• -Wirkstoff: Timolol Maleat.
• -Hilfsstoffe: Conserv.: Benzododeciniumbromide 0,12 mg/ml; Excipiens: Gellan Gum (Gelrite®) 6 mg/ml, Trometamol, Mannitol und aqua ad solutionem pro 1 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Augentropfen
• -Timoptic-XE 0,25%: 2,5 mg/ml Timolol als Timolol Maleat.
• -Timoptic-XE 0,5%: 5 mg/ml Timolol als Timolol Maleat.
• -Timoptic-XE Augentropfen sind eine sterile, farblose bis leicht gefärbte, leicht schillernde, leicht visköse, wässrige ophthalmologische Lösung.
• +Wirkstoffe
• +Timolol (als Timolol-Maleat).
• +Hilfsstoffe
• +Benzododeciniumbromid, Gellan Gum (Gelrite®), Trometamol, Mannitol und Wasser.
• +
• +Art der Anwendung
• +Kinder und Jugendliche
• -Timoptic-XE ist bei Patienten mit Kontaktlinsen nicht untersucht worden. In einer klinischen Studien betrug die Zeit, die notwendig war, bis 50% des Gels aus dem Auge eliminiert war, 30 Minuten.
• +Timoptic-XE ist bei Patienten mit Kontaktlinsen nicht untersucht worden. In einer klinischen Studie betrug die Zeit, die notwendig war, bis 50% des Gels aus dem Auge eliminiert war, 30 Minuten.
• -Wird Patienten, die einen Betablocker einnehmen zusätzlich ein Kalzium-Antagonist oral verabreicht, so besteht das potentielle Risiko des Auftretens einer Hypotonie, von AV-Überleitungsstörungen und von linksventrikulärem Herzversagen. Die Art der kardiovaskulären Nebenwirkungen hängt vom Typ des verwendeten Kalzium-Antagonisten ab. Dihydropyridin-Derivate wie Nifedipin können zu Hypotonie führen, wogegen Verapamil und Diltiazem eher dazu neigen, zu AV-Überleitungsstörungen oder linksventrikulärem Herzversagen zu führen, wenn sie mit einem Betablocker kombiniert werden.
• +Wird Patienten, die einen Betablocker einnehmen zusätzlich ein Kalzium-Antagonist oral verabreicht, so besteht das potenzielle Risiko des Auftretens einer Hypotonie, von AV-Überleitungsstörungen und von linksventrikulärem Herzversagen. Die Art der kardiovaskulären Nebenwirkungen hängt vom Typ des verwendeten Kalzium-Antagonisten ab. Dihydropyridin-Derivate wie Nifedipin können zu Hypotonie führen, wogegen Verapamil und Diltiazem eher dazu neigen, zu AV-Überleitungsstörungen oder linksventrikulärem Herzversagen zu führen, wenn sie mit einem Betablocker kombiniert werden.
• -Orale Betablocker können die nach Absetzen von Clonidin wiederauftretende Hypertonie verschlimmern.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Orale Betablocker können, die nach Absetzen von Clonidin wiederauftretende Hypertonie, verschlimmern.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker oral gegenben wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei den Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.
• -Hinweis zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Anwendung während der Stillzeit
• -Timolol wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Da Timolol bei gestillten Säuglingen schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen kann, sollte zwischen Abstillen und Absetzen des Arzneimittels entschieden werden, wobei berücksichtigt werden muss, wie wichtig das Arzneimittel für die Mutter ist
• -Hinweis zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• +Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker oral gegeben wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei den Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.
• +Hinweis zur Verringerung der systemischen Resorption siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Stillzeit
• +Timolol wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Da Timolol bei gestillten Säuglingen schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen kann, sollte zwischen Abstillen und Absetzen des Arzneimittels entschieden werden, wobei berücksichtigt werden muss, wie wichtig das Arzneimittel für die Mutter ist. Hinweis zur Verringerung der systemischen Resorption siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «Nicht bekannt» (Häufigkeit
• -auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «Einzelfälle» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Nicht bekannt: Pruritus.
• +Einzelfälle: Pruritus.
• -Nicht bekannt: Hypoglykämie.
• +Einzelfälle: Hypoglykämie.
• +Einzelfälle: Halluzination.
• +
• -Gelegentlich: Schwindelgefühl
• +Gelegentlich: Schwindelgefühl.
