankung (wie z.B. Spina bifida, Rückenmarksläsion) bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren, bei denen die Blase durch regelmässigen Einmalkatheterismus zuverlässig entleert wird und die unzureichend auf anticholinerge Arzneimittel ansprechen oder diese nicht vertragen.
• -Über die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX bei der Behandlung von Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und Strabismus liegen keine Untersuchungen mit Kindern unter 12 Jahren vor.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX bei der Behandlung von zervikaler Dystonie, Kopfschmerzen bei chronischer Migräne, primärer Hyperhidrosis axillae und der überaktiven Blase oder von Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurden nicht nachgewiesen. Keine Daten sind verfügbar.
• +Über die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX bei der Behandlung von Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und Strabismus liegen keine Untersuchungen bei Kindern unter 12 Jahren vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX bei der Behandlung der neurogenen Detrusorhyperaktivität wurde bei Kindern unter 5 Jahren nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX bei der Behandlung von zervikaler Dystonie, Kopfschmerzen bei chronischer Migräne, primärer Hyperhidrosis axillae und der überaktiven Blase wurden bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) nicht untersucht.
• -Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, die die Festlegung einer allgemeingültigen optimalen Dosis und der Anzahl an Injektionsstellen im jeweiligen Muskel ermöglichen würden. Deshalb ist die Behandlung eines Patienten vom behandelnden Facharzt individuell zu gestalten. Dabei ist zu beachten, dass die Festlegung einer optimalen Dosis durch eine Dosistitration angestrebt werden sollte.
• +Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, die die Festlegung einer allgemeingültigen optimalen Dosis und der Anzahl an Injektionsstellen im jeweiligen Muskel ermöglichen würden. Deshalb ist die Behandlung eines Patienten vom behandelnden Facharzt individuell zu gestalten. Dabei ist zu beachten, dass die Festlegung einer optimalen Dosis durch eine Dosistitration angestrebt werden sollte. Es sollte zudem angestrebt werden, das Potenzial für die Bildung von neutralisierenden Antikörpern zu minimieren, indem die niedrigste wirksame Dosis in den längsten klinisch indizierten Abständen zwischen den Injektionen verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Empfohlene Nadel: Sterile 27-30 Gauge/0,40-0,30 mm Nadel
• +Empfohlene Nadel: Sterile 27-30 Gauge/0,40-0,30 mm Nadel.
• -Zusätzliche Informationen: Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae sup. sollten vermieden werden, um so das Auftreten einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der Diffusion der Botulinumtoxin Typ A Lösung in den M. obliquus inf. kann sich eine Diplopie manifestieren. Diese unerwünschte Wirkung kann geringgehalten werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet wird. In der nachfolgenden Abbildung sind die möglichen Injektionsstellen dargestellt:
• +Zusätzliche Informationen: Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae sup. sollten vermieden werden, um so das Auftreten einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der Diffusion der Botulinumtoxin Typ A Lösung in den M. obliquus inf. kann sich eine Diplopie manifestieren. Diese unerwünschte Wirkung kann geringgehalten werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet wird. Abbildung 1 zeigt die möglichen Injektionsstellen:
• +Abbildung 1: Mögliche Injektionsstellen
• -Empfohlene Nadel: Sterile 27 Gauge/0,40 mm Nadel
• +Empfohlene Nadel: Sterile 27 Gauge/0,40 mm Nadel.
• -Empfohlene Nadel: Geeignete sterile Nadel (in der Regel 25-30 Gauge/0,50-0,30 mm)
• +Empfohlene Nadel: Geeignete sterile Nadel (in der Regel 25-30 Gauge/0,50-0,30 mm).
• -Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die niedrigste Wirkdosis erhalten. Pro Injektionsstelle sollten nicht mehr als 50 Einheiten appliziert werden. In den M. sternocleidomastoideus sollen nicht mehr als 100 Einheiten verabreicht werden. Um das Auftreten von Dysphagie zu minimieren, ist der M. sternocleidomastoideus nicht bilateral zu injizieren
• +Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die niedrigste Wirkdosis erhalten. Pro Injektionsstelle sollten nicht mehr als 50 Einheiten appliziert werden. In den M. sternocleidomastoideus sollen nicht mehr als 100 Einheiten verabreicht werden. Um das Auftreten von Dysphagie zu minimieren, ist der M. sternocleidomastoideus nicht bilateral zu injizieren.
• -Empfohlene Nadel: Sterile 25, 27 oder 30 Gauge Nadel für oberflächliche Muskeln und 22 Gauge Nadel für tiefer liegende Muskeln
• +Empfohlene Nadel: Sterile 25, 27 oder 30 Gauge Nadel für oberflächliche Muskeln und 22 Gauge Nadel für tiefer liegende Muskeln.
