• -Triptorelin, in Form von Triptorelinembonat.
• +Triptorelin als Triptorelin-Embonat.
• -Polymer D, L-Lactid-Co-Glycolid, Mannitol, Carmellose-Natrium*, Polysorbat 80.
• +Poly(lactid-co-glycolid), Mannitol, Carmellose-Natrium*, Polysorbat 80.
• -* Die durch Carmellose-Natrium bereitgestellte Natriummenge entspricht 2,2 mg pro Dosis
• +*Die Menge an Natrium, die durch Carmellose-Natrium zugeführt wird, entspricht 2,2 mg pro Dosis.
• -Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.
• -Hormonabhängiges lokal fortgeschrittenes oder lokalisiertes Hochrisiko-Prostatakarzinom in Kombination mit einer Strahlentherapie. Siehe «Klinische Wirksamkeit».
• +Hormonabhängiges Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium.
• +Lokalisiertes hormonabhängiges Prostatakarzinom mit hohem Risiko oder lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom, das in Kombination mit einer Strahlentherapie behandelt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin.
• -Adjuvante Behandlung des Hormonrezeptor-positiven (Östrogen und/oder Progesteron) Mammakarzinoms im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor bei Frauen, deren prämenopausaler Status nach Chemotherapie bestätigt ist (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• +Herunterregulation im Rahmen der assistierten Reproduktion.
• +Adjuvante Behandlung in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer von Mammakarzinom, der Hormonrezeptoren (Östrogen und/oder Progesteron) exprimiert, in einem frühen Stadium bei Frauen mit hohem Rezidivrisiko, die nach einer Chemotherapie als prämenopausal bestätigt wurden (siehe «Kontraindikationen, Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen und Pharmakodynamik»).
• -Die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg darf nur durch Ärzte/Ärztinnen oder medizinischem Personal erfolgen.
• +Pamorelin LA 3,75 mg darf nur von Ärzten oder medizinischem Fachpersonal angewendet werden.
• +Art der Anwendung
• +Pamorelin LA 3,75 mg ist intramuskulär zu injizieren.
• +Da es sich bei Pamorelin LA 3,75 mg um eine Suspension von Mikrogranula handelt, ist eine intravasale Injektion unbedingt zu vermeiden. Die Injektionsstelle sollte in regelmässigen Abständen gewechselt werden.
• +Für die Herstellung der gebrauchsfertigen Injektionssuspension siehe «Sonstige Hinweise», Rubrik «Art der Herstellung».
• -Die übliche Dosierung besteht in einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg in monatlichen Abständen (alle 4 Wochen) unter ärztlicher Aufsicht.
• -Therapiedauer
• -Bei Endometriose beträgt die übliche Therapiedauer 4-6 Monate, dies entspricht 4-6 Injektionen von Pamorelin LA 3,75 mg.
• -Für die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg werden verschiedene Protokolle vorgeschlagen:
• -Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin (FIV, GIFT) oder Follikelreifungsinduktion bei nicht-assistierten Behandlungsmethoden usw.
• -·Beim «long protocol» bewirkt eine einmalige Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine vollständige hypophysäre Suppression (Downregulation), bevor die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen eingeleitet wird. Das Ausmass der hypophysären Suppression wird anhand des zirkulierenden Östrogenspiegels ermittelt. Die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen wird erst eingeleitet, wenn die E2-Spiegel <50 pg/ml betragen.Das «long protocol» wird auch ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin angewendet. Die Dosierung der zur Follikelreifung verabreichten Gonadotropine sollte angepasst werden, da hier das Behandlungsziel eine monofollikuläre Reifung ist.
• -·Beim «short protocol» wird die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen gleichzeitig oder kurz nach einer einmaligen Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eingeleitet. In diesem Fall verstärkt die Wirkung des GnRH-Agonisten während der ersten Tage der Stimulierung die Effekte der exogenen Gonadotropine («flare-up»). Das «short protocol» sollte nicht ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin verwendet werden.
• -Behandlung des Mammakarzinoms:
• -Eine intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor.
• -Die Behandlung mit Triptorelin muss nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden, sobald der prämenopausale Status bestätigt ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung mit Triptorelin muss mindestens 6-8 Wochen vor der Behandlung mit Aromataseinhibitoren begonnen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren müssen mindestens zwei Triptorelin-Injektionen (mit einem Zeitabstand von 4 Wochen zwischen den Injektionen) gegeben werden.
• -Während der Behandlung mit einem Aromataseinhibitor darf die Behandlung mit Triptorelin nicht unterbrochen werden, um eine erneute Zunahme des zirkulierenden Östrogens bei prämenopausalen Frauen zu vermeiden.
• -Für die adjuvante Behandlung in Kombination mit anderen Hormontherapien beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bis zu 5 Jahre.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Behandlungskontrolle
• +Die übliche Dosierung für alle Indikationen ist eine intramuskuläre Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg jeden Monat (alle 4 Wochen) unter ärztlicher Aufsicht.
• -Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Tumorschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Injektion gemessen werden.
• +Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch die Bestimmung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (Verbesserung der Symptome wie Miktionsbeschwerden, Krebsschmerzen usw.) überprüft werden. Das Testosteron kann unmittelbar vor oder nach der Injektion bestimmt werden.
• -Während der Therapie ist eine Besserung der Symptome (wie z.B. Dysmenorrhö, Dyspareunie, Tenesmen, Beckenschmerzen) zu erwarten. Nötigenfalls können die üblichen Laborwerte (E2, Progesteron) zur Therapiekontrolle herangezogen werden.
• -Reproduktionsmedizin
• -Das Ausmass der hypophysären Suppression (beim «long protocol») kann anhand des E2-Spiegels bestimmt werden. Regelmässige biologische und endokrinologische Untersuchungen sowie ultrasonographische Kontrollen sind während der assistierten Reproduktionsmedizin angebracht. Im Falle einer übermässigen ovarialen Stimulierung sollte die Zugabe von Gonadotropinen reduziert oder unterbrochen werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Während der Behandlung ist eine Besserung der Symptome (z.B. Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Tenesmen, Beckenschmerzen) zu erwarten. Bei Bedarf kann sich die therapeutische Überwachung auf die üblichen biologischen Konstanten (E2, Progesteron) stützen.
• +Dauer der Behandlung
• +Bei Endometriose beträgt die übliche Behandlungsdauer 4–6 Monate, was 4–6 Injektionen von Pamorelin LA 3,75 mg entspricht.
• +Assistierte Reproduktion
• +Für die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg werden verschiedene Protokolle vorgeschlagen:
• +Herunterregulation im Rahmen der assistierten Reproduktion (IVF, GIFT) oder Induktion der Follikelreifung bei nicht assistierten Behandlungsmethoden usw.
• +·Beim «langen Protokoll» bewirkt eine einmalige Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine umfassende Suppression der Hypophyse (Herunterregulation), bevor die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen eingeleitet wird. Der Grad der hypophysären Suppression wird am zirkulierenden Östrogenspiegel gemessen. Die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen wird erst eingeleitet, wenn der E2-Spiegel < 50 pg/ml beträgt.Das «lange Protokoll» wird auch ausserhalb der assistierten Reproduktion angewandt. Die Dosierung von Gonadotropinen, die zur Induktion einer Follikelreifung verabreicht werden, muss angepasst werden, da das Ziel der Behandlung eine monofollikuläre Reifung ist.
• +·Beim «kurzen Protokoll» wird die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen gleichzeitig mit der einmaligen Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg oder sehr kurz danach eingeleitet. In diesem Fall potenziert die Wirkung der GnRH-Agonisten in den ersten Tagen der Stimulation diejenige der exogenen Gonadotropine («flare-up»). Das «kurze Protokoll» darf nicht ausserhalb der assistierten Reproduktion angewendet werden.
• +Der Grad der hypophysären Suppression (im «langen Protokoll») kann durch die Bestimmung des E2-Spiegels beurteilt werden. Im Rahmen der assistierten Reproduktion sind regelmässige Labor- und endokrinologische Untersuchungen mit Ultraschallkontrollen erforderlich. Im Fall einer übermässigen ovariellen Stimulation ist die Gabe von Gonadotropinen zu reduzieren oder zu unterbrechen.
• +Mammakarzinom:
• +Eine intramuskuläre Injektion, die alle 4 Wochen in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer wiederholt wird.
• +Die Behandlung mit Triptorelin sollte nach Abschluss der Chemotherapie eingeleitet werden, sobald der prämenopausale Status bestätigt wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung mit Triptorelin sollte mindestens 6 bis 8 Wochen vor Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer eingeleitet werden. Vor Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer sind mindestens zwei Triptorelin-Injektionen (mit einem Abstand von vier Wochen zwischen den Injektionen) durchzuführen.
• +Während der Behandlung mit einem Aromatasehemmer darf die Behandlung mit Triptorelin nicht unterbrochen werden, um einen Rebound-Anstieg der zirkulierenden Östrogene bei nicht-menopausalen Frauen zu vermeiden.
• +Die empfohlene Dauer der adjuvanten Behandlung in Kombination mit anderen Hormontherapien kann bis zu 5 Jahre betragen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 3,75 mg bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Das Arzneimittel ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 3,75 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• -Art der Anwendung
• -Da es sich bei Pamorelin LA 3,75 mg um eine Suspension aus einem Mikrogranulat handelt, ist eine intravaskuläre Injektion unbedingt zu vermeiden. Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.
• +Eine altersabhängige Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
• +Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• +Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Überempfindlichkeit gegen Triptorelin, andere GnRH-Analoga oder einen der Hilfsstoffe in der Zusammensetzung.
