• -Remotiv 500 enthält keine Lactose.
• -Remotiv 500:
• -1 Filmtablette enthält 500 mg des quantifizierten Trockenextraktes (Ze 117) aus den zur Blütezeit geernteten oberirdischen Teilen des Johanniskrautes (entsprechend 0.5–1.5 mg Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin; Extraktionsmittel Ethanol 57.9% (V/V), Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7:1).
• -Dieses Arzneimittel enthält ca. 120 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Filmtablette.
• -Remotiv 500:
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: 1 mal täglich 1 Filmtablette (morgens oder abends), am besten mit oder nach dem Essen mit etwas Flüssigkeit unzerkaut einnehmen.
• -Da sich die Wirkung von Johanniskraut-Extrakten allmählich aufbaut, sollte Remotiv 250/Remotiv 500 während mindestens 14 Tagen eingenommen werden. Eine Mindesttherapiedauer von 4-6 Wochen wird empfohlen. Eine darüber hinausgehende Behandlungsdauer soll nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• +Remotiv 250 sollte höchstens 14 Tage lang ohne Unterbruch eingenommen werden. Eine darüber hinausgehende Behandlungsdauer soll nur in Absprache mit dem Arzt oder Apotheker bzw. mit der Ärztin oder Apothekerin erfolgen.
• -Für Kinder zwischen 6-12 Jahren gilt die Hälfte der Dosierung - und dies nur unter ärztlicher Aufsicht. Da Remotiv 500 Filmtabletten schlecht teilbar sind, wird auf Remotiv 250 Filmtabletten verwiesen.
• +Für Kinder zwischen 6-12 Jahren gilt die Hälfte der Dosierung - und dies nur unter ärztlicher Aufsicht.
• -Remotiv 250/Remotiv 500 darf nicht eingenommen werden bei:
• +Remotiv 250 darf nicht eingenommen werden bei:
• -Remotiv 250/Remotiv 500 darf nicht gleichzeitig eingenommen werden mit folgenden Arzneimitteln:
• +Remotiv 250 darf nicht gleichzeitig eingenommen werden mit folgenden Arzneimitteln:
• -Zu Einzelheiten siehe unter «Interaktionen»
• +Zu Einzelheiten siehe unter «Interaktionen».
• -Neben den oben beschriebenen kontraindizierten Arzneimitteln sollten Johanniskraut-Extrakte auf Grund der bekannten Interaktionen mit mehreren Substanzgruppen nur nach kritischer Evaluation zusammen mit gewissen anderen (namentlich rezeptpflichtigen) Arzneimitteln eingesetzt werden. Das Risiko derartiger Interaktionen ist mit Remotiv 250/Remotiv 500 jedoch geringer, was durch dessen reduzierten Hyperforin-Gehalt bedingt ist. Dennoch sollten aus Gründen der Sicherheit die oben beschriebenen Arzneimittel nicht oder nur mit Vorsicht zusammen mit Remotiv 250/Remotiv 500 eingenommen werden. Wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden müssen, ist zu Beginn und am Ende der Therapie sowie bei einer Dosisänderung von Johanniskraut-Präparaten Vorsicht geboten.
• +Neben den oben beschriebenen kontraindizierten Arzneimitteln sollten Johanniskraut-Extrakte auf Grund der bekannten Interaktionen mit mehreren Substanzgruppen nur nach kritischer Evaluation zusammen mit gewissen anderen (namentlich rezeptpflichtigen) Arzneimitteln eingesetzt werden. Das Risiko derartiger Interaktionen ist mit Remotiv 250 jedoch geringer, was durch dessen reduzierten Hyperforin-Gehalt bedingt ist. Dennoch sollten aus Gründen der Sicherheit die oben beschriebenen Arzneimittel nicht oder nur mit Vorsicht zusammen mit Remotiv 250 eingenommen werden.
• +Wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden müssen, ist zu Beginn und am Ende der Therapie sowie bei einer Dosisänderung von Johanniskraut-Präparaten Vorsicht geboten.
• -Vor allfälligen Operationen ist Remotiv 250/Remotiv 500 mindestens 5 Tage vorher abzusetzen und sollte erst nach Rücksprache mit einem Arzt bzw. einer Ärztin wieder eingenommen werden.