• -Nicht bekannt: Brennen und Stechen, Konjunktivitis, Sekretion, Fremdkörpergefühl, Jucken, Tränen, Rötung, Hornhauterosion.
• +Einzelfälle: Brennen und Stechen, Konjunktivitis, Sekretion, Fremdkörpergefühl, Jucken, Tränen, Rötung, Hornhauterosion.
• -Nicht bekannt: AV-Block.
• +Einzelfälle: AV-Block.
• -Erkrankungen derAtemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Nicht bekannt: Dysgeusie, abdominale Schmerzen, Erbrechen.
• +Einzelfälle: Dysgeusie, abdominale Schmerzen, Erbrechen.
• -Skelettmuskelatur- Bindegewebes und Knochenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Myalgie.
• -Erkrankungen der Geschlechsorgane und der Brust
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Einzelfälle: Myalgie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Nicht bekannt: sexuelle Funktionsstörung.
• +Einzelfälle: sexuelle Funktionsstörung.
• -Potentielle unerwünschte Wirkungen
• -Die in der klinischen Praxis mit oralem Timolol Maleat beobachteten unerwünschten Wirkungen dürfen als potentielle unerwünschte Wirkungen des ophthalmologisch verwendeten Timolol Maleats betrachtet werden.
• +Potenzielle unerwünschte Wirkungen
• +Die in der klinischen Praxis mit oralem Timolol Maleat beobachteten unerwünschten Wirkungen dürfen als potenzielle unerwünschte Wirkungen des ophthalmologisch verwendeten Timolol Maleats betrachtet werden.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• +
• -1.Symptomatische Bradykardie:Um eine Vagus-Blockade einzuleiten, ist Atropin Sulfat in einer Dosis von 0.25 bis 2 mg intravenös zu verabreichen. Hält die Bradykardie an, sollte vorsichtig intravenös Isoprenalinhydrochlorid gegeben werden. In refraktären Fällen kann der Einsatz eines Schrittmachers erforderlich werden.
• -2.Herzblock (2. oder 3. Grades):Isoprenalinhydrochlorid oder einen transvenösen Herzschrittmacher verwenden.
• -3.Hypotonie:Eine Therapie mit sympathikomimetischen, blutdrucksteigernden Arzneimitteln anwenden, z.B. Dopamin, Dobutamin oder Levarterenol. Bei refraktären Fällen erwies sich Glukagonhydrochlorid als nützlich.
• -4.Akutes Herzversagen:Die übliche Therapie mit Digitalis, Diuretika und Sauerstoff ist unverzüglich einzuleiten. In refraktären Fällen wird die intravenöse Verabreichung von Aminophyllin empfohlen, falls nötig gefolgt von Glucagonhydrochlorid, welches sich als nützlich erwiesen hat.
• -5.Bronchospasmus:Es ist Isoprenalinhydrochlorid zu geben, zusätzlich eventuell Aminophyllin.
• +1. Symptomatische Bradykardie:
• +Um eine Vagus-Blockade einzuleiten, ist Atropin Sulfat in einer Dosis von 0,25 bis 2 mg intravenös zu verabreichen. Hält die Bradykardie an, sollte vorsichtig intravenös Isoprenalinhydrochlorid gegeben werden. In refraktären Fällen kann der Einsatz eines Schrittmachers erforderlich werden.
• +2. Herzblock (2. oder 3. Grades):
• +Isoprenalinhydrochlorid oder einen transvenösen Herzschrittmacher verwenden.
• +3. Hypotonie:
• +Eine Therapie mit sympathikomimetischen, blutdrucksteigernden Arzneimitteln anwenden, z.B. Dopamin, Dobutamin oder Levarterenol. Bei refraktären Fällen erwies sich Glukagonhydrochlorid als nützlich.
• +4. Akutes Herzversagen:
• +Die übliche Therapie mit Digitalis, Diuretika und Sauerstoff ist unverzüglich einzuleiten. In refraktären Fällen wird die intravenöse Verabreichung von Aminophyllin empfohlen, falls nötig gefolgt von Glucagonhydrochlorid, welches sich als nützlich erwiesen hat.
• +5. Bronchospasmus:
• +Es ist Isoprenalinhydrochlorid zu geben, zusätzlich eventuell Aminophyllin.