• -Die folgende Abbildung zeigt die Injektionsstellen zur Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten bei Kindern:
• +Abbildung 2 zeigt die Injektionsstellen zur Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten bei Kindern:
• +Abbildung 2: Injektionsstellen zur Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten bei Kindern
• +
• -Die folgende Abbildung zeigt die Injektionsstellen für Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen:
• +Abbildung 3 zeigt die Injektionsstellen für Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen:
• +Abbildung 3: Injektionsstellen für Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen
• +
• -Die nachfolgende Abbildung zeigt die Injektionsstellen zur Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten bei Kindern:
• +Abbildung 4 zeigt die Injektionsstellen zur Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten bei Kindern:
• +Abbildung 4: Injektionsstellen zur Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten bei Kindern
• -Injektion in den Detrusor-Muskel
• -Nur bei Erwachsenen
• -Applikationshinweise: Zum Zeitpunkt der Behandlung sollten Patienten nicht an einer akuten Infektion der Harnwege leiden.
• +Injektion in den Detrusor-Muskel - Erwachsene
• +Allgemeine Applikationshinweise: Zum Zeitpunkt der Behandlung sollten Patienten nicht an einer akuten Infektion der Harnwege leiden.
• -Empfohlen wird, dass Patienten eine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern mindestens 3 Tage vor dem Injektionsvorgang absetzen. Mit Antikoagulantien behandelte Patienten müssen angemessen behandelt werden, um das Blutungsrisiko zu senken.
• -Überaktive Blase
• +Empfohlen wird, dass Patienten eine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern mindestens 3 Tage vor dem Injektionsvorgang absetzen.
• +Mit Antikoagulantien behandelte Patienten müssen angemessen behandelt werden, um das Blutungsrisiko zu senken.
• +Überaktive Blase - Erwachsene
• +Abbildung 5: Injektionsstellen zur Behandlung von Blasenfunktionsstörungen
• -Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität
• +Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität - Erwachsene
• -Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 30 Injektionen von jeweils 1 ml (Gesamtvolumen 30 ml) in einem Abstand von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung oben) gesetzt werden. Als Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung drainiert werden. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden.
• +Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 30 Injektionen von jeweils 1 ml (Gesamtvolumen 30 ml) in einem Abstand von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung 5 oben) gesetzt werden. Als Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung drainiert werden. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden.
• +Neurogene Detrusorhyperaktivität - Pädiatrische Patienten im Alter von 5 Jahren und älter
• +Allgemeine Applikationshinweise: Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt der Behandlung nicht an einer akuten Harnwegsinfektion (urinary tract infection, UTI) leiden. Orale Antibiotika sollten prophylaktisch 1–3 Tage vor der Behandlung, am Behandlungstag und 1–3 Tage nach der Behandlung verabreicht werden, um die Wahrscheinlichkeit einer eingriffsbedingten Harnwegsinfektion zu verringern.
• +Alternativ kann bei Patienten, die zur Behandlung der Detrusorhyperaktivität im Zusammenhang mit einer neurologischen Erkrankung eine Vollnarkose (oder eine Sedierung bei Bewusstsein) erhalten, eine prophylaktische intravenöse Einmalgabe eines geeigneten Antibiotikums vor der Botulinumtoxin-Injektion am Behandlungstag verabreicht werden. Generell wird der Einsatz von Aminoglykosiden nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten, die mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, sollten diese mindestens 3 Tage vor der Injektion absetzen. Patienten, die eine blutgerinnungshemmende Therapie erhalten, müssen angemessen behandelt werden, um das Blutungsrisiko zu verringern.
• +Bei der Durchführung einer Zystoskopie ist entsprechende Vorsicht geboten.
• +·Bei Patienten im Alter von 5 bis unter 12 Jahren: Vor der Injektion ist eine Vollnarkose (oder eine bewusste Sedierung) in Erwägung zu ziehen, je nach der üblichen Vorgehensweise vor Ort.
• +·Bei Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter: Eine intravesikale Instillation eines verdünnten Lokalanästhetikums mit oder ohne Sedierung oder eine Vollnarkose sind vor der BOTOX-Injektionsbehandlung in Erwägung zu ziehen, je nach der üblichen Vorgehensweise vor Ort.
• +Für alle Altersgruppen sollte zumindest eine intravesikale Instillation mit einem verdünnten Lokalanästhetikum in Erwägung gezogen werden. Wird eine lokale anästhetische Instillation durchgeführt, sollte die Blase danach entleert und mit steriler Kochsalzlösung vor den nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült werden.
• +Empfohlene Nadel: Es kann ein flexibles oder starres Zystoskop verwendet werden. Die sterile Injektionsnadel sollte vor Beginn der Injektionen mit ca. 1 ml BOTOX Dosierlösung (abhängig von der Nadellänge) gefüllt (grundiert) werden, um vor Beginn der Injektionen die gesamte Luft aus ihr zu entfernen.