• -Sehr selten und v.a. bei hellhäutigen Personen kann es nach Einnahme von Johanniskraut-Präparaten und nachfolgender Sonnenlichtbestrahlung zu unerwünschten Reaktionen der Haut (sonnenbrandähnlichen Rötungen) oder der Augen kommen. Beim Auftreten solcher Symptome ist die Behandlung abzubrechen. Unter einer Therapie mit Remotiv 250/Remotiv 500 sollten deshalb Haut und Augen vor einer starken Sonnenexposition geschützt werden.
• +Vor allfälligen Operationen ist Remotiv 250 mindestens 5 Tage vorher abzusetzen und sollte erst nach Rücksprache mit einem Arzt bzw. einer Ärztin wieder eingenommen werden.
• +Sehr selten und v.a. bei hellhäutigen Personen kann es nach Einnahme von Johanniskraut-Präparaten und nachfolgender Sonnenlichtbestrahlung zu unerwünschten Reaktionen der Haut (sonnenbrandähnlichen Rötungen) oder der Augen kommen. Beim Auftreten solcher Symptome ist die Behandlung abzubrechen. Unter einer Therapie mit Remotiv 250 sollten deshalb Haut und Augen vor einer starken Sonnenexposition geschützt werden.
• -Interaktions-Daten weisen einerseits auf eine Induktion des Cytochrom P450-Systems durch Johanniskraut-Extrakte (besonders CYP3A4), andererseits auf eine Induktion von Transportproteinen (P-Glycoprotein z.B. bei Digoxin) hin. Dies kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung einer Reihe von komedizierten Arzneimitteln sowie - vor allem bei Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite - zu potenziell schwerwiegenden Konsequenzen führen (siehe unter «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Plasmaspiegel und/oder Wirkung interagierender Arzneimittel - insbesondere solcher mit geringer therapeutischer Breite - sollten deshalb zu Beginn und am Ende einer Therapie sowie bei einer Dosisänderung des Johanniskraut-Präparates engmaschig kontrolliert und deren Dosierungen angepasst werden.
• -Umgekehrt kann es beim plötzlichen Absetzen von Johanniskraut-Präparaten zu einem Anstieg der Plasmakonzentration komedizierter Arzneimittel mit evtl. toxischen Wirkungen kommen.
• -Im Falle einer akzidentellen Einnahme von Johanniskraut-Präparaten mit interagierenden Substanzen sollte das Johanniskraut-Präparat in der Regel schrittweise abgesetzt werden.
• -Solche Wechselwirkungen betreffen insbesondere folgende Arzneimittel bzw. Arzneimittelgruppen:
• +Pharmakokinetische Interaktionen mit Johanniskraut-Extrakten basieren auf einer Hyperforin-abhängigen Induktion von Cytochrom P450 Enzymen (besonders CYP3A4) und von Transportproteinen (P-Glycoprotein). Für Hyperforin-arme Extrakte wie Remotiv 250 konnte gezeigt werden, dass die Einnahme der empfohlenen Dosis zu keiner Induktion dieser Enzyme führt.
• +Interaktionsstudien mit Remotiv 250 demonstrierten, dass die Plasmaspiegel und die Wirkung eines oralen Kontrazeptivums nicht verändert werden (d.h. keine Induktion von CYP3A4). Ebenso wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Digoxin nicht beeinflusst werden (d.h. keine Induktion von P-Glycoprotein). Interaktionen, die auf diesem Mechanismus beruhen, sind unter Remotiv 250 während einer begrenzten Behandlungszeit unwahrscheinlich.
• +Aus Gründen der Sicherheit sollte jedoch Remotiv 250 mit den folgenden Arzneimitteln bzw. Arzneimittelgruppen nur nach sorgfältiger medizinischer Evaluation eingesetzt werden:
• -Bei der Behandlung mit Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. Eine Untersuchung bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Johanniskraut-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte. Es ist möglich, dass Johanniskraut-Extrakte auch zur Senkung des Plasmaspiegels und zur Wirkungshemmung anderer Proteasehemmer (deren Metabolismus überwiegend von CYP3A4 abhängt) führen.