• -ATC-Code: S01ED01
• +ATC-Code
• +S01ED01
• +Wirkungsmechanismus
• +
• -Timoptic-XE hat ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil wie Timoptic. Unter Timoptic-XE wurden Bradykardien seltener beobachtet als unter Timoptic. In den drei Vergleichsstudien, in denen Timoptic-XE 0.5% einmal täglich mit Timoptic 0.5% zweimal täglich verglichen wurde, reduzierte Timoptic-XE die Herzfrequenz weniger als Timoptic. Gesamthaft (24 Stunden nach Applikation von Timoptic-XE, 12 Stunden nach Verabreichung von Timoptic) betrug die durchschnittliche Senkung der Herzfrequenz durch Timoptic-XE 0.8 Schläge pro Minute, für Timoptic 3.6 Schläge pro Minute; hingegen 2 Stunden nach Verabreichung war die durchschnittliche Senkung der Herzfrequenz vergleichbar (3.8 Schläge pro Minute für Timoptic-XE und 5 Schläge pro Minute für Timoptic). Vorübergehend verschwommenes Sehen trat häufiger bei Patienten nach Applikation von Timoptic-XE auf.
• +Timoptic-XE hat ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil wie Timoptic. Unter Timoptic-XE wurden Bradykardien seltener beobachtet als unter Timoptic. In den drei Vergleichsstudien, in denen Timoptic-XE 0,5% einmal täglich mit Timoptic 0,5% zweimal täglich verglichen wurde, reduzierte Timoptic-XE die Herzfrequenz weniger als Timoptic. Gesamthaft (24 Stunden nach Applikation von Timoptic-XE, 12 Stunden nach Verabreichung von Timoptic) betrug die durchschnittliche Senkung der Herzfrequenz durch Timoptic-XE 0,8 Schläge pro Minute, für Timoptic 3,6 Schläge pro Minute; hingegen 2 Stunden nach Verabreichung war die durchschnittliche Senkung der Herzfrequenz vergleichbar (3,8 Schläge pro Minute für Timoptic-XE und 5 Schläge pro Minute für Timoptic). Vorübergehend verschwommenes Sehen trat häufiger bei Patienten nach Applikation von Timoptic-XE auf.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Klinische Wirksamkeit
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +
• -Die Wirkung von Timolol Maleat setzt im allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach der lokalen Anwendung am Auge. Nach 2-4 Stunden ist die Reduktion des Augeninnendrucks am stärksten. Eine signifikante Verminderung des Augeninnendrucks hält sowohl mit 0,25%- als auch mit 0,5%igem Timoptic-XE bis zu 24 Stunden an.
• +Die Wirkung von Timolol Maleat setzt im Allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach der lokalen Anwendung am Auge. Nach 2-4 Stunden ist die Reduktion des Augeninnendrucks am stärksten. Eine signifikante Verminderung des Augeninnendrucks hält sowohl mit 0,25%- als auch mit 0,5%igem Timoptic-XE bis zu 24 Stunden an.
• -In einer Studie über die Arzneimittelkonzentration im Plasma bei sechs Probanden wurde die systemische Exposition gegenüber Timolol nach einmal täglicher morgendlicher topischer Anwendung von Timoptic-XE 0.5% Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration nach der Morgendosis betrug 0.28 ng/ml.
• +In einer Studie über die Arzneimittelkonzentration im Plasma bei sechs Probanden wurde die systemische Exposition gegenüber Timolol nach einmal täglicher morgendlicher topischer Anwendung von Timoptic-XE 0,5% Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration nach der Morgendosis betrug 0,28 ng/ml.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• +Distribution
• +Nicht zutreffend.
• +Metabolismus
• +Nicht zutreffend.
• +Elimination
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Timolol zeigte weder in vivo (Mikrokern-Test an der Maus und zytogenetischer Test, mit Dosierungen bis zu 800 mg/kg KG), noch in vitro (Neoplastic-Cell-Transformation-Test, mit Konzentrationen bis 100 mcg/ml) eine mutagene Aktivität. Ein im Ames-Test beim Stamm TA 100 bei den höchsten eingesetzten Timolol-Konzentrationen, d.h. 5 bzw. 10 mg/Schale beobachteter, statistisch signifikanter Anstieg (p<0.05) der Revertantenzahlen wurde als biologisch nicht relevant betrachtet.
• -Tumorerzeugendes Potenzial
• -Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timolol an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p<0.05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die 300 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 42'000fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) erhalten hatten. Bei Ratten, deren Exposition das 14'000 fache der entsprechenden Humanexposition betragen hatte, traten derartige Veränderungen nicht auf.