• +Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Pamorelin LA 3,75 mg darf nicht verabreicht werden, wenn Hinweise vorliegen, dass der Tumor nicht hormonabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.
• -Pamorelin LA 3,75 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression, infolge von Metastasen des Prostatakarzinoms, kontraindiziert.
• -Endometriose/Reproduktionsmedizin
• -Ungeklärte vaginale Blutungen.
• -Mammakarzinom bei prämenopausalen Frauen:
• -Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren, bevor eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion mit Triptorelin erreicht wurde (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pamorelin LA 3,75 mg darf nicht angewendet werden, wenn es Hinweise gibt, dass der Tumor nicht hormonabhängig ist, oder nach einer chirurgischen Kastration.
• +Pamorelin LA 3,75 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression durch Metastasen eines Prostatakarzinoms kontraindiziert.
• +Endometriose/assistierte Reproduktion
• +Vaginale Blutungen unbekannter Ursache
• -Allergische Reaktionen:
• -Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg wurden in seltenen Fällen allergische Reaktionen beobachtet. Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem wurden nach der Verabreichung von Triptorelin selten berichtet.
• -Parästhesien und schwere Migräne sind selten. Die Behandlung soll in schweren oder wiederkehrenden Fällen unterbrochen werden.
• -Mit Antikoagulantien behandelte Patienten:
• -Aufgrund des Risikos von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Antikoagulantien behandelt werden.
• +Allgemeine Warnhinweise
• +Überempfindlichkeitsreaktionen:
• +Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg wurden einige seltene allergische Reaktionen beobachtet. Es wurden seltene Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem nach der Gabe von Triptorelin beschrieben.
• -Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schweren) Stimmungsschwankungen bis hin zu Depression berichtet. Patienten, die bereits an einer Depression leiden (bzw. bei Depression in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg sorgfältig überwacht werden.
• -Hypophysen-Apoplexie:
• -Seltene Fälle einer Hypophysen-Apoplexie (einem klinischen Syndrom infolge eines Hypophyseninfarktes) wurden nach Verabreichung von GnRH-Agonisten beschrieben. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis, einige Fälle bereits innerhalb der ersten Stunde nach der ersten Injektion auf. Symptome einer Hypophysen-Apoplexie sind plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen, Ophthalmoplegie und veränderter mentaler Status sowie gelegentlich ein kardiovaskulärer Kollaps.
• -Eine unverzügliche medizinische Intervention ist erforderlich.
• -Bei der Mehrheit der betroffenen Patienten lag bereits ein Hypophysenadenom vor. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund kein GnRH-Agonist gegeben werden.
• -Prostatakarzinom
• -Wie andere GnRH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Verabreichungen 1 Monat übersteigt. Im Gegensatz zum Abfall des Testosteronspiegels nach einer Orchiektomie kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Tumorschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, welche durch eine symptomatische Therapie beherrscht werden können. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome, wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung kommen, die mit Lähmungen mit oder ohne letalen Ausgang einhergehen kann.
• -Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden. Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.
• -Während der Anfangsphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik entgegenzuwirken.
• -Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risiko: Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder kardiovaskulären Erkrankungen, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelin behandlung.
• -Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall: Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-pointes-Tachykardien hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) – muss deshalb sorgfältig geprüft werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Osteoporose/Knochendichte: Die Anwendung synthetischer GnRH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann zur Abnahme der Knochendichte bis hin zu Osteoporose führen und somit das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporose in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).
• -Bei mit GnRH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenzahl beschrieben.
• -Frauen:
• -Vor Verschreibung von Pamorelin muss sichergestellt werden, dass die Patientin nicht schwanger ist.
• -Osteoporose/Knochendichte: Die Anwendung von GnRH-Agonisten kann zu einer Abnahme der Knochendichte führen.
• -Für Patientinnen mit bestehender Osteoporose oder mit Risikofaktoren für Osteoporose (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Langzeittherapie mit Arzneimitteln, die zur Abnahme der Knochendichte führen, wie z.B. Antikonvulsiva oder Kortikoide, Osteoporose in der Familienanamnese, Mangelernährung wie z.B. bei Anorexia nervosa) sind keine spezifischen Daten verfügbar. Da diese Patientinnen durch die Abnahme der Knochenmineraldichte voraussichtlich noch stärker beeinträchtigt sind, sollte die Behandlung mit Triptorelin individuell erwogen und nur dann eingeleitet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung die zu erwartenden Vorteile der Behandlung das Risiko überwiegen. Es können zusätzliche Massnahmen ergriffen werden, um dem Verlust der Knochenmineraldichte entgegenzuwirken.
• -Endometriose
• -Vor der Verabreichung von Triptorelin müssen die Ursachen eventueller vaginaler Blutungen abgeklärt werden.
• -Zu den klinischen Auswirkungen einer Therapie von mehr als 6 Monaten Dauer gibt es keinerlei Daten.
• -Nach der Menopause ist eine medikamentöse Therapie der Endometriose nur in seltenen Ausnahmefällen angebracht (z.B. bei östrogenproduzierenden Tumoren, die eine Reaktivierung der Endometriose zur Folge haben, und wenn ein chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist).
• -Vor Beginn einer Therapie mit Pamorelin LA 3,75 mg bei Endometriose muss eine mögliche Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Therapie und nach Therapieende bis zum Wiederauftreten normaler Menstruationszyklen sollten nicht-hormonelle Methoden der Kontrazeption angewendet werden. Pamorelin LA 3,75 mg verursacht normalerweise eine Amenorrhöe. Sollte die Menses persistieren, müssen die Patientinnen ihren Arzt informieren.
• -Die Triptorelin-Behandlung kann zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte führen, die jedoch im Allgemeinen nach Ende der kurzzeitigen Behandlung umkehrbar ist.
• -Bei Patienten, die mit GnRH-Analoga gegen Endometriose behandelt wurden, wurde gezeigt, dass die Zugabe von HRT (Östrogen und Gestagen) den Verlust der Mineraldichte und der vasomotorischen Symptome reduziert.
• -Die Anwendung von GnRH-Agonisten wird bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen. Besondere Aufmerksamkeit sollte jugendlichen Mädchen und jungen Frauen (insbesondere unter 16 Jahren) geschenkt werden, da diese möglicherweise ihre maximale Knochenmineraldichte noch nicht erreicht haben.
• -Assistierte Reproduktionsmedizin
• -Das Risiko einer ovarialen Hyperstimulierung kann auch bei einer Vorbehandlung mit Triptorelin nicht ausgeschlossen werden. Höchste Vorsicht (klinische und echographische Überwachung) ist bei den ersten Anzeichen einer Hyperstimulierung geboten, vor allem, falls die Stimulierung mit Hilfe exogener Gonadotropine während oder am Ende der lutealen Phase eingeleitet wurde.
• -Klinische und paraklinische Anzeichen einer selbst moderaten Hyperstimulierung sind Hypovolämie, Tachykardie, Hypotonie, Oligurie, Dehydratation, Aszites, Pleuraerguss sowie Störungen der Nierenfunktion und der Koagulation, welche je nach Ausmass eine Hospitalisierung erfordern können.
• -Bei Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen ist das Risiko multipler oder ektoper Schwangerschaften (im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin) erhöht. Eine frühzeitige echographische Überwachung einer eingetretenen Schwangerschaft ist daher innerhalb der ersten 4 Wochen angezeigt.
• -Mammakarzinom:
• -Um bei prämenopausalen Frauen eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion zu gewährleisten, muss die Behandlung mit Triptorelin mindestens 6-8 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren angewendet werden; die Triptorelin-Injektionen sind während der gesamten Therapie mit Aromataseinhibitoren planmässig alle 4 Wochen und ohne Unterbrechung zu verabreichen.
• -Frauen, die bei Diagnose prämenopausal sind und nach der Chemotherapie amenorrhoisch werden, könnten ggf. eine kontinuierliche Östrogenproduktion der Ovarien aufweisen. Unabhängig vom Menstruationsstatus sollte der prämenopausale Status nach Chemotherapie und vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin durch gemessene Konzentrationen von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon (FSH) innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt sein, um eine unnötige Behandlung mit Triptorelin im Fall einer chemotherapieinduzierten Menopause zu vermeiden. Nach Beginn der Behandlung mit Triptorelin ist es wichtig, eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion (GnRH-Analoga-induzierte Menopause) durch regelmässige Überprüfung von zirkulierendem FSH und Östradiol zu bestätigen, sofern für diese Untergruppe von Frauen, in Übereinstimmung mit den aktuellen Empfehlungen der klinischen Leitlinien, die Therapie mit einem Aromataseinhibitor in Betracht kommt.
• -Dementsprechend sollte vor Beginn der Behandlung mit einem Aromataseinhibitor die Suppression der Ovarfunktion durch niedrige Konzentrationen von FSH und Östradiol im Blut bestätigt sein, und die Messungen sollten während der Kombinationstherapie mit Triptorelin und einem Aromataseinhibitor alle 3 Monate wiederholt werden.
• -Dies ist erforderlich, um den durch Aromataseinhibitoren induzierten erneuten Anstieg (Rebound) des zirkulierenden Östrogens und daraus resultierende Auswirkungen auf das Mammakarzinom zu vermeiden. Anzumerken ist, dass die Spiegel des zirkulierenden FSH in Reaktion auf die durch GnRH-Analoga induzierte Suppression der Ovarfunktion (induzierte Menopause) abnehmen, anders als bei einer natürlichen Menopause, bei der die FSH-Spiegel erhöht sind.