• +Bei der Behandlung mit Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. Eine Untersuchung bei Probanden ergab, dass eine 2wöchige Einnahme eines standardisierten Johanniskraut-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte. Es ist möglich, dass Johanniskraut-Extrakte auch zur Senkung des Plasmaspiegels und zur Wirkungshemmung anderer Proteasehemmer (deren Metabolismus überwiegend von CYP3A4 abhängt) führen.
• -Theophyllin wird über CYP1A2 metabolisiert. Eine mögliche Induktion von CYP1A2 durch Remotiv 250/Remotiv 500 wurde nicht untersucht. Studien mit anderen Johanniskraut-Extrakten zeigten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Theophyllin.
• +Theophyllin wird über CYP1A2 metabolisiert. Eine mögliche Induktion von CYP1A2 durch Remotiv 250 wurde nicht untersucht. Studien mit anderen Johanniskraut-Extrakten zeigten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Theophyllin.
• -Carbamazepin scheint nicht mit Johanniskraut-Extrakten zu interagieren. Für andere Antiepileptika liegen keine Interaktionsdaten vor. Aufgrund ihres Metabolismus sollen folgende Antiepileptika nur mit Vorsicht zusammen mit Remotiv 250/500 gegeben werden: Phenytoin, Mephenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Mesuximid.
• +Carbamazepin scheint nicht mit Johanniskraut-Extrakten zu interagieren. Für andere Antiepileptika liegen keine Interaktionsdaten vor. Aufgrund ihres Metabolismus sollen folgende Antiepileptika nur mit Vorsicht zusammen mit Remotiv 250 gegeben werden: Phenytoin, Mephenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Mesuximid.
• -Es ist nicht auszuschliessen, dass Johanniskraut-Präparate auch den Metabolismus weiterer Stoffe wie z.B. gewisse Lipidsenker (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie Simvastatin, nicht jedoch Pravastatin), Midazolam und oral oder intravenös applizierten Steroidhormonen beeinflusst. Johanniskraut sollte deshalb nur mit Vorsicht zusammen mit diesen Arzneimitteln gegeben werden.
• +Es ist nicht auszuschliessen, dass Johanniskraut-Präparate auch den Metabolismus weiterer Stoffe wie z.B. gewisse Lipidsenker (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie Simvastatin), Midazolam und oral oder intravenös applizierten Steroidhormonen beeinflusst. Johanniskraut sollte deshalb nur mit Vorsicht zusammen mit diesen Arzneimitteln gegeben werden.
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Die wenigen vorliegenden tierexperimentellen Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Foeten und/oder die postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ebenfalls ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Remotiv 250/Remotiv 500 in die Milch übergehen.
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Die wenigen vorliegenden tierexperimentellen Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Foeten und/oder die postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ebenfalls ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Remotiv 250 in die Milch übergehen.
• -In einer Untersuchung an 19 gesunden Probanden konnte kein Einfluss von Remotiv 250 und Remotiv 500 auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet werden.
• +In einer Untersuchung an 19 gesunden Probanden konnte kein Einfluss von Remotiv 250 auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet werden.
• -Klinische Wirksamkeit:
• -Die im Folgenden geschilderten Studiendaten beziehen sich nicht auf das für Remotiv 250/Remotiv 500 zugelassene Anwendungsgebiet der Verstimmungszustände, sondern wurden innerhalb der Behandlung leichter und mittelgradiger depressiver Episoden erzielt und dienen als Hintergrundinformation für eine sachgerechte Abgabe und Anwendung.
• -In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Multizenterstudie bei 162 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes Ze 117 (2× 250 mg täglich) in der Behandlung von leichter und mittelgradiger depressiver Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) im Vergleich zu Placebo untersucht. Der HAMD-21-Score (Hamilton Score of Depression) musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen. Dieser verringerte sich in der Verumgruppe (Ze 117; n = 81 Patienten) von ausgehend mittleren 20.13 Punkten (95% Konfidenzintervall (KI): 19.50-20.76 Punkte) auf 10.53 Punkte (95% KI: 9.28-11.78 Punkte) und in der Placebogruppe (n = 81 Patienten) von ausgehend 18.76 Punkten (95% KI: 17.88-19.45 Punkte) auf 17.89 Punkte (95% KI: 16.51-19.28 Punkte) (p <0.0001). Die Responderraten lagen bei der Verumgruppe bei 56% und bei der Placebogruppe bei 15%.
