• -Divigel 0.5 g: Carbomer 974P, Propylenglycol (E 1520) 62.5 mg, Ethanol (96%) 292.5 mg, Trolamin, Wasser.
• -Divigel 1.0 g: Carbomer 974P, Propylenglycol (E 1520) 125 mg, Ethanol (96%) 585 mg, Triolamin, Wasser.
• +Divigel 0.5 g: Carbomer 974P, Propylenglycol (E 1520) 62.5 mg, Ethanol (96 %) 292.5 mg, Trolamin, Wasser.
• +Divigel 1.0 g: Carbomer 974P, Propylenglycol (E 1520) 125 mg, Ethanol (96 %) 585 mg, Triolamin, Wasser.
• -Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.
• +Bei nicht hysterektomierten Patientinnen muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.
• -Divigel wird entweder zyklisch oder kontinuierlich in individuell angepassten Einmaldosen von 0,5 bis 1,5 g Gel täglich angewendet, entsprechend 0,5 bis 1,5 mg Estradiol. Die Anfangsdosis soll in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome festgelegt werden und beträgt üblicherweise 1.0 mg Estradiol (d.h. 1.0 g Gel) pro Tag. Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach 2-3 Zyklen individuell zwischen 0.5 und 1.5 mg Estradiol pro Tag eingestellt werden (entsprechend 0.5-1.5 g Gel).
• -Eine zyklische Behandlung ist bei perimenopausalen Patientinnen angezeigt; die Zykluslänge kann bei eindeutig postmenopausalen (>3 Jahre) Patientinnen auf bis zu 3 Monate verlängert werden.
• -Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen muss die Behandlung mit Divigel mit einem zyklischen Gestagen kombiniert werden (z.B. mit 10 mg Medroxyprogesteronacetat, 5 mg Norethisteron oder 10 bis 20 mg Dydrogesterone), an 12-14 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus. Bei oder nach Abschluss der Gestagentherapie tritt eine Hormonentzugsblutung auf.
• +Divigel wird entweder zyklisch oder kontinuierlich in individuell angepassten Einmaldosen von 0.5 bis 1.5 g Gel täglich angewendet, entsprechend 0.5 bis 1.5 mg Estradiol. Die Anfangsdosis soll in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome festgelegt werden und beträgt üblicherweise 1.0 mg Estradiol (d.h. 1.0 g Gel) pro Tag. Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach 2–3 Zyklen individuell zwischen 0.5 und 1.5 mg Estradiol pro Tag eingestellt werden (entsprechend 0.5–1.5 g Gel).
• +Eine zyklische Behandlung ist bei perimenopausalen Patientinnen angezeigt; die Zykluslänge kann bei eindeutig postmenopausalen (> 3 Jahre) Patientinnen auf bis zu 3 Monate verlängert werden.
• +Bei nicht hysterektomierten Patientinnen muss die Behandlung mit Divigel mit einem zyklischen Gestagen kombiniert werden (z.B. mit 10 mg Medroxyprogesteronacetat, 5 mg Norethisteron oder 10 bis 20 mg Dydrogesterone), an 12–14 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus. Bei oder nach Abschluss der Gestagentherapie tritt eine Hormonentzugsblutung auf.
• -Eine Dosis Divigel (0,5 bis 1,5 mg Estradiol) wird täglich auf die Haut des Bauches oder der Oberschenkel appliziert. Dabei sollte das Gel auf eine etwa 1-2 handtellergrosse Fläche aufgetragen und einige Minuten trocknen gelassen werden. Divigel sollte nicht auf die Brüste, das Gesicht oder auf verletzte Haut aufgetragen werden. Kontakt mit den Augen sollte vermieden werden. Nach der Applikation sind die Hände gründlich zu waschen.
• +Eine Dosis Divigel (0.5 bis 1.5 mg Estradiol) wird täglich auf die Haut des Bauches oder der Oberschenkel appliziert. Dabei sollte das Gel auf eine etwa 1–2 handtellergrosse Fläche aufgetragen und einige Minuten trocknen gelassen werden. Divigel sollte nicht auf die Brüste, das Gesicht oder auf verletzte Haut aufgetragen werden. Kontakt mit den Augen sollte vermieden werden. Nach der Applikation sind die Hände gründlich zu waschen.
• -·Bekanntes oder vermutetes Endometrium- oder Mammakarzinom oder andere östrogenabhängige Neoplasien,
• -·unbehandelte Endometriumhyperplasie,
• -·Genitalblutung unbekannter Genese,
• -·Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
• -·akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotorsyndrom),
• -·schwangerschaftsbedingter Ikterus, Leberfunktionsstörung oder Pruritus,
• -·bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
• -·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt, Apoplex),
• -·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung arterieller oder venöser Thromboembolien,
• -·Hypertonie (diastolisch >100 mm Hg),
• -·Diabetes mellitus mit Gefässschäden,
• -·schwere Hypertriglyzeridämie,
• -·Porphyrie,
• -·bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit,
• +·bekanntes oder vermutetes Endometrium- oder Mammakarzinom oder andere östrogenabhängige Neoplasien;
• +·unbehandelte Endometriumhyperplasie;
• +·Genitalblutung unbekannter Genese;
• +·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
• +·akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotorsyndrom);
• +·schwangerschaftsbedingter Ikterus, Leberfunktionsstörung oder Pruritus;
• +·bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• +·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt, Apoplex);
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung arterieller oder venöser Thromboembolien;
• +·Hypertonie (diastolisch > 100 mm Hg);
• +·Diabetes mellitus mit Gefässschäden;
• +·schwere Hypertriglyzeridämie;
• +·Porphyrie;
• +·bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit;
• -Jeder Hormonersatztherapie sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustands und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden.