• -Triptorelin ist, wenn es als adjuvante Therapie in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor verwendet wird, mit einem erhöhten Osteoporoserisiko assoziiert. Über Osteoporose wurde nach Anwendung von Triptorelin in Kombination mit einem Aromataseinhibitor häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39% vs. 25%).
• -Die Knochenmineraldichte muss vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin bestimmt werden, insbesondere bei Frauen mit multiplen Risikofaktoren für Osteoporose. Diese Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, und ggf. ist eine Osteoporose-Behandlung oder -Prophylaxe einzuleiten.
• -Die Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor sollte erst nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -Patientinnen, bei denen die Behandlung mit Triptorelin eingestellt wurde, müssen innerhalb eines Monats nach der letzten Triptorelin-Gabe (28-Tage-Formulierung) auch den Aromataseinhibitor absetzen.
• -Das Risiko von Muskel-Skelett-Erkrankungen (einschliesslich Gelenk- oder Muskel-Skelett-Schmerzen) beträgt bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit einem Aromataseinhibitor ca. 89% und in Kombination mit Tamoxifen ca. 76%.
• -Über Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde häufig berichtet, weshalb bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder mit Tamoxifen eine besondere Beobachtung erforderlich ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Bei prämenopausalen Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässige Kontrollen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und des Blutdrucks erfolgen.
• -Über Hyperglykämie und Diabetes als unerwünschte Wirkungen wurde häufig berichtet, weshalb bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder mit Tamoxifen eine besondere Beobachtung erforderlich ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Prämenopausale Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässig auf Risikofaktoren für Diabetes mittels Blutzuckerkontrollen überwacht werden; ggf. sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung gemäss nationalen Empfehlungen eingeleitet werden.
• -Eine Depression trat in allen Behandlungsgruppen der TEXT- und der SOFT-Studie bei ca. 50% der Patientinnen auf, die mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder Exemestan behandelt wurden. Dabei wiesen jedoch weniger als 5% der Patientinnen eine schwere Depression (Grad 3-4) auf. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren und beim Auftreten von Symptomen angemessen zu behandeln. Patientinnen mit bestehender oder anamnestisch bekannter Depression müssen während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
• -Besonders zu beachten ist auch die Fachinformation von Exemestan und von Tamoxifen im Hinblick auf relevante Sicherheitsinformationen, wenn diese in Kombination mit Triptorelin angewendet werden.
• -Eine Chemotherapie kann eine vorübergehende Amenorrhoe oder einen dauerhaften Verlust der Ovarfunktion induzieren, der auf eine zytotoxische Schädigung des Gonadengewebes zurückzuführen ist. Die Aufrechterhaltung des prämenopausalen Status sollte nach Beendigung der Chemotherapie gemäss den klinischen Empfehlungen durch Östradiol- und FSH-Konzentrationen innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt werden.
• -Besondere Warnung:
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das heisst, es ist im Wesentlichen «natriumfrei».
• +Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen (einige davon schwer) wurden unter der Behandlung mit Triptorelin berichtet. Seltene Fälle von Suizidgedanken oder Suizidversuchen wurden auch unter der Behandlung mit anderen GnRH-Analoga berichtet. Patienten mit Depression (auch in der Anamnese) sind daher während der Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg engmaschig zu überwachen. Die Patienten sind auf das Risiko des Auftretens solcher Symptome (und auf die Möglichkeit der Verschlimmerung einer vorbestehenden Depression) hinzuweisen.
• +Krampfanfälle
• +Unter der Behandlung mit GnRH-Analoga wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, insbesondere bei Frauen und Kindern. Einige dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für Krampfanfälle auf (wie Epilepsie in der Vorgeschichte, intrakranielle Tumore oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mit einem Risiko für Reaktionen in Form von Krampfanfällen einhergehen). Es wurden aber auch Fälle von Krampfanfällen bei Patienten gemeldet, die keine derartigen Risikofaktoren aufwiesen.
• +Patienten unter Antikoagulation:
• +Bei Patienten unter Antikoagulation ist besondere Vorsicht geboten, da das Risiko eines Hämatoms an der Injektionsstelle besteht.
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen
• +Parästhesien und schwere Migräne sind selten. In schweren oder rezidivierenden Fällen ist die Behandlung zu unterbrechen.
• +Bei Patienten, die mit GnRH-Analoga behandelt wurden, wurde ein Anstieg der Lymphozytenzahl beschrieben.
• +Warnhinweise im Zusammenhang mit der Behandlung von Prostatakarzinom
• +Symptome und Komplikationen von Prostatakarzinom: Wie andere GnRH-Agonisten bewirkt auch Triptorelin einen vorübergehenden Anstieg des zirkulierenden Testosteronspiegels innerhalb der ersten Woche nach der ersten Injektion der Depotform des Wirkstoffs. Dies ist auch möglich, wenn der Abstand zwischen zwei Injektionen > 1 Monat beträgt. Im Gegensatz zum Abfall des Testosteronspiegels nach einer Orchiektomie kann es bei einem geringen Prozentsatz der Patienten (< 5 %) zu einem anfänglichen Anstieg des zirkulierenden Testosteronspiegels und dadurch bedingt zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Anzeichen und Symptome eines Prostatakarzinoms kommen. Dies äussert sich meist in einer Verstärkung der Krebsschmerzen, hauptsächlich durch eine Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, die durch eine symptomatische Behandlung unter Kontrolle gebracht werden können. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Symptome kommen, entweder zu einer Obstruktion des Harnleiters oder des Blasensphinkters oder zu einer Rückenmarkskompression durch Metastasen, was mit Lähmungen mit oder ohne tödlichen Verlauf einhergehen kann.
• +Wenn eine Rückenmarkskompression oder Nierenversagen auftritt, ist eine Standardbehandlung dieser Komplikationen einzuleiten und allenfalls eine notfallmässige Orchiektomie in Betracht zu ziehen. Eine gewissenhafte Kontrolle ist daher in den ersten Behandlungswochen unerlässlich, besonders bei Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen und/oder Harnwegsobstruktion.
• +In der Anfangsphase der Behandlung sollte die gleichzeitige Gabe eines Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um den anfänglichen Anstieg des Serumtestosteronspiegels zu kompensieren und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik vorzubeugen.
• +Hypophysenapoplexie:
• +Bei Patienten unter Behandlung mit GnRH-Agonisten wurden seltene Fälle von Hypophysenapoplexie beschrieben (klinisches Syndrom als Folge eines Hypophyseninfarkts). Die meisten Fälle traten innerhalb von zwei Wochen auf, einige innerhalb einer Stunde nach der ersten Injektion. Eine Hypophysenapoplexie äusserte sich durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen, Lähmung der Augenmuskeln, veränderten Geisteszustand und mitunter durch kardiovaskulären Kollaps.
• +Sofortige medizinische Massnahmen sind unerlässlich.
• +Daher sollte bei einem bekannten Hypophysenadenom kein GnRH-Agonist verabreicht werden.
• +Osteoporose/Knochendichte:
• +Die Gabe von synthetischen GnRH-Analoga bei der Behandlung des Prostatakarzinoms kann zu Knochenschwund bis hin zur Osteoporose führen und somit das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Die Folge kann eine falsche Diagnose von Knochenmetastasen sein. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose aufweisen (wie chronischer Alkoholabusus, Rauchen, Unterernährung, positive Familienanamnese für Osteoporose oder Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochendichte reduzieren, wie Kortikosteroide oder Antiepileptika).
• +Diabetesrisiko/kardiovaskuläres Risiko:
• +Epidemiologische Studien zeigten metabolische Veränderungen (z.B. beeinträchtigte Glukosetoleranz, Fettleber) und ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Erkrankungen bei Männern, die mit GnRH-Agonisten behandelt wurden. Daher sollten Patienten mit Hypertonie, Hyperlipidämie oder kardiovaskulären Erkrankungen während der Behandlung mit Triptorelin auf dieses Risiko hin überwacht werden.
• +Wirkung auf das QT/QTc-Intervall:
• +Langfristiger Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Daher sind Patienten mit QT-Verlängerung, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz zu überwachen. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointes auslösen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), ist mit Vorsicht zu erwägen.
• +Warnhinweise im Zusammenhang mit der Behandlung von Endometriose
• +Die Ätiologie möglicher vaginaler Blutungen muss vor der Behandlung mit Triptorelin abgeklärt werden.
• +Bevor eine Behandlung einer Endometriose mit Pamorelin LA 3,75 mg begonnen wird, ist eine mögliche Schwangerschaft auszuschliessen. Während der Behandlung und nach deren Ende sollten bis zur Normalisierung der Menstruationszyklen nicht-hormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden. Pamorelin LA 3,75 mg führt normalerweise zu einer Amenorrhoe; wenn diese anhält, sollten die Patientinnen ihren Arzt darüber informieren.
• +Nach der Menopause ist eine medikamentöse Behandlung der Endometriose nur in seltenen Ausnahmefällen angezeigt (z.B. bei östrogenproduzierenden Tumoren, die eine Reaktivierung der Endometriose bewirken, und wenn eine chirurgische Behandlung kontraindiziert ist).
• +Bei Patientinnen, die wegen Endometriose mit GnRH-Analoga behandelt werden, hat sich gezeigt, dass eine zusätzliche Hormonersatztherapie (ein Östrogen und ein Gestagen) die Abnahme der Knochendichte und die vasomotorischen Symptome verringert.