• -Somit zeigt Ze 117 sowohl bezüglich der Abnahme des HAMD Scores als auch bezüglich der Responderrate eine statistisch signifikante und klinisch relevante Überlegenheit gegenüber Placebo. Bezüglich der Sicherheit wies die Ze 117 Gruppe eine vergleichbare Nebenwirkungsrate wie die Placebogruppe auf (Ze 117: n = 6 (7.4%) und Placebo: n = 5 (6.2%)).
• -In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Multizenterstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2× 250 mg täglich) bei 240 Patienten mit leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) mit dem SSRI Fluoxetin (20 mg/Tag) über 6 Wochen verglichen. Der HAMD-21-Score musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen und verringerte sich von fast identischen Ausgangswerten von 19.6 auf 11.5 in der Ze 117 Gruppe (n = 126 Patienten) und von 19.5 auf 12.2 in der Fluoxetin Gruppe (n = 114 Patienten). Damit wies der Ze 117 Extrakt in dieser Studie eine vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Fluoxetin auf (Nicht-Unterlegenheit; p = 0.09). Die Responderraten waren jedoch für die Ze 117 Gruppe signifikant höher mit 60% vs. 40% in der Fluoxetin Gruppe (p = 0.005). Auch das Verträglichkeitsprofil von Ze 117 erwies sich als günstiger als dasjenige von Fluoxetin. So traten in der Ze 117 Gruppe bei 14% der Patienten Nebenwirkungen auf (wovon bei 28% der Fälle ein möglicher Zusammenhang mit der Studienmedikation bestand) gegenüber 25% der Patienten mit Nebenwirkungen in der Fluoxetin Gruppe (mit 72% der Fälle mit möglichem Zusammenhang zur Studienmedikation) (p <0.01).
• -In einer weiteren zweiarmigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie mit 324 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2× 250 mg täglich; n = 157) in der Behandlung von leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0/1 und F33.0/1) im Vergleich zu dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin (150 mg/Tag; n = 167) untersucht. Ausgehend von nahezu identischen Ausgangswerten von 22.4 Punkten (Ze 117) und 22.1 Punkten (Imipramin), reduzierte sich der HAMD-17-Score (Hamilton Score of Depression) auf 12.0 Punkte (Ze 117) bzw. auf 12.75 Punkte (Imipramin). Damit wies der Ze 117 Extrakt eine statistisch vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Imipramin auf (p = 0.20) bei ebenfalls vergleichbaren Responderraten (43% in der Ze 117 Gruppe und 40% in der Imipramin Gruppe).
• -Bezüglich der Sicherheit wiesen 39% der Patienten in der Ze 117 Gruppe Nebenwirkungen auf gegenüber 63% der Patienten in der Imipramin Gruppe.
• -Ein klinischer Versuch an 18 Probandinnen mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg zwei- bis dreimal täglich) und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) zeigte einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 3-Ketodesogestrel und eine deutliche Erhöhung von Durchbruchblutungen, jedoch keine Ovulation. Unter Behandlung mit 300 mg zweimal täglich wurde eine signifikante Verminderung des AUC (43.9%, Konfidenzintervall (KI) -49.3, -38.5, p = 0.001) und Cmax (17.8%, KI -29.9, -5.7, p = 0.005) für 3-Ketodesogestrel festgestellt. Unter Behandlung mit 300 mg dreimal täglich wurde ebenfalls eine signifikante Verminderung des AUC (41.7%, KI -47.9, -35.6, p = 0.001) und Cmax (22.8%, KI -31.2, -13.3, p <0.001) für 3-Ketodesogestrel festgestellt.
• -Eine weitere klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Remotiv 250/Remotiv 500 Filmtabletten enthalten ist (250 mg zweimal täglich), und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte jedoch keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe. Die mittleren relativen Bioverfügbarkeits-Raten von Cmax und AUC waren ca. 10% erhöht nach 14tägiger Einnahme von Ze 117, die Konfidenzintervalle von Cmax und AUC blieben innerhalb der Äquivalenz-Grenzen von 20%. Die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel waren äquivalent vor und nach 14-tägiger gleichzeitiger Einnahme von Ze 117 und dem hormonalen oralen Kontrazeptivum.