• +Applikationshinweise: BOTOX Dosierlösung wird über ein flexibles oder starres Zystoskop in den Detrusormuskel injiziert, wobei das Trigonum zu vermeiden ist. Die Blase sollte mit genügend Kochsalzlösung gefüllt werden, um eine ausreichende Visualisierung für die Injektionen zu erreichen, aber eine Überdehnung sollte vermieden werden.
• +Die Nadel sollte etwa 2 mm in den Detrusormuskel eingeführt werden, und 20 Injektionen von je 0,5 ml (Gesamtvolumen von 10 ml) sollten in einem Abstand von etwa 1 cm erfolgen (siehe Abbildung 5). Als Abschlussinjektion sollte etwa 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit das restliche BOTOX aus der Nadel in den Detrusormuskel gelangt und damit die vollständige Dosis appliziert wird. Nach Verabreichung aller Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung abgelassen werden. Der Patient sollte nach Abschluss der Injektionen noch über mindestens 30 Minuten überwacht werden.
• +Empfohlene Dosis: Wenn das Körpergewicht des Patienten grösser oder gleich 34 kg ist, beträgt die empfohlene Dosierung 200 Einheiten BOTOX pro Behandlung, die nach Verdünnung als Intradetrusor-Injektionen verabreicht werden.
• +·Rekonstituieren Sie BOTOX so, dass sich 20 Einheiten BOTOX pro ml in der/den Durchstechflasche(n) befinden:
• +·BOTOX Durchstechflaschen mit 100 Einheiten: Geben Sie jeweils 5 ml konservierungsmittelfreie 0,9%-ige Natriumchlorid-Lösung zu jeder von zwei 100-Einheiten-Fläschchen von BOTOX und schütteln Sie die Durchstechflaschen vorsichtig.
• +·Ziehen Sie 10 ml aus den Fläschchen in eine 10-ml-Dosierspritze auf.
• +·Verwenden Sie die Lösung sofort nach erfolgter Rekonstitution in der Spritze. Entsorgen Sie die nicht verwendete konservierungsmittelfreie 0.9%-ige Natriumchlorid-Lösung.
• +Wenn das Körpergewicht des Patienten weniger als 34 kg beträgt, ist die empfohlene Dosierung 6 Einheiten pro kg Körpergewicht BOTOX pro Behandlung, die als Injektion in den Detrusor verabreicht werden:
• +·Rekonstituieren Sie BOTOX so, dass sich 20 Einheiten BOTOX pro ml in der/den Durchstechflasche(n) befinden:
• +·BOTOX Durchstechflasche(n) mit 100 Einheiten: Geben Sie 5 ml konservierungsmittelfreie 0,9%-ige Natriumchlorid-Lösung zu einer 100-Einheiten-Durchtechflasche von BOTOX (wenn die Enddosis kleiner oder gleich 100 U ist) oder zu jeder von zwei 100-Einheiten-Fläschchen von BOTOX (wenn die Enddosis grösser als 100 U ist) und schütteln Sie die Durchstechflasche(n) vorsichtig.
• +·In Abhängigkeit vom Körpergewicht des individuellen Patienten muss das auf eine Konzentration von 20 Einheiten pro 1ml rekonstituierte BOTOX weiter verdünnt werden. Die weiteren Verdünnungsanweisungen in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten beziehen sich auf die Menge an rekonstituiertem BOTOX (20 Einheiten pro 1ml) und an zusätzlicher konservierungsmittelfreier 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung, die zusammen in eine 10-ml-Dosierspritze aufgezogen werden müssen. Diese sind Tabelle 1 zu entnehmen:
• +Tabelle 1: BOTOX Verdünnungsanleitung und Enddosierung für Patienten mit einem Körpergewicht < 34 kg
• +Körpergewicht (kg) Volumen des rekonstituierten BOTOX (20 U/ml) und des Verdünnungsmittels* (ml) zum Aufziehen in die Dosierspritze, um ein Endvolumen von 10 ml für die Injektion in den Detrusormuskel zu erreichen Enddosis BOTOX in der Dosierspritze
• +BOTOX (ml) Verdünnungsmittel* (ml)
• +12 bis weniger als 14 3,6 6,4 72 Einheiten
• +14 bis weniger als 16 4,2 5,8 84 Einheiten
• +16 bis weniger als 18 4,8 5,2 96 Einheiten
• +18 bis weniger als 20 5,4 4,6 108 Einheiten
• +20 bis weniger als 22 6 4 120 Einheiten
• +22 bis weniger als 24 6,6 3,4 132 Einheiten
• +24 bis weniger als 26 7,2 2,8 144 Einheiten
• +26 bis weniger als 28 7,8 2,2 156 Einheiten
• +28 bis weniger als 30 8,4 1,6 168 Einheiten
• +30 bis weniger als 32 9 1 180 Einheiten
• +32 bis weniger als 34 9,6 0,4 192 Einheiten
• +
• +* Konservierungsmittelfreie 0,9%-ige Natriumchlorid-Lösung
• +·Verwenden Sie BOTOX sofort nach Rekonstitution und Verdünnung in der Spritze. Entsorgen Sie die nicht verwendete konservierungsmittelfreie 0,9%-ige Natriumchlorid-Lösung.