• +Die Anwendung von GnRH-Agonisten wird bei Patientinnen unter 18 Jahren nicht empfohlen. Besondere Vorsicht ist bei Jugendlichen und jungen Frauen (insbesondere unter 16 Jahren) geboten, da sie möglicherweise noch nicht ihre maximale Knochenmineraldichte erreicht haben.
• +Es liegen keine Daten vor über die klinischen Auswirkungen einer Therapie, die länger als 6 Monate dauert. Wenn eine längere Anwendungsdauer geplant ist, sollte die Knochenmineraldichte vor Beginn der Behandlung gemessen und nötigenfalls während der Behandlung in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Zur Vermeidung einer behandlungsbedingten Verringerung der Knochendichte wird eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D (über die Nahrung) empfohlen. Gegebenenfalls ist den Patientinnen zu raten, ihren Lebensstil zu ändern, z.B. durch regelmässige körperliche Übungen, die zu einer Belastung des Skeletts führen, das Rauchen aufzugeben und Alkohol nur mässig zu konsumieren.
• +Warnhinweise im Zusammenhang mit der assistierten Reproduktion
• +Das Risiko einer ovariellen Hyperstimulation kann nicht ausgeschlossen werden, auch nicht bei einer vorgängigen Behandlung mit Triptorelin. Bei den ersten Anzeichen einer Überstimulation ist äusserste Vorsicht (klinische und sonographisch Überwachung) geboten, insbesondere wenn sie unter exogenen Gonadotropinen während oder am Ende der Lutealphase induziert wurde.
• +Klinische und paraklinische Anzeichen einer auch nur mässigen Überstimulation sind Hypovolämie, Tachykardie, Hypotonie, Oligurie, Dehydratation, Aszites, Pleuraerguss sowie Störungen der Nierenfunktion und der Blutgerinnung, die je nach Schweregrad eine Hospitalisierung erforderlich machen können.
• +Bei einer mit exogenen Gonadotropinen induzierten Stimulation (im Rahmen der assistierten Reproduktion) ist das Risiko einer Zwillings- oder ektopischen Schwangerschaft erhöht. Daher ist eine Ultraschallüberwachung der Schwangerschaft in den ersten vier Wochen erforderlich.
• +Warnhinweise im Zusammenhang mit Mammakarzinom
• +Die Behandlung prämenopausaler Frauen mit Hormonrezeptor-exprimierendem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer muss einer sorgfältigen individuellen Risiko-Nutzen-Bewertung unterzogen werden.
• +Bei prämenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen darf die Behandlung mit einem Aromatasehemmer erst eingeleitet werden, wenn durch die Behandlung mit Triptorelin eine ausreichende Suppression der ovariellen Funktion erreicht wurde (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). Dazu muss die Behandlung mit Triptorelin mindestens 6 bis 8 Wochen vor Beginn einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer erfolgen und die Triptorelin-Injektionen sind wie vorgesehen alle 4 Wochen und ohne Unterbrechung während der Behandlung mit einem Aromatasehemmer durchzuführen.
• +Patientinnen, welche die Behandlung mit Triptorelin abgebrochen haben, müssen auch die Aromatasehemmer innerhalb eines Monats nach der letzten Gabe von Triptorelin absetzen (28-Tage-Formulierung).
• +Eine Chemotherapie kann eine vorübergehende Amenorrhoe oder den bleibenden Verlust der ovariellen Funktion induzieren, der mit einer zytotoxischen Schädigung des gonadalen Gewebes zusammenhängt. Dennoch kann es bei Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Diagnose prämenopausal sind oder während der Chemotherapie eine Amenorrhoe aufweisen, manchmal weiterhin zu einer ovariellen Östrogenproduktion kommen. Unabhängig von möglichen Menstruationen sollte nach der Chemotherapie und vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin sichergestellt werden, dass die Konzentrationen von Estradiol und FSH (follikelstimulierendes Hormon) innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen liegen, um eine unnötige Behandlung mit Triptorelin im Falle einer Chemotherapie-induzierten Menopause zu vermeiden.
• +Gemäss den aktuellen Empfehlungen der klinischen Richtlinien ist es nach Beginn der Behandlung mit Triptorelin wichtig, eine ausreichende Suppression der ovariellen Funktion (d.h. eine durch GnRH-Analogon induzierte Menopause) durch regelmässige Kontrolle der zirkulierenden Estradiol- und FSH-Spiegel zu bestätigen, wenn eine Behandlung mit einem Aromatasehemmer für diese Untergruppe von Patientinnen in Betracht gezogen wird.
• +Daher muss die Suppression der ovariellen Funktion vor Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer durch niedrige Blutspiegel von FSH und Östradiol bestätigt werden, und die Messungen sind während der Dauer der Kombination von Triptorelin mit einem Aromatasehemmer alle drei Monate zu wiederholen.
• +Dadurch soll ein durch den Aromatasehemmer induzierter Rebound-Effekt mit Anstieg des zirkulierenden Östrogenspiegels mit Auswirkungen auf das Mammakarzinom vermieden werden. Es ist zu beachten, dass die zirkulierenden FSH-Spiegel als Reaktion auf die Suppression der ovariellen Funktion infolge der Hemmung der gonadotropen Funktion durch das GnRH-Analogon (induzierte Menopause) erniedrigt sind, im Gegensatz zur natürlichen Menopause, bei der die FSH-Spiegel erhöht sind.
• +Hypertonie wurde sehr häufig als besonders überwachungsbedürftige unerwünschte Wirkung bei der Kombination von Triptorelin mit Exemestan oder Tamoxifen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Prämenopausale Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässig hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren und des Blutdrucks überwacht werden.
• +Hyperglykämie und Diabetes wurden häufig als besonders überwachungsbedürftige unerwünschte Wirkungen bei der Kombination von Triptorelin mit Exemestan oder Tamoxifen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Prämenopausale Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sind regelmässig auf Risikofaktoren für Diabetes zu überwachen, d.h. mit regelmässiger Bestimmung des Blutzuckerspiegels. Gegebenenfalls ist eine antidiabetische Behandlung gemäss den nationalen Empfehlungen einzuleiten.
• +Die Sicherheit von Triptorelin bei prämenopausalen Frauen mit Mammakarzinom mit positivem Hormonrezeptor-Status wurde in zwei Studien untersucht: SOFT und TEXT (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In allen Behandlungsgruppen dieser Studien trat bei etwa 50 % der mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder Exemestan behandelten Patientinnen eine Depression auf, aber weniger als 5 % der Patientinnen wiesen eine schwere Depression (Grad 3–4) auf. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren und bei Auftreten von Symptomen adäquat zu behandeln. Patientinnen, die an einer Depression leiden, oder solche mit bekannter Depression in der Vorgeschichte, sind während der Behandlung sorgfältig zu überwachen.
• +Das Risiko für muskuloskelettale Beschwerden (einschliesslich Gelenk- oder Muskelschmerzen), wenn Triptorelin in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Tamoxifen angewendet wird, beträgt etwa 89 % bzw. 76 %.
• +Ausserdem ist die Arzneimittelfachinformation für Exemestan und Tamoxifen hinsichtlich der relevanten Sicherheitshinweise zu beachten, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit Triptorelin angewendet werden.
• +Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Wenn Triptorelin zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, welche die Gonadotropinsekretion durch die Hypophyse beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Überwachung des Hormonstatus des Patienten.
• -In-vitro-Studien
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme am Metabolismus und der Elimination von Triptorelin beteiligt sind. Zusätzlich haben In-vitro-Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Infolgedessen sind Interaktionen mit Triptorelin unwahrscheinlich.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Wenn Triptorelin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die hypophysäre Sezernierung von Gonadotropinen beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten, und es wird empfohlen, den Hormonstatus der Patienten zu überwachen.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Die Wahrscheinlichkeit einer Beteiligung von Cytochrom-P450(CYP)-Enzymen am Stoffwechsel und an der Elimination von Triptorelin ist gering. Darüber hinaus haben In-vitro-Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein CYP-Inhibitor oder -Induktor noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Daher sind pharmakokinetische Interaktionen mit Triptorelin unwahrscheinlich.
• -Eine Schwangerschaft muss vor Verschreibung von Pamorelin LA 3,75 mg ausgeschlossen sein (siehe «Kontraindikationen»).
• -Triptorelin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da die Anwendung von GnRH-Agonisten mit einem theoretischen Risiko von Aborten oder fötalen Anomalien verbunden ist.
• -Vor der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter sorgfältig untersucht werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bis zum Wiedereintreten der Menstruation müssen nichthormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden.
• +Eine Schwangerschaft muss vor der Verschreibung von Pamorelin LA 3,75 mg ausgeschlossen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es sind keine klinischen Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt worden. Triptorelin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da die Anwendung von GnRH-Agonisten mit einem theoretischen Risiko von Fehlgeburt oder fetalen Anomalien verbunden ist.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Bis zum Wiederauftreten der Menstruation müssen nicht-hormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden.
• -Das Präparat Pamorelin LA 3,75 mg darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Triptorelin in die Muttermilch übergeht oder die Produktion von Muttermilch beeinflussen kann. Triptorelin ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Die männliche Fruchtbarkeit kann durch eine Behandlung mit Triptorelin gestört werden. Daher sollten Männer vor Beginn einer Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg die Kryokonservierung ihrer Spermien in Erwägung ziehen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Tierexperimentelle Studien zeigten negative Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die männliche Fertilität kann durch eine Behandlung mit Triptorelin beeinträchtigt werden. Daher sollten Männer vor Beginn der Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg die Kryokonservierung ihres Spermas in Erwägung ziehen. Tierversuche haben negative Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und Sehstörungen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Verschiedene Nebenwirkungen wie Apathie, Krampfanfälle und Sehstörungen können jedoch die Reflexe abschwächen und die Fähigkeit zum Führen eines Kraftfahrzeugs und zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen beeinträchtigten.