• +Ein klinischer Versuch an 18 Probandinnen mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg zwei- bis dreimal täglich) und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) zeigte einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 3-Ketodesogestrel und eine deutliche Erhöhung von Durchbruchblutungen, jedoch keine Ovulation. Unter Behandlung mit 300 mg zweimal täglich wurde eine signifikante Verminderung des AUC (43.9%, Konfidenzintervall (KI) -49.3, -38.5, p = 0001) und Cmax (17.8%, KI -29.9, -5.7, p = 0.005) für 3-Ketodesogestrel festgestellt. Unter Behandlung mit 300 mg dreimal täglich wurde ebenfalls eine signifikante Verminderung des AUC (41.7%, KI -47.9, -35.6, p = 0.001) und Cmax (22.8%, KI -31.2, -13.3, p <0.001) für 3-Ketodesogestrel festgestellt.
• +Eine weitere klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Remotiv 250 Filmtabletten enthalten ist (250 mg zweimal täglich), und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte jedoch keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe. Die mittleren relativen Bioverfügbarkeits-Raten von Cmax und AUC waren ca. 10% erhöht nach 14-tägiger Einnahme von Ze 117, die Konfidenzintervalle von Cmax und AUC blieben innerhalb der Äquivalenz-Grenzen von 20%. Die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel waren äquivalent vor und nach 14-tägiger gleichzeitiger Einnahme von Ze 117 und dem hormonalen oralen Kontrazeptivum.
• -Die statistische Analyse mittels two-way ANOVA ergab einen hoch signifikanten kombinierten Tag-und-Gruppen-Effekt für die folgenden pharmakokinetischen Parameter von Digoxin: AUC (p = 0.0001), Cmax (p = 0.0001) und Cmin (p = 0.0003). Zu Beginn der Einnahme des Johanniskrautextrakts bzw. Placebo an Tag 5 waren alle Parameter vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 10tägiger Einnahme des hyperforinreichen Johanniskrautextrakts eine Abnahme der AUC von Digoxin um 25% gemessen (p = 0.0035). Die Talspiegel nahmen im Vergleich zur Placebogruppe um 33% (p = 0.0023) und Cmax um 26% (p = 0.0095) ab.
• -Ein weiterer klinischer Versuch an 8 Probanden mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) und einer einmaligen Dosis Digoxin (0.5 mg) zeigte eine 18%ige Verminderung des AUC, eine 1.4fach erhöhte Expression von PGP im Western Blot und eine 1.5-fach (p = 0.08) erhöhte Expression von CYP3A4 im Erythromycin-Test.
• -In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde bei 17 gesunden Probanden der induktive Einfluss des hyperforinarmen Johanniskrautextraktes Ze 117, der in Remotiv 250/Remotiv 500 Filmtabletten enthalten ist, auf den PGP Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Placebo geprüft. Die Probanden wurden auf einen Steady-state Digoxin-Talspiegel von 1.0 ng/mg ± 20% eingestellt und erhielten anschliessend während 14 Tagen parallel Digoxin und Ze 117 bzw. Digoxin und Placebo. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p = 0.1460). Die prozentuale Veränderung des Digoxin-Talspiegels nach 14-tägiger Parallelmedikation gegenüber Baseline von Ze 117 wurde gegen die Veränderung unter Placebo auf Äquivalenz getestet. Der einseitige t-Test lieferte einen p-Wert von 0.05, womit Ze 117 und Placebo in ihrem Einfluss auf den Digoxin-Talspiegel bei einem vorgegebenen Bereich von ± 20% äquivalent sind. Der Vergleich von Ze 117 zu Placebo zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der AUC-Veränderungen.
• +Die statistische Analyse mittels two-way ANOVA ergab einen hoch signifikanten kombinierten Tag-und-Gruppen-Effekt für die folgenden pharmakokinetischen Parameter von Digoxin: AUC (p = 0.0001), Cmax (p = 0.0001) und Cmin (p = 0.0003). Zu Beginn der Einnahme des Johanniskrautextrakts bzw. Placebo an Tag 5 waren alle Parameter vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 10-tägiger Einnahme des hyperforinreichen Johanniskrautextrakts eine Abnahme der AUC von Digoxin um 25% gemessen (p = 0.0035). Die Talspiegel nahmen im Vergleich zur Placebogruppe um 33% (p = 0.0023) und Cmax um 26% (p = 0.0095).