• +Zusätzliche Informationen: Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen ein. Die Patienten sollten für eine erneute Injektion in Betracht gezogen werden, wenn die klinische Wirkung der vorherigen Injektion nachlässt (die mediane Dauer in der klinischen Doppelblind-Parallelgruppenstudie betrug 207 Tage [~30 Wochen] für BOTOX 200 Einheiten, gewichtsangepasst, um 6 U/kg nicht zu überschreiten), jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorherigen Blaseninjektion.
• +
• -Empfohlene Nadel: Sterile 30 Gauge-Nadel
• +Empfohlene Nadel: Sterile 30 Gauge-Nadel.
• -1.) Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Analyse des vorausgegangenen Therapieversagens,
• -2.) EMG-Ableitung,
• -3.) Einhaltung eines 3-Monatsintervalls zwischen der Initial- und der Wiederholungsbehandlung.
• +1.Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Analyse des vorausgegangenen Therapieversagens,
• +2.EMG-Ableitung,
• +3.Einhaltung eines 3-Monatsintervalls zwischen der Initial- und der Wiederholungsbehandlung.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Vial, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.
• +Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt. Es ist jedoch zu beachten, dass die oben genannten Interaktionen auch in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe auftreten können.
• -In kontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die nach Meinung der Prüfärzte in Zusammenhang mit BOTOX standen: bei 35% der Patienten mit Blepharospasmus, bei 28% der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 8% der Patienten mit infantiler Spastik, bei 11% der Patienten mit primärer Hyperhidrosis axillae, bei 16% der erwachsenen Patienten mit Spastik der oberen Extremitäten und bei 11% der erwachsenen Patienten mit Spastik der unteren Extremitäten. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Häufigkeit 26% bei der ersten Behandlung und 22% bei einer zweiten Behandlung. In klinischen Studien zur Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität betrug die Häufigkeit 32% nach der ersten Behandlung und sank auf 18% nach der zweiten Behandlung. In klinischen Studien zu chronischer Migräne betrug die Häufigkeit 26 % nach der ersten Behandlung und sank auf 11 % nach der zweiten Behandlung.
• +In kontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die nach Meinung der Prüfärzte in Zusammenhang mit BOTOX standen: bei 35% der Patienten mit Blepharospasmus, bei 28% der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 8% der Patienten mit infantiler Spastik, bei 11% der Patienten mit primärer Hyperhidrosis axillae, bei 16% der erwachsenen Patienten mit Spastik der oberen Extremitäten und bei 11% der erwachsenen Patienten mit Spastik der unteren Extremitäten. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Häufigkeit 26% bei der ersten Behandlung und 22% bei einer zweiten Behandlung.
• +In klinischen Studien zur neurogener Detrusorhyperaktivität bei Erwachsenen betrug die Häufigkeit 32% bei der ersten Behandlung und sank auf 18% bei der zweiten Behandlung.
• +Bei der pädiatrischen neurogenen Detrusorhyperaktivität betrug die Inzidenz bei der ersten Behandlung 14,2 % (16/113), bei der zweiten Behandlung 16,7 % (15/90), bei der dritten Behandlung 18,2 % (10/55) und bei der vierten Behandlung 45,5 % (5/11).
• +In klinischen Studien zu chronischer Migräne betrug die Häufigkeit 26 % nach der ersten Behandlung und sank auf 11 % nach der zweiten Behandlung.
• -Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis
• +Indikation Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Strabismus
• +Indikation Strabismus
• -Gelegentlich: okulare retrobulbare Blutungen, Augenpenetration, Holmes-Adie Pupille.
• +Gelegentlich: okulare retrobulbäre Blutungen, Augenpenetration, Holmes-Adie Pupille.
• -Zervikale Dystonie
• +Indikation Zervikale Dystonie
• -Fokale Spastik der oberen Extremitäten
• -Erwachsene
• +Indikation Fokale Spastik der oberen Extremitäten - Erwachsene
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• +Indikation Fokale Spastik der oberen Extremitäten - Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• -Fokale Spastik der unteren Extremitäten
• -Erwachsene
• +Indikation Fokale Spastik der unteren Extremitäten - Erwachsene
• -Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• +Indikation Fokale Spastik der unteren Extremitäten - Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• -Migräne, einschliesslich einer Verschlimmerung der Migräne, wurde bei 3,8 % der Patienten unter BOTOX und 2,6 % der Patienten unter Placebo typischerweise innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung berichtet. Diese Reaktionen traten bei den nachfolgenden Behandlungszyklen nicht durchgängig erneut auf, und die Gesamthäufigkeit nahm mit wiederholten Behandlungen ab.
• +Migräne, einschliesslich einer Verschlimmerung der Migräne, wurde bei 3,8 % der Patienten unter BOTOX und 2,6 % der Patienten unter Placebo typischerweise innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung berichtet.