• -Vereinzelt wurden kurze Zeit nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg allergische Hautreaktionen festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.
• +Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg wurden einige seltene allergische Reaktionen festgestellt, die sich unter der üblichen Behandlung zurückbildeten.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf seine erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: anfänglicher Anstieg des Testosteronspiegels, gefolgt von einer fast vollständigen Suppression des Testosterons.
• -7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Tumorschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: Anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons. Zu den unerwünschten Wirkungen, die sehr häufig beobachtet wurden, zählten Hitzewallungen, Impotenz und verminderte Libido.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Behandlung gesehen wurde, wurden berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom oft schwer zu bestätigen ist. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).
• -Infektionen
• +Aufgrund des vorübergehenden Anstiegs des Testosteronspiegels kann es 7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion zu einer Verstärkung der Krebsschmerzen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Schmerzen gehen gewöhnlich zurück, sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht. Es kann eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen in Betracht gezogen werden.
• +Die am häufigsten beobachteten Wirkungen waren Hitzewallungen (70 %), Knochenschmerzen (26 %) und eine Atrophie der Genitalien (12 %).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz berichtet. Entsprechend ihrer Häufigkeit werden die folgenden unerwünschten Wirkungen wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (beruht hauptsächlich auf spontanen Meldungen aus der Marktüberwachung, die genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• -Häufig: vorübergehendes Aufflammen des Tumors.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: vorübergehender Tumor-Flare.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten oder sehr selten: Lymphadenopathie.
• -Immunsystem
• +Selten: Lymphadenopathie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Endokrine Störungen
• -Sehr häufig: Grössenabnahme der Genitalien (12,2%).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes mellitus, Anstieg des Stickstoffgehalts im Blut, der nicht von Proteinen stammt, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Störungen
• +Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes, Anstieg des nicht aus Proteinen stammenden Stickstoffgehalts im Blut (Azotämie), Gewichtszunahme.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Parästhesien, Schläfrigkeit, Ohnmachtsanfälle.
• -Selten: Migräne.
• -Selten oder sehr selten: Dysgeusie, Rückenmarkskompression, Hypästhesie, Konvulsion.
• -Augenleiden
• -Häufig: Schmerzen beim Sehen, Konjunktivitis.
• -Selten oder sehr selten: Sehstörungen, Stauungspapille, Störungen des Gesichtsfeldes.
• -Ohr
• +Gelegentlich: Parästhesie, Schläfrigkeit, Synkope.
• +Selten: Migräne, Dysgeusie, Rückenmarkskompression, Hypästhesie.
• +Nicht bekannt: Krampfanfälle.
• +Während der Post-Marketing-Phase wurden seltene Fälle von Hypophysenapoplexie beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Augenschmerzen, Bindehautentzündung.
• +Selten: Sehstörungen, Stauungspapille, Gesichtsfeldstörungen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz und Gefässe
• -Häufig: Hypertonie, idiopathisches Ödem.
• +Herzerkrankungen
• +Selten: myokardiale Ischämie.
• +Nicht bekannt: verlängertes QT-Intervall.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (70 %).
• +Häufig: Hypertonie.
• -Selten und sehr selten: Myokardischämie.
• -Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Durchfall, Dyspepsie.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig: abnormale Leberfunktion.
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Störung der Leberfunktion.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Alopezie, Pruritus ani, Ekzem, bullöses Exanthem.
• -Selten oder sehr selten: Urtikaria, Photosensitivitätsreaktionen.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Knochenschmerzen (25,8%).
• -Häufig: Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe der unteren Extremitäten.
• +Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Alopezie, analer Juckreiz, Ekzem, bullöser Hautausschlag.
• +Selten: Urtikaria, Photosensibilisierungsreaktionen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Knochenschmerzen (26 %).
• +Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Beinen, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe in den unteren Gliedmassen.
• -Selten oder sehr selten: pathologische Frakturen.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Dysurie, Harnverhaltung.
• -Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Nierenschmerzen, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Schmerzen der Brustdrüsen.
• -Gelegentlich: Funktionsstörung der Prostata, Funktionsstörung der Hoden, Entzündung der Brustdrüsen.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (70,4%).
• -Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Verstärkung postoperativer Beschwerden, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -Selten oder sehr selten: Schmerzen am Damm.
• -Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auf.
• -Prämenopausale Frauen:
• -Endometriose/assistierte Reproduktionsmedizin
• -In den ersten zehn Behandlungstagen kann wegen des vorübergehenden Östrogen-Anstiegs eine Verstärkung der subjektiven Beschwerden beobachtet werden. Mit dem Absinken der Östrogen- und Progesteronwerte auf Kastrationsniveau nehmen auch diese Beschwerden ab.
• -Eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten sollte vermieden werden, da der behandlungsbedingte Östradiolabfall bei Langzeittherapien zu einer Reduktion der Knochendichte führt.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in der TEXT- und der SOFT-Studie unter Behandlung mit Triptorelin für bis zu 5 Jahre in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor beobachtet wurden, bestanden in Hitzewallungen, Beeinträchtigung des Bewegungsapparates, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hyperhidrose, vulvovaginaler Trockenheit und Depression.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen von Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen (N = 2'325) oder Exemestan (N = 2'318) sind nachfolgend angegeben.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Inzidenz wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).
• -Immunsystem
• +Selten: pathologische Frakturen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Dysurie, Harnverhalt.
• +Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Harnröhre, Harninkontinenz, Nierenschmerzen, Hämaturie, Nierenfunktionsstörung.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Volumenabnahme der Genitalien (12 %).
• +Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Brustdrüsenschmerzen.
• +Gelegentlich: Prostatabeschwerden, Hodenbeschwerden, Entzündung der Brustdrüse.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Brustkorbschmerzen, Asthenie, (idiopathische) Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• +Gelegentlich: Unwohlsein, Verschlimmerung postoperativer Probleme, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.
• +Selten: perineale Schmerzen.
• +Prämenopausale Frauen
• +Aufgrund des vorübergehenden Anstiegs des Östrogens in den ersten zehn Tagen der Behandlung kann es zu einer Intensivierung subjektiver Beschwerden kommen. Diese Beschwerden klingen ab, wenn die Östrogen- und Progesteronspiegel auf ein Niveau gesenkt werden, das demjenigen einer Kastration entspricht.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Triptorelin über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer in den Studien TEXT und SOFT beobachtet wurden, waren Hitzewallungen, Muskel-Skelett-Beschwerden, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hyperhidrose, vulvovaginale Trockenheit und Depression.
• +Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen (n = 2325) oder Exemestan (n = 2318) beobachtet wurden, sind im Folgenden dargestellt.
• +Entsprechend ihrer Häufigkeit werden unerwünschte Wirkungen wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (beruht hauptsächlich auf spontanen Meldungen aus der Postmarketing-Beobachtung, die genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Endokrine Störungen
• -Häufig: Diabetes (Glukoseintoleranz), Hyperglykämie (adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms).
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (58%), Libidoverlust (18-45%), emotionale Störungen (15%), Depression (50% bei adjuvanter Behandlung des Mammakarzinoms).
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%).
• -Gelegentlich: zerebrale Ischämie, Hämorrhagie des zentralen Nervensystems.
• -Selten: Migräne, Parästhesien.
• -Herz
• -Gelegentlich: Myokardischämie.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr häufig: Hitzewallungen, Hypertonie.
• -Häufig: Embolie.
• -Andere vasomotorische Störungen.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Endokrine Erkrankungen
• +Häufig: Diabetes (Glukoseintoleranz), Hyperglykämie (adjuvante Behandlung von Mammakarzinom).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (58 %), Depression (50 % bei der adjuvanten Behandlung von Mammakarzinom), Verlust der Libido (18–45 %), Gemütsstörungen (15 %).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (17 %).
• +Gelegentlich: Zerebrale Ischämie, Blutungen im zentralen Nervensystem.
• +Selten: Migräne, Parästhesie.
• +Nicht bekannt: Krampfanfälle.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: myokardiale Ischämie.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (fast 100 %), Hypertonie (22–23 %).
• +Häufig: Embolie, andere vasomotorische Störungen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Unbekannt: abnormale Leberfunktion.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Unbekannt: Exanthem (einschliesslich Eruptio bullosa).
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Beeinträchtigung des Bewegungsapparates (82%), Osteoporose (32%).
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Nicht bekannt: Leberfunktionsstörung.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Nicht bekannt: Exanthem (einschliesslich bullösen Hautausschlags).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Muskuloskelettale Beschwerden (82 %), Osteoporose (32 %).
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Sehr häufig: Harninkontinenz (15%).
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Sehr häufig: Schmierblutungen (56%), vulvovaginale Trockenheit (25-50%), Dyspareunie (30,5%).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (fast 100%), Müdigkeit (62,3%), Schwitzen.
• +Eine Endometriosebehandlung, die länger als 6 Monate dauert, sollte vermieden werden, da der dadurch langfristig verursachte Östradiolabfall die Knochendichte verringert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Harninkontinenz (15 %).
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Spotting (Schmierblutung, 56 %), vulvovaginale Trockenheit (25–50 %), Dyspareunie (30 %).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Müdigkeit (62 %), Schwitzen.
• -Unbekannt: Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötungen, Entzündungen und Schmerzen).