• +Ein weiterer klinischer Versuch an 8 Probanden mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) und einer einmaligen Dosis Digoxin (0.5 mg) zeigte eine 18%ige Verminderung des AUC, eine 1.4-fach erhöhte Expression von PGP im Western Blot und eine 1.5-fach (p = 0.08) erhöhte Expression von CYP3A4 im Erythromycin-Test.
• +In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde bei 17 gesunden Probanden der induktive Einfluss des hyperforinarmen Johanniskrautextraktes Ze 117, der in Remotiv 250 Filmtabletten enthalten ist, auf den PGP Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Placebo geprüft. Die Probanden wurden auf einen Steady-state Digoxin-Talspiegel von 1.0 ng/mg ± 20% eingestellt und erhielten anschliessend während 14 Tagen parallel Digoxin und Ze 117 bzw. Digoxin und Placebo. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p = 0.1460). Die prozentuale Veränderung des Digoxin-Talspiegels nach 14-tägiger Parallelmedikation gegenüber Baseline von Ze 117 wurde gegen die Veränderung unter Placebo auf Äquivalenz getestet. Der einseitige t-Test lieferte einen p-Wert von 0.05, womit Ze 117 und Placebo in ihrem Einfluss auf den Digoxin-Talspiegel bei einem vorgegebenen Bereich von ± 20% äquivalent sind. Der Vergleich von Ze 117 zu Placebo zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der AUC-Veränderungen.
• -Bei männlichen Probanden konnte bei einer Dosis von 250 mg (1 Filmtablette Remotiv 250) respektive 500 mg Extrakt (2 Filmtabletten Remotiv 250 oder 1 Filmtablette Remotiv 500) für Hypericin ein Plasmaspitzenspiegel von 0.67 µg/l, respektive 1.3 µg/l bei einer tmax von 7.1 h respektive 7.0 h gemessen werden. Bei 250 mg (1 Filmtablette Remotiv 250) respektive 500 mg Extrakt (2 Filmtabletten Remotiv 250 oder 1 Filmtablette Remotiv 500) konnte eine Hypericin-Halbwertszeit von 21.4 h respektive 24.6 h gemessen werden. Weitere Untersuchungen zur Distribution, zum Metabolismus sowie zur Elimination wurden bisher nicht durchgeführt, da die therapierelevanten aktiven Stoffe im Johanniskraut-Extrakt noch nicht eindeutig identifiziert sind.
• +Bei männlichen Probanden konnte bei einer Dosis von 250 mg (1 Filmtablette Remotiv 250) für Hypericin ein Plasmaspitzenspiegel von 0.67 µg/l bei einer tmax von 7.1 h gemessen werden. Bei 250 mg (1 Filmtablette Remotiv 250) konnte eine Hypericin-Halbwertszeit von 21.4 h gemessen werden. Weitere Untersuchungen zur Distribution, zum Metabolismus sowie zur Elimination wurden bisher nicht durchgeführt, da die therapierelevanten aktiven Stoffe im Johanniskraut-Extrakt noch nicht eindeutig identifiziert sind.
• -Es wurden nur sehr wenige Untersuchungen mit dem Johanniskrauttrockenextrakt Ze 117 durchgeführt. Aus diesen Untersuchungen mit Ze 117 zur Mutagenität, Embryotoxizität und Teratogenität lässt sich kein Risiko für den Menschen ableiten.
• +Es wurden nur sehr wenige Untersuchungen mit dem Johanniskrauttrockenextrakt Ze 117 durchgeführt. Aus diesen Untersuchungen zur Mutagenität, Embryotoxizität und Teratogenität lässt sich kein Risiko für den Menschen ableiten.
• -52471 (Swissmedic)
• +52471 (Swissmedic).
• -Blisterpackungen mit 60 Filmtabletten, C
• -Blisterpackungen mit 120 Filmtabletten, C
• -Remotiv 500:
• -Blisterpackungen mit 30 Filmtabletten, C
• -Blisterpackungen mit 60 Filmtabletten, C
• +Blisterpackungen mit 30 Filmtabletten, D