• +Jeder Hormonersatztherapie sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustands und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden.
• -·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen,
• -·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust,
• -·plötzliche Hörstörungen,
• -·plötzlicher stärkerer Blutdruckanstieg,
• -·abnormale Leberwerte, Hepatitis, generalisierter Pruritus, cholestatischer Ikterus, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors,
• -·erkennbares Wachstum von Myomen,
• -·Zunahme epileptischer Anfälle,
• -·schwere depressive Zustände,
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• +·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
• +·plötzliche Hörstörungen;
• +·stärkerer Blutdruckanstieg;
• +·abnormale Leberwerte, Hepatitis, generalisierter Pruritus, cholestatischer Ikterus, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors;
• +·erkennbares Wachstum von Myomen;
• +·Zunahme epileptischer Anfälle;
• +·schwere depressive Zustände;
• -·Benigne Brustveränderungen,
• -·Endometriumshyperplasie in der Anamnese,
• -·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades),
• -·Leiomyome oder Endometriose,
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt „Thromboembolische Erkrankungen" unten),
• -·Hypertonie,
• -·Migräne,
• -·Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung,
• -·Fettstoffwechselstörungen,
• -·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase,
• -·Schwangerschaftsbedingter Ikterus,
• -·Systemischer Lupus erythematodes,
• -·Asthma,
• -·Epilepsie,
• -·Chorea minor,
• -·Multiple Sklerose,
• -·Schwere chronische Depression,
• -·Sichelzellanämie,
• -·metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen,
• -·Otosklerose,
• +·benigne Brustveränderungen;
• +·Endometriumhyperplasie in der Anamnese;
• +·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
• +·Leiomyome oder Endometriose;
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten), Hypertonie;
• +·Migräne;
• +·Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung;
• +·Fettstoffwechselstörungen;
• +·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase;
• +·Schwangerschaftsbedingter Ikterus;
• +·Systemischer Lupus erythematodes;
• +·Asthma;
• +·Epilepsie;
• +·Chorea minor;
• +·Multiple Sklerose;
• +·schwere chronische Depression;
• +·Sichelzellanämie;
• +·metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen;
• +·Otosklerose;
• -Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Monotherapie mit Östrogen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung für mindestens 12 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
• -Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumsbiopsie sollten eingesetzt werden, um bei anhaltenden oder wiederkehrenden Blutungen Malignität ausschliessen zu können.
• -Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose, zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei denen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
• +Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Monotherapie mit einem Östrogen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung für mindestens 12 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
• +Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumbiopsie sollten eingesetzt werden, um bei anhaltenden oder wiederkehrenden Blutungen Malignität ausschliessen zu können.
• +Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei denen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte, und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.
• -Eine Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Cl 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• -Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% Cl 0,59-1,01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1084110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1,66 [95% Cl 1.58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% Cl 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% Cl 1.88-2,12]). Für eine Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1.21-1 ,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% Cl 0.95-1,12].
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95 % CI 1.21–1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1–4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
• +Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen.
• +Zwei grosse Meta-Analysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• +Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95 % Cl 1.02–1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95 % Cl 0.59–1.01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1.66 [95 % Cl 1.58–1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95 % Cl 1.00–1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95 % Cl 1.88–2.12]). Für eine Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95 % Cl 1.21–1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
• -Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• -In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WH I-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +In der prospektiven, randomisierten, placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95 % CI 0.75–2.66).
• -Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Die «Women's Health Initiative» (WHI) Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie zeigte bei mehr als 8000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (RR 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]).
• -Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10-1,77]).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• +Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, gegenüber Placebo ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95 % Cl 1.00–1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.81 [95 % CI 1.09–3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause < 10 Jahre: RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre: RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1.71). Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1.31 [95 % Cl 1.02–1.68]).
• +Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n = 10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77]).
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95 % CI 0.84–1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95 % CI 1.01–2.29]).
• -Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, die bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten zerebro- oder kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, die bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten zerebro- oder kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39-3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• -Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% Cl 0,87-2.47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% Cl 0.70-2.55).
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 mg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien. Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• -Bei Frauen, die eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben. Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.
• +Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2.13 (95 % CI 1.39–3.25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• +Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 (95 % Cl 0.87–2.47), jenes einer Lungenembolie 1.34 (95 % Cl 0.70–2.55).
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 mg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien.
• +Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Bei Frauen, die eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4–6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.
• -Die folgenden Gerinnungsparameter können durch Östrogene beeinflusst werden: Prothrombinzeit partielle Thromboplastinzeit, Faktoren VII und X, Antithrombin III und Plasminogen.