• -Über Osteoporose wurde nach Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39% vs. 25%) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Beeinträchtigung des Bewegungsapparates und Frakturen wurde ebenfalls häufiger in Kombination mit Exemestan gemeldet als in Kombination mit Tamoxifen (Beeinträchtigung des Bewegungsapparates: 89% vs. 76% bzw. Frakturen: 7% vs. 5%).
• -Über Hypertonie wurde als eine sehr häufige unerwünschte Wirkung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen (23% bzw. 22%) berichtet.
• -Als häufige unerwünschte Wirkungen einer Behandlung mit Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen wurden Hyperglykämie und Diabetes beobachtet (Hyperglykämie: 2,6% bzw. 3,4%; Diabetes: 2,3% bzw. 2,3%).
• +Nicht bekannt: Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Entzündung und Schmerzen).
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• +Osteoporose wurde bei der Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan häufiger berichtet als bei der Anwendung in Kombination mit Tamoxifen (39 % vs. 25 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Auch Muskel-Skelett-Erkrankungen und Frakturen wurden bei der Kombination mit Exemestan häufiger berichtet als bei der Kombination mit Tamoxifen (Muskel-Skelett-Erkrankungen: 89 % vs. 76 %; Frakturen: 7 % vs. 5 %)
• -Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 3,75 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass bei höheren Dosen von Pamorelin LA 3,75 mg keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem auftreten.
• +Die pharmakologischen Eigenschaften von Triptorelin machen eine versehentliche oder absichtliche Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche zeigen, dass auch bei höheren Dosen von Triptorelin keine anderen als die erwarteten therapeutischen Auswirkungen auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem auftreten.
• -Eine eventuelle Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.
• +Eine mögliche Überdosierung ist symptomatisch zu behandeln.
• -Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.
• +Durch den Ersatz der Aminosäure Glycin durch D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein Agonist, dessen biologische Aktivität stärker ist als die des natürlichen Hormons Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH). Diese erhöhte Wirkung kann auf eine verstärkte Affinität für die Hypophysenrezeptoren und eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.
• -Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2 Wochen auf Kastrationsniveau ab.
• -Die Derivate Triptorelinembonat und -acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.
• +Bei der einmaligen und intermittierenden Gabe von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei einer kontinuierlichen Dosierung hingegen, wie sie bei der verzögerten Freisetzung nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg erfolgt, kann ein «paradoxer» Effekt beobachtet werden: Die Plasmaspiegel von LH, FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken nach einem vorübergehenden Anstieg zu Beginn der Behandlung innerhalb von etwa 2 Wochen auf Kastrationsniveau ab.
• +Bei gesunden prämenopausalen Frauen betrug die Zeit bis zur Suppression von Östradiol ca. 4,2 Tage (geometrischer Mittelwert) und die Dauer der Suppression von Östradiol ca. 26,7 Tage (geometrischer Mittelwert). Trotz einer hohen individuellen Variabilität wurde insgesamt 5 Tage nach der i. m. Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg die Suppression von Östradiol während etwa 30 Tagen beobachtet.
• +In der Reproduktionsmedizin führt die selektive Hypophysensuppression, die zuvor mit Triptorelin bei der Behandlung eines unfruchtbaren Paares erreicht wurde, zu einem besseren Erfolg der Ovarialstimulation unter exogenen Gonadotropinen.
• +Bei der Stimulation mit Gonadotropinen kommt es aufgrund des raschen Anstiegs der Estradiolkonzentration im Plasma häufiger zu einem frühen LH-Peak mit Luteinisierung des unreifen Follikels, und der Therapiezyklus muss dann abgebrochen werden. Dies betrifft etwa 30 % der nicht vorbehandelten Patientinnen im Rahmen eines IVF-Programms und 30–50 % der Zyklen beim polyzystischen Ovarialsyndrom. Die vorgängige Behandlung mit Triptorelin führt zu einer vollständigen hypophysären Suppression (Herunterregulation) mit Blockierung der LH-Freisetzung. Die ovarielle Stimulation wird ausschliesslich durch Gabe exogener Gonadotropine gesteuert. Dies führt zu einer Verbesserung der Follikelreifung, der Eizellenaktivität und Anzahl der Schwangerschaften sowie zu einer geringeren Inzidenz des Hyperstimulationssyndroms und weniger Behandlungsabbrüchen.
• +Die Derivate Triptorelin-Embonat und -Acetat sind in Bezug auf Pharmakodynamik und Toxizität gleichwertig und austauschbar.
• -Etwa 80% der Prostatakarzinome sind androgenabhängig. Aus diesem Grund kann durch Sekretionshemmung des Testosterons oft eine Teilremission oder eine Verzögerung der Tumorprogression und damit eine symptomatische Besserung (Harnverhalten, Tumorschmerzen) erzielt werden. Diese Hemmung kann einerseits operativ (Orchiektomie, Adrenalektomie, Hypophysektomie), andererseits durch chemische Kastration (Behandlung mit Östrogenen und Anti-Androgenen) oder, wie beschrieben, durch kontinuierliche Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg erreicht werden.
• -Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom wurde in mehreren randomisierten klinischen Langzeitstudien gezeigt, dass die Androgendeprivationstherapie in Kombination mit Strahlentherapie gegenüber der alleinigen Strahlentherapie von Vorteil ist (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008). In einer randomisierten Phase III-Studie (EORTC 22961) mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (hauptsächlich T2c-T4, einige T1c bis T2b Patienten mit pathologischem, regionärem Lymphknotenbefall) wurde bei 483 Patienten eine Kurzzeit-Androgenentzugstherapie (6 Monate) und bei 487 Patienten eine Langzeit-Androgenentzugstherapie (3 Jahre), in Kombination mit einer Strahlentherapie, angewendet. In einer Analyse auf Nicht-Unterlegenheit wurden die begleitend und nach der Strahlentherapie angewendeten Kurzzeit- und Langzeit-Hormonbehandlungen mit GnRH-Agonisten, vor allem Triptorelin (62,2 %) oder Goserelin (30,1 %), miteinander verglichen. Insgesamt lag die 5-Jahres-Gesamtmortalitätsrate in den Gruppen «Kurzzeit-Hormonbehandlung» bzw. «Langzeit-Hormonbehandlung» bei 19,0 % bzw. 15,2 %, mit einem relativen Risiko von 1,42 (oberes einseitiges 95,71 % KI=1,79; oder zweiseitiges 95,71 % KI=[1,09; 1,85], p=0,65 für Nicht-Unterlegenheit und p=0,0082 in einer post-hoc-Analyse auf Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen). Die Prostatakarzinom-spezifische 5-Jahres-Mortalität betrug in den Gruppen «Kurzzeit-Hormonbehandlung» und «Langzeit-Hormonbehandlung» 4,78 % bzw. 3,2 %, mit einem relativen Risiko von 1,71 (95 % KI=[1,14; 2,57], p=0,002). Der Nachweis für die Anwendung bei lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakarzinom beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH-Analoga. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 und D'Amico et al., JAMA, 2008). Eine klare Differenzierung zwischen den entsprechenden Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokales Hochrisiko-Prostatakarzinom war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.
• +In einer randomisierten klinischen Studie der Phase III (EORTC 22961) mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (hauptsächlich T2c-T4, mit Patienten im Stadium T1c bis T2b mit Befall der regionären Lymphknoten), die mit Strahlentherapie behandelt wurden, erhielten 483 Patienten eine kurze (6 Monate) kombinierte Androgen-Suppression und 487 Patienten eine lange (3 Jahre) kombinierte Androgen-Suppression. Insgesamt betrug die Gesamtmortalität nach 5 Jahren 19 % in der Gruppe «kurze Hormontherapie» und 15 % in der Gruppe «lange Hormontherapie», was einem relativen Risiko von 1,42 entspricht. Die spezifisch auf das Prostatakarzinom zurückzuführende 5-Jahres-Mortalität betrug 4,78 % in der Gruppe «kurze Hormontherapie» und 3,2 % in der Gruppe «lange Hormontherapie», was einem relativen Risiko von 1,71 entspricht.
• -Das Therapiekonzept der Endometriose mit Pamorelin LA 3,75 mg besteht in einer zeitlich begrenzten und reversiblen Hemmung der Ausschüttung von hypophysären Gonadotropinen. Damit wird erreicht, dass Östrogene und Progesteron auf Kastrationsniveau gesenkt werden. In der Folge kommt es zu einer Besserung der Symptome wie Dysmenorrhö, Tenesmen, Dysurie, Dyspareunie und Abdominal- und Sakralschmerzen sowie zur Auflösung von ektopen Endometriumherden.
• -Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin
• -Im Rahmen der Therapie des sterilen Paares führt die selektive Hypophysensuppression durch Vorbehandlung mit Triptorelin zu einer Verbesserung der Erfolgsrate der ovarialen Stimulierung durch exogene Gonadotropine.
• -Während der Stimulierung mit Gonadotropinen kommt es aufgrund der raschen Steigerung der Plasma-Östradiol-Konzentration öfter zur Auslösung eines verfrühten LH-Gipfels mit einhergehender Luteinisierung des unreifen Follikels, wobei dann der Behandlungszyklus abgebrochen werden muss. Dies ist bei etwa 30% der nicht vorbehandelten Patientinnen innerhalb eines IVF-Programms und bei 30-50% der Zyklen bei einem polyzystischen Ovarialsyndrom der Fall. Die Vorbehandlung mit Triptorelin führt zu einer vollständigen hypophysären Suppression (Downregulation) mit einhergehender Blockierung der LH-Ausschüttung. Die ovariale Stimulierung wird alleine durch die exogene Gonadotropinzufuhr kontrolliert. Dadurch lassen sich eine Verbesserung der Follikelreifung, der Oozytenausbeute und der Schwangerschaftsrate sowie eine Reduktion der Häufigkeit des Hyperstimulierungssyndroms und der Therapieabbrüche erzielen.