• +Diese Reaktionen traten bei den nachfolgenden Behandlungszyklen nicht durchgängig erneut auf, und die Gesamthäufigkeit nahm mit wiederholten Behandlungen ab.
• -Überaktive Blase
• +Indikation Überaktive Blase - Erwachsene
• -*erhöhtes Restharnvolumen nach Blasenentleerung, das keine Katheterisierung erfordert.
• +* erhöhtes Restharnvolumen nach Blasenentleerung, das keine Katheterisierung erfordert.
• +Indikation Harninkontinenz bei Erwachsenen infolge einer neurogenen Detrusorhyperaktivität
• +
• -Sehr häufig: Restharnvolumen** (16,7%)
• +Sehr häufig: Restharnvolumen** (16,7%).
• +Indikation Neurogene Detrusorhyperaktivität bei katheterisierten pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren
• +Unerwünschte Wirkungen (alle Dosen) aus zwei pädiatrischen Phase-3-Studien einschliesslich Behandlungszyklus 1 der Studie 191622-120 (N=113) und Wiederholungsbehandlungszyklen 2 (N=90), 3 (N=55) und 4 (N=11) der Studie 191622-121:
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektion (Zyklus 1=29,2%, Zyklus 2=34,4%, Zyklus 3=21,8%, Zyklus 4=18,2%), Bakteriurie (Zyklus 1=16,8%, Zyklus 2=13,3%, Zyklus 3=12,7%, Zyklus 4=18,2%).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Hämaturie oder Blut im Urin nachweisbar (Zyklus 1=4.4%, Zyklus 2=10.0%, Zyklus 3=16.4%, Zyklus 4=54.5%).
• +Häufig: Leukozyturie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Obstipation, abdominale Schmerzen*.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Suprapubische Schmerzen*.
• +* verfahrensbedingte Nebenwirkungen
• -Primäre Hyperhidrosis axillae
• +Indikation Primäre Hyperhidrosis axillae
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -ATC-Code:
• +ATC-Code
• -Resultate der primären und wichtigen sekundären Endpunkte
• +Tabelle 2: Resultate der primären und wichtigen sekundären Endpunkte
• -Abbildung 1: MAS-Score (pädiatrische Spastizität obere Extremität) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• +Abbildung 6: MAS-Score (pädiatrische Spastizität obere Extremität) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• -Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitspunkte
• +Tabelle 3: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitspunkte
• -Abbildung 2: MAS-Score (Spastizität untere Extremität Erwachsene) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• +Abbildung 7: MAS-Score (Spastizität untere Extremität Erwachsene) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• -Abbildung 3: CGI des Arztes (Spastizität untere Extremitäten Erwachsene) - Durchschnittswerte pro Besuch
• +Abbildung 8: CGI des Arztes (Spastizität untere Extremitäten Erwachsene) - Durchschnittswerte pro Besuch
• -Primäre und wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkt-Ergebnisse
• +Tabelle 4: Primäre und wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkt-Ergebnisse
• -Abbildung 4: MAS-Score (pädiatrische Spastizität untere Extremität) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• +Abbildung 9: MAS-Score (pädiatrische Spastizität untere Extremität) - Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• -Tabelle 1: Gepoolte Ergebnisse der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in den beiden Zulassungsstudien in Woche 24 (primärer Zeitpunkt)
• +Gepoolte Ergebnisse der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in den beiden Zulassungsstudien in Woche 24 (primärer Zeitpunkt)
• -Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in den gepoolten zentralen Studien
• +Tabelle 5: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in den gepoolten zentralen Studien
• -Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12 -2,85 -3,11 -2,80 -1,21 -1,22 -0,95 <0,001 <0,001 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 2 -2,85 -1,21 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 6 -3,11 -1,22 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 12 -2,80 -0,95 <0,001
• -Woche 2 Woche 6 Woche 12 64,4 68,1 61,8 34,7 32,8 28,0 <0,001 <0,001 <0,001
• +Woche 2 64,4 34,7 <0,001
• +Woche 6 68,1 32,8 <0,001
• +Woche 12 61,8 28,0 <0,001
• -Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12 -1,53 -2,18 -2,35 -0,78 -0,97 -0,87 <0,001 <0,001 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 2 -1,53 -0,78 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 6 -2,18 -0,97 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 12 -2,35 -0,87 <0,001
• -Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6 Mittlere Veränderung in Woche 12b -2,89 -3,56 -3,30 -1,35 -1,40 -1,23 <0,001 <0,001 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 2 -2,89 -1,35 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 6 -3,56 -1,40 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 12b -3,30 -1,23 <0,001
• -Mittelwert zu Studienbeginn Mittlere Veränderung nach Woche 12bc 44,8 -16,8 42,4 -2,5 <0,001 <0,001