• -In einer an Mäusen über die gesamte Lebensdauer durchgeführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg (p<0.05) des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, von gutartigen Uteruspolypen sowie von Adenokarzinomen der Mamma bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 71'000 fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) behandelt worden waren. Mit Dosen von 5 oder 50 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 700- resp. 7'000fachen der Humanexposition) wurden keine derartigen Effekte beobachtet. Das gehäufte Auftreten von Adenokarzinomen der Mamma wurde mit den erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln in Zusammenhang gebracht, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg KG/Tag Timolol, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg KG/Tag festgestellt wurden. Ein Anstieg der Häufigkeit von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serum-Prolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht; beim Menschen wurde jedoch keine Korrelation zwischen erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln und Brusttumoren festgestellt. Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timolol-Dosen bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serum-Prolaktins festgestellt.
• -Reproduktionstoxikologie
• +Timolol zeigte weder in vivo (Mikrokern-Test an der Maus und zytogenetischer Test, mit Dosierungen bis zu 800 mg/kg KG), noch in vitro (Neoplastic-Cell-Transformation-Test, mit Konzentrationen bis 100 mcg/ml) eine mutagene Aktivität. Ein im Ames-Test beim Stamm TA 100 bei den höchsten eingesetzten Timolol-Konzentrationen, d.h. 5 bzw. 10 mg/Schale beobachteter, statistisch signifikanter Anstieg (p<0,05) der Revertantenzahlen wurde als biologisch nicht relevant betrachtet.
• +Karzinogenität
• +Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timolol an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p<0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die 300 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 42'000fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) erhalten hatten. Bei Ratten, deren Exposition das 14'000 fache der entsprechenden Humanexposition betragen hatte, traten derartige Veränderungen nicht auf.
• +In einer an Mäusen über die gesamte Lebensdauer durchgeführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg (p<0,05) des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, von gutartigen Uteruspolypen sowie von Adenokarzinomen der Mamma bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 71'000 fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) behandelt worden waren. Mit Dosen von 5 oder 50 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 700- resp. 7'000fachen der Humanexposition) wurden keine derartigen Effekte beobachtet. Das gehäufte Auftreten von Adenokarzinomen der Mamma wurde mit den erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln in Zusammenhang gebracht, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg KG/Tag Timolol, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg KG/Tag festgestellt wurden. Ein Anstieg der Häufigkeit von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serum-Prolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht; beim Menschen wurde jedoch keine Korrelation zwischen erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln und Brusttumoren festgestellt. Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timolol-Dosen bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serum-Prolaktins festgestellt.
• +Reproduktionstoxizität
• -Hinweise für die Handhabung
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Weisse durchscheinende Flasche aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE) mit durchsichtigem Tropfer und weisser Verschlusskappe. Das Flaschenetikett ist zur Versiegelung mit einem Sicherheitsstreifen versehen.
• -Die Tropfflasche Timoptic-XE sollte nach jedem Gebrauch gut verschlossen werden.
• -Lichtgeschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Die Tropfflasche im Umkarton aufbewahren.
• -Das ungeöffnete Arzneimittel sollte nach Ablauf des auf der Verpackung mit «Exp.» bezeichneten Datums nicht mehr verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Die Tropfflasche Timoptic-XE sollte nach jedem Gebrauch gut verschlossen werden.
• +Lichtgeschützt und bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren. Die Tropfflasche im Umkarton aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Weisse durchscheinende Flasche aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE) mit durchsichtigem Tropfer und weisser Verschlusskappe. Das Flaschenetikett ist zur Versiegelung mit einem Sicherheitsstreifen versehen.
• -52509 (Swissmedic).
• +52509 (Swissmedic)
• -Timoptic-XE 0,25%: 1 Tropfflasche zu 2,5 ml. B
• -3-er Pack zu 3 x 2,5 ml. B
• -Timoptic-XE 0,5%: 1 Tropfflasche zu 2,5 ml. B
• -3-er Pack zu 3 x 2,5 ml. B
• +Timoptic-XE 0,25%: 1 Tropfflasche à 2,5 ml B
• +3 Tropfflaschen à 2,5 ml. B
• +Timoptic-XE 0,5%: 1 Tropfflasche à 2,5 ml B
• +3 Tropfflaschen à 2,5 ml. B
• -Santen SA, Genf.
• +Santen SA, Genf
• -August 2018.
• +Juni 2020