• -Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt.
• +Das Therapiekonzept bei Endometriose mit Pamorelin LA 3,75 mg besteht in einer zeitlich begrenzten und reversiblen Hemmung der Freisetzung hypophysärer Gonadotropine. Dadurch sinkt der Östrogen- und Progesteronspiegel auf ein Niveau, das dem einer Kastration entspricht. Die Folge ist eine Verbesserung der Symptome wie Dysmenorrhoe, Tenesmen, Dysurie, Dyspareunie, Unterleibs- und Sakralschmerzen sowie die Resorption ektopischer Endometriose-Herde.
• -In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin behandelt, um die ovarielle Sekretion von Östradiol, die Hauptquelle des Östrogens, zu unterdrücken. Basierend auf Studien mit gesunden Frauen und Frauen mit Endometriose wird die Wirkung von Triptorelin 3 bis 4 Wochen nach der ersten Verabreichung erreicht.
• -In zwei Phase-3-Studien (SOFT und TEXT) wurde bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium der 5-Jahres-Nutzen der Suppression der Ovarfunktion (OFS) in Kombination mit Tamoxifen (T) oder einem Aromataseinhibitor (Exemestan - E) beurteilt.
• -Triptorelin wurde als Hauptbehandlung angewendet, um eine OFS zu erreichen (91,0% der randomisierten Probandinnen in der SOFT-Studie und 100% in der TEXT-Studie). Die restlichen 9% der Frauen in der SOFT-Studie hatten sich einer bilateralen Oophorektomie oder bilateralen Ovarialbestrahlung unterzogen.
• -An der SOFT-Studie nahmen Patientinnen nach Brustoperation teil, die nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie prämenopausal waren, sowie prämenopausale Frauen, die keine Chemotherapie erhalten hatten und für die adjuvantes T allein als geeignete Behandlung angesehen wurde. Die Patientinnen wurden randomisiert und erhielten E + OFS, T + OFS oder T allein. In der TEXT-Studie wurden die Frauen nach der Brustoperation aufgenommen und randomisiert für eine Behandlung mit T + OFS oder E + OFS; diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten, begannen nach der Randomisierung gleichzeitig mit dem GnRH-Analogon. In beiden Studien wurden die primären Wirksamkeitsendpunkte des krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebens (DFS) gemessen. Die sekundären Endpunkte umfassten das brustkrebsfreie Intervall (BCFI), das Fernrezidiv-freie Intervall (DRFI) und das Gesamtüberleben (OS).
• +In klinischen Studien mit prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium wurde Triptorelin eingesetzt, um die ovarielle Sekretion von Östradiol, der Hauptquelle für Östrogen, zu unterdrücken. Basierend auf Studien bei gesunden Frauen und bei Frauen mit Endometriose wird der Effekt von Triptorelin 3 bis 4 Wochen nach der ersten Gabe erreicht.
• +Zwei Phase-III-Studien (SOFT und TEXT) untersuchten den Nutzen einer fünfjährigen Suppression der ovariellen Funktion in Kombination mit Tamoxifen (T) oder einem Aromatase-Hemmer (Exemestan - E) bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium.
• +Triptorelin war die Hauptbehandlung zur Erreichung einer ovariellen Suppression (91,0 % der randomisierten Patientinnen in der SOFT-Studie und 100 % in der TEXT-Studie). Bei den übrigen 9 % der Frauen in der SOFT-Studie erfolgte eine bilaterale Ovariektomie oder eine bilaterale Bestrahlung der Ovarien.
• +Die SOFT-Studie umfasste n = 2023 Patientinnen nach Brustoperation, die nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie prämenopausal blieben, sowie prämenopausale Frauen, die keine Chemotherapie erhalten hatten und bei denen adjuvantes T (Tamoxifen) allein als adäquate Behandlung angesehen wurde. Die Patientinnen wurden randomisiert, um E + ovarielle Suppression, T + ovarielle Suppression oder T allein zu erhalten. In der TEXT-Studie wurden Frauen nach Brustoperation aufgenommen und randomisiert einer Behandlung mit T + ovarielle Suppression oder E + ovarielle Suppression zugeteilt; die Patientinnen, welche eine Chemotherapie erhielten, begannen diese nach der Randomisierung gleichzeitig mit dem GnRH-Analogon. Die Wirksamkeit beider Studien wurde anhand des primären Endpunkts krankheitsfreies Überleben (DFS) nach 5 Jahren und sekundärer Endpunkte einschliesslich brustkrebsfreies Intervall (BCFI), rezidivfreies Intervall (DRFI) und Gesamtüberleben (OS) beurteilt.
• +Die SOFT-Studie war zur Beantwortung der Frage nach dem Mehrwert der ovariellen Suppression in Kombination mit Tamoxifen als adjuvante Behandlung bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium ausgelegt.
• -Die SOFT-Studie wurde konzipiert, um den Zusatznutzen einer OFS zusätzlich zu Tamoxifen bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium zu beurteilen.
• -In dieser OFS-Analyse wurde das DFS zwischen Probandinnen verglichen, die randomisiert T + OFS oder T allein erhielten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67 Monaten (5,6 Jahren) wurden für 299/2'033 Probandinnen (14,7%) in der Intent-to-Treat-Population (ITT) DFS-Ereignisse berichtet.
• -Insgesamt hatten 53,3% der Probandinnen zuvor eine Chemotherapie erhalten (d.h. Probandinnen mit einem tendenziell hohen Risiko eines rezidivierenden Mammakarzinoms). Die absolute Differenz nach 5 Jahren fiel bei Probandinnen, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, deutlicher aus: DFS 80,7% (T + OFS) vs. 77,1% (T allein) (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: OFS-Analyse: Wirksamkeitsergebnisse nach 67 Monaten bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)
• -Wirksamkeitsparameter T allein N=542 T + OFS N=542 T allein vs. T + OFS Hazard Ratio (95%-KI)
• -Ereignisse Ereignisfreie Raten (%) Ereignisse Ereignisfreie Raten (%)
• +Diese Analyse der Frage nach der ovariellen Suppression verglich das DFS (krankheitsfreies Überleben) von Patientinnen, die nach dem Zufallsprinzip T + ovarielle Suppression oder nur T zugeteilt wurden. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 67 Monaten (5,6 Jahre) wurden bei 14,7 % der Patientinnen in der Intent-to-treat-Population (ITT) Fälle von DFS berichtet.
• +Insgesamt hatten 53,3 % der Patientinnen eine vorgängige Chemotherapie erhalten (d.h. Patientinnen, die tendenziell ein hohes Risiko für ein Mammakarzinom-Rezidiv hatten). Der absolute Unterschied nach fünf Jahren war bei den Patientinnen, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, signifikanter: DFS 80,7 % (T + ovarielle Suppression) gegenüber 77,1 % (nur T) (Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Frage nach der ovariellen Suppression: Wirksamkeitsergebnisse nach 67 Monaten bei Patientinnen, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten (ITT-Population)
• +Wirksamkeitsparameter Nur T (n = 542) T+ovarielle Suppression (n = 542) Nur T vs. T+ovarielle Suppression Hazard Ratio (95 %-KI)
• +Ereignisse: Häufigkeit ohne Ereignis ( %) Ereignisse: Häufigkeit ohne Ereignis ( %)
• -BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, DRFI=Fernrezidiv-freies Intervall, ITT=Intent-to-treat, OFS=Suppression der Ovarfunktion, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen
• -a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, von kontralateralem Brustkrebs oder des Todes jeglicher Ursache.
• -b Vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 67 Monaten.
• -Kombinierte Ergebnisse der Studien SOFT und TEXT
• -Die TEXT-Studie wurde konzipiert, um die Rolle von Aromataseinhibitoren (AI) (Exemestan) bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die mit OFS behandelt werden, zu untersuchen.
• -Für die AI-Analyse wurden die TEXT- und die SOFT-Studie kombiniert, und das DFS wurde zwischen den Probandinnen verglichen, die randomisiert E + OFS vs. T + OFS erhielten.
• -Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten (5,7 Jahren) wurden für 514/4'690 Probandinnen (11,0%) in der ITT-Population DFS-Ereignisse berichtet. Insgesamt fiel das 5-Jahres-DFS mit 91,1% (95%-KI: 89,7% bis 92,3%) bei Probandinnen unter E + OFS besser aus als bei Probandinnen unter T + OFS (87,3%; 95%-KI: 85,7% bis 88,7%; HR=0,717; 95%-KI: 0,602-0,855; p=0,0002). Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie in der AI-Analyse.
• -Tabelle 2: AI-Analyse: Wirksamkeitsergebnisse nach 68 Monaten bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)
• -Wirksamkeitsparameter E + OFS N=544 T + OFS N=543 Hazard Ratio E + OFS vs. T + OFS (95%-KI)
• -Ereignisse Ereignisfreie Raten (%) Ereignisse Ereignisfreie Raten (%)
• +BCFI = Mammakarzinom-freies Intervall, KI = Konfidenzintervall, DFS= krankheitsfreies Überleben, DRFI = rezidivfreies Intervall, ITT = Intent-to-Treat, SFO = ovarielle Suppression, OS = Gesamtüberleben, T = Tamoxifen
• +a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten eines lokalen Rezidivs oder Fernrezidivs, eines kontralateralen Mammakarzinoms oder Tod jeglicher Ätiologie.