• +Mittelwert zu Studienbeginn 44,8 42,4 <0,001
• +Mittlere Veränderung nach Woche 12bc -16,8 -2,5 <0,001
• -Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität
• +Harninkontinenz bei Erwachsenen infolge neurogener Detrusorhyperaktivität
• -Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in den gepoolten zentralen Studien
• +Tabelle 6: Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in den gepoolten zentralen Studien
• -Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 -17,7 -21,3 -20,6 -9,0 -10,5 -9,9 <0,001 <0,001 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 2 -17,7 -9,0 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 6a -21,3 -10,5 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 12 -20,6 -9,9 <0,001
• -Mittlere Veränderung in Woche 6b Mittlere Veränderung in Woche 12 +25,89 +28,89 +11,15 +8,86 <0,001 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 6b +25,89 +11,15 <0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 12 +28,89 +8,86 <0,001
• -Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in der Studie nach Markteinführung mit BOTOX 100 Einheiten und bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
• +Tabelle 7: Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in der Studie nach Markteinführung mit BOTOX 100 Einheiten und bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
• -Mittlere Veränderung in Woche 2 Mittlere Veränderung in Woche 6a Mittlere Veränderung in Woche 12 -2,9 -3,3 -2,8 -1,2 -1,1 -1,1 p<0,001 p<0,001 p<0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 2 -2,9 -1,2 p<0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 6a -3,3 -1,1 p<0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 12 -2,8 -1,1 p<0,001
• -Mittlere Veränderung in Woche 6b Mittlere Veränderung in Woche 12 +40,4 +38,8 +9,9 +7,6 p<0,001 p<0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 6b +40,4 +9,9 p<0,001
• +Mittlere Veränderung in Woche 12 +38,8 +7,6 p<0,001
• +Neurogene Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren
• +Eine randomisierte, multizentrische klinische Doppelblindstudie mit parallelen Dosierungsgruppen, aber ohne Placebo-Arm [aufgrund der untersuchten pädiatrischen Population] (191622-120) wurde bei Patienten zwischen 5 und 17 Jahren mit Harninkontinenz infolge einer Detrusorhyperaktivität in Verbindung mit einer neurologischen Erkrankung durchgeführt, die mit sauberer intermittierender Katheterisierung behandelt wurden und die auf eine Therapie mit Anticholinergika unzureichend ansprachen oder diese nicht tolerierten. Insgesamt wurden 113 Patienten (darunter 99 mit Neuralrohrdefekten wie Spina bifida oder Tethered Cord-Syndrom, 13 mit Rückenmarksverletzungen [T1 oder darunter] und 1 mit transverser Myelitis) mit BOTOX behandelt. Diese Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip 50 Einheiten, 100 Einheiten oder 200 Einheiten, wobei 6 Einheiten/kg Körpergewicht nicht überschritten werden durften. Patienten, die aufgrund der Höchstmenge von 6 Einheiten/kg weniger als die randomisierte Dosis erhielten, wurden für die Analyse der nächstgelegenen Dosisgruppe zugeordnet. Insgesamt wurden 38 Patienten der Gruppe mit 50 Einheiten, 45 Patienten der Gruppe mit 100 Einheiten und 30 Patienten der Gruppe mit 200 Einheiten BOTOX zugewiesen. Vor der Behandlung erhielten die Patienten eine Narkose entsprechend ihres Alter und der örtlichen Praxis. 109 Patienten (97,3 %) erhielten eine Vollnarkose oder eine bewusste Sedierung und 3 Patienten (2,7 %) eine Lokalanästhesie.
• +Die Studienergebnisse zeigten in Woche 6 (primärer Zeitpunkt) keine statistisch signifikanten Unterschiede in der primären Wirksamkeitsvariable [vordefinierter statistischer Ansatz] der Änderung der durchschnittlichen täglichen Häufigkeit von Harninkontinenz-Episoden gegenüber dem Ausgangswert zwischen der 100 Einheiten und 50 Einheiten BOTOX-Gruppe (p=0,9949) oder zwischen der 200 Einheiten und 50 Einheiten BOTOX-Gruppe (p=0,9123). Beim Vergleich innerhalb einer jeden Gruppe wurden in allen drei Dosierungsgruppen Verbesserungen der Anzahl täglicher Harninkontinenz-Episoden (normalisiert auf 12 Stunden) von etwa 30 % im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt.
• +Hinsichtlich der sekundären Wirksamkeitsvariable Urinvolumen nach der ersten morgendlichen Katheterisierung ergaben sich in Woche 6 signifikante Gruppenunterschiede zwischen der mit 200 U gegenüber der mit 50 U BOTOX behandelten Dosierungsgruppe (p= 0,0055), während der Anstieg in der 100 Einheiten BOTOX Gruppe im Vergleich zur 50 Einheiten Gruppe statistisch nicht signifikant war (p=0,5117).
• +Im Hinblick auf Massnahmen zur Verringerung des maximalen Blasendrucks in Woche 6 erwies sich die Verabreichung von 200 Einheiten BOTOX im Vergleich zu 50 Einheiten BOTOX als signifikant wirksamer (p=0,0157), die 100 U-Dosis hingegen nicht (p=0,1737).