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• -Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von > 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• +Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Kommt es unter einer HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Kommt es unter einer HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht. Patientinnen mit Cholestase oder Gallensteinen müssen sorgfältig überwacht werden.
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• -Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• +Bei Frauen mit hereditärem oder erworbenem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• -Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Patientinnen mit entsprechender Prädisposition sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• -Normalerweise tritt nach der Gestagenphase eine Hormonentzugsblutung ähnlich einer normalen Menstruation auf. Insbesondere während der ersten Behandlungsmonate können ausserdem Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, müssen angemessene diagnostische Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumsbiopsie) ergriffen werden, um einen malignen Befund auszuschliessen.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v. a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Patientinnen mit entsprechender Prädisposition sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Normalerweise tritt nach der Gestagenphase eine Hormonentzugsblutung ähnlich einer normalen Menstruation auf. Insbesondere während der ersten Behandlungsmonate können ausserdem Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, müssen angemessene diagnostische Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumbiopsie) ergriffen werden, um einen malignen Befund auszuschliessen.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner / genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor.
• +Bei der Anwendung von Divigel muss darauf geachtet werden, dass Kinder weder mit dem Gel in Kontakt kommen noch mit den Hautarealen, auf denen Divigel aufgetragen wurde.
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• -Bei der Anwendung von Divigel muss darauf geachtet werden, dass Kinder weder mit dem Gel in Kontakt kommen noch mit den Hautarealen, auf denen Divigel aufgetragen wurde.
• -Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirksamkeit dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• -Umgekehrt können erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Östrogenen durch Inhibitoren von CYP3A4), (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide oder Grapefruitsaft) verstärkt werden.
• -Bei transdermaler HRT wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen.
• -Möglicherweise werden transdermal applizierte Östrogene durch Enzyminduktoren deshalb weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.
• +Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirksamkeit dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• +Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sowie deren Kombinationen zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• +Umgekehrt können erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Östrogenen durch Inhibitoren von CYP3A4), (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide oder Cobicistat) verstärkt werden.
• +Bei transdermaler HRT wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen. Möglicherweise werden transdermal applizierte Östrogene durch Enzyminhibitoren deshalb weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.
• -Andere Interaktionen
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
• +Zum Ausschluss möglicher Interaktionen sollte auch die Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel herangezogen werden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Divigel in 3 klinischen Phase III-Studien an insgesamt n=611 Patientinnen waren Reaktionen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen sowie Spannungsgefühl in der Brust (4.7%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Divigel in 3 klinischen Phase III-Studien an insgesamt n = 611 Patientinnen waren Reaktionen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen (jeweils > 10 %) sowie Spannungsgefühl in der Brust (4.7 %).
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000; <1/100), «selten» (≥1/10'000; <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Vermehrter Harndrang, Inkontinenz, Hämaturie.
• +Gelegentlich: vermehrter Harndrang, Inkontinenz, Hämaturie.
• -Selten: Dysmenorrhoe, Prämenstruelles Syndrom.
• +Selten: Dysmenorrhoe, prämenstruelles Syndrom.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen können nicht ausgeschlossen werden.
• -Eine perkutane Applikation von 1.5 mg Divigel ergibt eine Plasmakonzentration, wie sie dem physiologischen Östrogenspiegel der frühen Follikelphase der Prämenopause entspricht. Während der Behandlung mit Divigel bleibt das Estradiol/Östron-Verhältnis bei 0.7, während es bei peroraler Östrogensubstitution bis auf weniger als 0,2 abfällt. Somit gewährt Divigel eine physiologische Östrogensubstitution.
• +Eine perkutane Applikation von 1.5 mg Divigel ergibt eine Plasmakonzentration, wie sie dem physiologischen Östrogenspiegel der frühen Follikelphase der Prämenopause entspricht. Während der Behandlung mit Divigel bleibt das Estradiol/Estron-Verhältnis bei 0.7, während es bei peroraler Östrogensubstitution bis auf weniger als 0.2 abfällt. Somit gewährt Divigel eine physiologische Östrogensubstitution.
• -Aufgrund der Umgehung des First-Pass-Metabolismus durch die perkutane Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit 82%.
• +Aufgrund der Umgehung des First-Pass-Metabolismus durch die perkutane Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit 82 %.
• -Östrogene werden zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (Sexualhormon-bindendes Globulin und Albumin) gebunden. Nur <2% zirkulieren in freier Form im Plasma.
• +Östrogene werden zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (Sexualhormon-bindendes Globulin und Albumin) gebunden. Nur < 2 % zirkulieren in freier Form im Plasma.
• -Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5-10% über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h, diejenige von Östron 15 bis 20 h. Die metabolische Plasmaclearance liegt zwischen 650 und 900 l pro (Tag × m²).
• +Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5–10 % über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h, jene von Estron 15 bis 20 h. Die metabolische Plasmaclearance liegt zwischen 650 und 900 l pro (Tag × m²).
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• -52792 (Swissmedic).
• +52'792 (Swissmedic).
• -Juli 2020.
• +Juni 2021