• +Tabelle 8: Ausgangswert und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf die tägliche Häufigkeit von Harninkontinenz-Episoden, das Urinvolumen beim ersten morgendlichen Katheterisieren und den maximalen Detrusor-Druck während der Speicherphase (cmH2O) und die maximale zystometrische Kapazität (mL) in der Studie 191622-120
• + BOTOX 200 Einheiten N=30 p-Wert*
• +Tägliche durchschnittliche Häufigkeit von Harninkontinenz-Episoden während des Tagesa
• +Mittelwert zu Studienbeginn 3,7
• +Mittlere Veränderung* in Woche 2 (95% CI) –1,1 (–1,7, –0,6) <0.0001
• +Mittlere Veränderung* in Woche 6** (95% CI) –1,3 (–1,8, –0,9) <0.0001
• +Mittlere Veränderung* in Woche 12 (95% CI) –0,9 (–1,5, –0,4) 0.0009
• +Urinvolumen beim ersten morgendlichen Katheterisieren (mL)b
• +Mittelwert zu Studienbeginn 187,7
• +Mittlere Veränderung* in Woche 2 (95% CI) 63,2 (27,9, 98,6) 0.0006
• +Mittlere Veränderung* in Woche 6** (95% CI) 87,5 (52,1, 122,8) <0.0001
• +Mittlere Veränderung* in Woche 12 (95% CI) 45,2 (10,0, 80,5) 0.0125
• +Maximaler Detrusordruck (Pdetmax) während der Speicherphase (cm H2O)b
• +Mittelwert zu Studienbeginn 56,7
• +Mittlere Veränderung* in Woche 6** (95% CI) –27,3 (–36,4, –18,2) <0.0001
• +Maximale zystometrische Kapazität (mL) (MCC)b
• +Mittelwert zu Studienbeginn 202,3
• +Mittlere Veränderung* in Woche 6** (95% CI) 63,6 (29,0, 98,1)
• +Unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion
• +- Studienbeginn 25 (92.6)
• +- Woche 6** 13 (46.4) 0.0004
• +
• +KI = Konfidenzintervall
• +* Die Veränderung des Least-Square-Mittelwerts, und der p-Wert basieren auf dem ANCOVA-Modell mit dem Ausgangswert als Kovariable und der Behandlungsgruppe, dem Alter (< 12 Jahre oder ≥12 Jahre), den Tages- Harninkontinenz-Episoden zu Beginn (≤6 oder > 6) und der anticholinergen Therapie (ja/nein) zu Beginn als Faktoren.
• +** Primärer Zeitpunkt
• +a Primärer Endpunkt
• +b Sekundärer Endpunkt
• +Insgesamt zeigten die Daten zur Wiederholungsbehandlung einen anhaltenden Nutzen.
• +Keiner von 99 pädiatrischen Patienten, die einen negativen Ausgangswert für bindende oder neutralisierende Antikörper zu Studienbeginn aufwiesen und für die mindestens ein weiterer Wert im Verlauf einer randomisierten Doppelblindstudie und einer Doppelblind-Verlängerungsstudie ausgewertet werden konnte, entwickelte neutralisierende Antikörper nach bis zu vier Behandlungszyklen mit 50 bis 200 Einheiten BOTOX.
• -Es wurde eine doppel-blinde, multizentrische klinische Studie bei Patienten mit persistierender bilateraler primärer Hyperhidrosis axillaris durchgeführt. Eine primäre Hyperhidrosis axillaris lag vor, wenn bei einer Ausgangsmessung in Ruhe und bei Raumtemperatur pro Achsel über 5 Minuten mindestens 50 mg Schweiss spontan produziert wurden. 320 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 50 Einheiten BOTOX (N = 242) oder Placebo (N = 78). Patienten wurden als auf die Therapie ansprechend definiert, wenn sie zumindest eine Reduzierung der Achselschweissproduktion um 50% von der Ausgangsmessung zeigten. Am primären Endpunkt 4 Wochen nach den Injektionen sprachen in der BOTOX-Gruppe 93,8% der Patienten im Vergleich zu 35,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p <0,001) auf die Behandlung an. Die Rate der auf die Therapie ansprechenden Patienten war in der BOTOX-Gruppe kontinuierlich an allen nachfolgenden Messpunkten bis zu 16 Wochen nach den Injektionen signifikant grösser (p < 0,001) als in der Placebo-Gruppe.
• +Es wurde eine doppel-blinde, multizentrische klinische Studie bei Patienten mit persistierender bilateraler primärer Hyperhidrosis axillaris durchgeführt. Eine primäre Hyperhidrosis axillaris lag vor, wenn bei einer Ausgangsmessung in Ruhe und bei Raumtemperatur pro Achsel über 5 Minuten mindestens 50 mg Schweiss spontan produziert wurden. 320 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 50 Einheiten BOTOX (N = 242) oder Placebo (N = 78). Patienten wurden als auf die Therapie ansprechend definiert, wenn sie zumindest eine Reduzierung der Achselschweissproduktion um 50% von der Ausgangsmessung zeigten. Am primären Endpunkt 4 Wochen nach den Injektionen sprachen in der BOTOX-Gruppe 93,8% der Patienten im Vergleich zu 35,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p < 0,001) auf die Behandlung an. Die Rate der auf die Therapie ansprechenden Patienten war in der BOTOX-Gruppe kontinuierlich an allen nachfolgenden Messpunkten bis zu 16 Wochen nach den Injektionen signifikant grösser (p < 0,001) als in der Placebo-Gruppe.
• -In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche ab dem 21. postnatalen Tag während 3 Monaten BOTOX als Dosis von 8, 16 oder 24 Einheiten/kg Körpergewicht intramuskulär injiziert wurde, wurden Änderungen der Knochengrösse/-geometrie verbunden mit einer verringerten Knochendichte und Knochenmasse sekundär zur Gliedmassenverletzung, fehlender Muskelkontraktion und Abnahme der Körpergewichtszunahme beobachtet. Die Veränderungen waren bei der niedrigsten getesteten Dosis weniger schwerwiegend und zeigten bei allen Dosierungen Anzeichen von Reversibilität. Jugendliche Tiere erscheinen empfindlicher als Erwachsene. In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche während 12 Wochen BOTOX intramuskulär injiziert wurde, lag der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) bei 8 Einheiten/kg, was mit der vorgeschlagenen Höchstdosis für pädiatrische Patienten von 10 Einheiten/kg vergleichbar ist. Die kumulative Dosis bei juvenilen Ratten von 56 Einheiten/kg (8 Einheiten/kg jede zweite Woche während 12 Wochen verabreicht) ist 5,6-mal höher als die maximale kumulative Dosis in der pädiatrischen Spastikpopulation über den gleichen Zeitraum. Die nicht-wirksame Dosis für nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung bei Jungtieren (8 Einheiten/kg Körpergewicht) entspricht der maximale kumulative Dosis bei Erwachsenen (400 Einheiten) auf der Basis des Körpergewichts (kg).
• +In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche ab dem 21. postnatalen Tag während 3 Monaten BOTOX als Dosis von 0, 8, 16 oder 24 Einheiten/kg Körpergewicht intramuskulär injiziert wurde, wurden Änderungen der Knochengrösse/-geometrie verbunden mit einer verringerten Knochendichte und Knochenmasse sekundär zur Gliedmassenverletzung, fehlender Muskelkontraktion und Abnahme der Körpergewichtszunahme beobachtet. Die Veränderungen waren bei der niedrigsten getesteten Dosis weniger schwerwiegend und zeigten bei allen Dosierungen Anzeichen von Reversibilität. Jugendliche Tiere erscheinen empfindlicher als Erwachsene. In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche während 12 Wochen BOTOX intramuskulär injiziert wurde, lag der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) bei 8 Einheiten/kg, was mit der vorgeschlagenen Höchstdosis für pädiatrische Patienten von 10 Einheiten/kg vergleichbar ist. Die kumulative Dosis bei juvenilen Ratten von 56 Einheiten/kg (8 Einheiten/kg jede zweite Woche während 12 Wochen verabreicht) ist 5,6-mal höher als die maximale kumulative Dosis in der pädiatrischen Spastikpopulation über den gleichen Zeitraum. Die nicht-wirksame Dosis für nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung bei Jungtieren (8 Einheiten/kg Körpergewicht) entspricht der maximalen kumulativen Dosis bei Erwachsenen (400 Einheiten) und liegt unter der maximalen pädiatrischen Dosis (340 Einheiten) auf der Basis des Körpergewichts (kg).
• -Die gewünschte Menge Lösungsmittel (siehe dazu die nachstehende Tabelle wird in die Spritze aufgezogen. Die Oberfläche des Gummistopfens der Durchstechflasche soll mit einem Alkoholtupfer gereinigt werden, bevor man die Injektionsnadel durchsticht.
• -Verdünnungstabelle für Durchstechflaschen mit BOTOX 50 und 100 Einheiten für alle Indikationen (ohne Injektionen in den Detrusor-Muskel)
• +Die gewünschte Menge Lösungsmittel (siehe dazu die nachstehende Tabelle) wird in die Spritze aufgezogen. Die Oberfläche des Gummistopfens der Durchstechflasche soll mit einem Alkoholtupfer gereinigt werden, bevor man die Injektionsnadel durchsticht.
• +Tabelle 9: Verdünnungstabelle für Durchstechflaschen mit BOTOX 50 und 100 Einheiten für alle Indikationen (ohne Injektionen in den Detrusor-Muskel)
• -Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen
• +Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
• -März 2023
• +Mai 2023