• +b Unreife Daten zum Gesamtüberleben nach 67 Monaten.
• +Kombinierte Ergebnisse der SOFT- und TEXT-Studien
• +Die TEXT-Studie war zur Bewertung der Rolle von Aromatase-Hemmern (AIs) (Exemestan) in der adjuvanten Therapie prämenopausaler Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium ausgelegt, die mit ovarieller Suppression behandelt werden.
• +Die Analyse der AI-Frage kombinierte die TEXT- und SOFT-Studien und verglich das DFS von nach dem Zufallsprinzip zugewiesenen Patientinnen mit E + ovarieller Suppression vs. solchen mit T + ovarieller Suppression. In die Analyse wurden insgesamt 4690 Patientinnen einbezogen.
• +Nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten (5,7 Jahre) wurden DFS-Ereignisse bei (11,0 %) der Patientinnen in der ITT-Population berichtet. Insgesamt verbesserte sich das geschätzte DFS nach 5 Jahren um 91,1 % (95 %-KI 89,7 % bis 92,3 %) bei Patientinnen mit E + ovarieller Suppression gegenüber 87,3 % (95 %-KI 85,7 % bis 88,7 %) bei Patientinnen mit T + ovarieller Suppression (HR 0,717; 95 %-KI 0,602 bis 0,855; p = 0,0002). Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für Patientinnen in der AI-Analyse, die eine vorgängige Chemotherapie erhalten hatten.
• +Tabelle 2: Frage nach der AI: Wirksamkeitsergebnisse nach 68 Monaten bei Patientinnen, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten (ITT-Population)
• +Wirksamkeitsparameter E+ovarielle Suppression (n = 544) T+ovarielle Suppression (n = 543) Hazard Ratio E+ovarielle Suppression vs. T+ovarielle Suppression (95 %-KI)
• +Ereignisse: Häufigkeit ohne Ereignis ( %) Ereignisse: Häufigkeit ohne Ereignis ( %)
• -AI=Aromataseinhibitor, BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, E=Exemestan, DRFI=Fernrezidiv-freies Intervall, ITT=Intent-to-treat, OFS=Suppression der Ovarfunktion, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen
• -a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, von kontralateralem Brustkrebs oder des Todes jeglicher Ursache.
• -b Vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 68 Monaten.
• -Die Ergebnisse der Analyse nach 5 Jahren wurden in einer aktualisierten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren bestätigt.
• +AI = Aromatase-Inhibitor; BCFI = Mammakarzinomfreies Intervall, KI = Konfidenzintervall, DFS = krankheitsfreies Überleben, E = Exemestan, DRFI = rezidivfreies Intervall, ITT = Intent-to-treat, SFO = ovarielle Suppression, OS = Gesamtüberleben, T = Tamoxifen
• +a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten eines lokalen Rezidivs oder Fernrezidivs, eines kontralateralen Mammakarzinoms oder Tod jeglicher Ätiologie.
• +b Unreife Daten zum Gesamtüberleben nach 68 Monaten.
• +Eine aktualisierte Analyse nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren bestätigte die Ergebnisse der 5-Jahres-Analyse.
• -Nach intramuskulärer Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg werden 1-3 Stunden nach Injektion maximale Plasmakonzentrationen von ungefähr 30 ng/l erreicht. Die Konzentrationen verringern sich schnell und stabilisieren sich auf Plasmawerte in Höhe von 0,1 ng/l, die über mindestens 1 Monat anhalten. Ungefähr 80% der Wirksubstanz werden in diesem 4-wöchigen Intervall freigesetzt. Es bestehen keine Anhaltspunkte für eine Akkumulation der Wirksubstanz nach wiederholter Verabreichung.
• +Maximale Plasmakonzentrationen von etwa 30 ng/l wurden bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden 1–3 Stunden nach der intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg erreicht. Die Konzentrationen sinken schnell und stabilisieren sich bei Plasmaspiegeln von etwa 0,1 ng/l, die mindestens einen Monat lang aufrechterhalten werden. Etwa 80 % des Wirkstoffs werden in diesem vierwöchigen Intervall freigesetzt. Es gibt keinen Hinweis auf eine Akkumulation des Wirkstoffs nach wiederholter Gabe.
• +Bei gesunden prämenopausalen Frauen wurden nach einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg maximale Triptorelin-Konzentrationen ca. 2 Stunden nach der Injektion beobachtet, mit einem geometrischen Mittelwert von Cmax = 18,5 ng/ml.
• -Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Fliessgleichgewicht ca. 30 Liter. Triptorelin wird nicht in klinisch relevanten Konzentrationen an Plasmaproteine gebunden.
• +Nach intravenöser Bolusgabe entspricht die Distribution von Triptorelin einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Distributionsvolumen entspricht ungefähr 30 Litern im Steady-State. In klinisch relevanten Konzentrationen wird Triptorelin nicht an Plasmaproteine gebunden.
• -Triptorelin-Metaboliten sind beim Menschen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch daraufhin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-terminale Fragmente entweder in den Geweben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.
• +Beim Menschen wurden keine Metaboliten von Triptorelin gefunden. Die pharmakokinetischen Daten beim Menschen zeigen aber, dass die durch Gewebezerstörung entstehenden C-terminalen Fragmente entweder vollständig im Gewebe zerstört oder schnell und endgültig im Plasma zerstört oder über die Nieren ausgeschieden werden. Eine Beteiligung der CYP450-Enzyme am Metabolismus ist unwahrscheinlich.
• -Triptorelin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg Triptorelin wurden 42% der Dosis als unverändertes Triptorelin mit dem Urin ausgeschieden.
• -Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/Min und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.
• +Triptorelin wird über die Leber und Nieren ausgeschieden. Nach i. v. Injektion von 0,5 mg Triptorelin wurden 42 % dieser Dosis als nicht metabolisiertes Triptorelin im Urin ausgeschieden.
• +Die Gesamt-Clearance von Triptorelin liegt bei etwa 200 ml/min und die terminale Halbwertszeit bei 2,8 Stunden.
• -Bei Frauen
• -Nach einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg bei gesunden prämenopausalen Frauen wurden etwa 2 Stunden nach der Injektion Triptorelin-Spitzenkonzentrationen festgestellt; der geometrische Mittelwert der Cmax betrug 18,5 ng/ml.
• -Die Zeit bis zur Östradiol-Suppression belief sich auf etwa 4,2 Tage (geometrischer Mittelwert) und die Dauer der Östradiol-Suppression lag bei rund 26,7 Tagen (geometrischer Mittelwert). Trotz einer hohen interindividuellen Variabilität wurde global 5 Tage nach der i.m.-Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine Östradiol-Suppression beobachtet, die etwa 30 Tage lang anhielt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion lag die Halbwertszeit von Triptorelin bei 7,65 Stunden. Der über den Urin ausgeschiedene nicht-verstoffwechselte Triptorelin-Anteil stieg bei diesen Patienten auf 62% an. Dies zeigt, dass die Leber für das Ausscheiden von Triptorelin eine wesentliche Rolle spielt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird Triptorelin verzögert ausgeschieden.
• -Die Halbwertszeit lag bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz bei 6,7 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 40 ml/Min) und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bei 7,8 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 8,9 ml/Min).
• -Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die bei jungen, männlichen Versuchspersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/Min) erhobenen pharmakokinetischen Daten zeigen jedoch, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.
• -Genetische Polymorphismen
• -Ethnische Zugehörigkeit: Der Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht untersucht.
• +Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Pharmakokinetische Daten, die an jungen männlichen Freiwilligen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/min) erhoben wurden, deuten jedoch darauf hin, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell eliminiert wird. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter abnimmt.
• +Beeinträchtigte Nierenfunktion
• +Bei einer beeinträchtigten Nierenfunktion nimmt die Clearance von Triptorelin proportional zur Kreatinin-Clearance ab. Die Halbwertszeit betrug 6,7 Stunden bei Patienten mit mässig beeinträchtigter Nierenfunktion (durchschnittliche Kreatinin-Clearance 40 ml/min) und 7,8 Stunden bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion.
• +Beeinträchtigte Leberfunktion
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion war die AUC (Fläche unter Kurve) von Triptorelin etwa 3,7-mal so hoch wie bei gesunden Probanden und die Halbwertszeit von Triptorelin betrug 7,65 Stunden. Der Anteil an nicht-metabolisiertem Triptorelin, der im Urin ausgeschieden wurde, war bei diesen Patienten auf 62 % erhöht.
• -Die akute Toxizität von Triptorelin ist sehr gering. Die beobachteten Effekte resultierten hauptsächlich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin.
• -Nach subkutaner Injektion von 10 μg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (entsprechend der klinischen Dosis von 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) zeigte Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.
• -Chronische Toxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
• -Es wurden keine Studien zur Fertilität männlicher Ratten durchgeführt; in Studien zur chronischen Toxizität in klinischen Dosen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane von Ratten und Hunden. Diese werden als Ausdruck der Reaktion auf die Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen bildeten sich während der Erholungsphase teilweise zurück.
• +Die akute Toxizität von Triptorelin ist sehr gering. Die beobachteten Effekte sind im Wesentlichen auf eine Verstärkung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin zurückzuführen.
• +Nach subkutaner Injektion von 10 µg/kg bei Ratten an Tag 6 bis 15 der Trächtigkeit (im Vergleich zur klinischen Dosis von 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) hatte Triptorelin keine embryotoxischen, teratogenen oder fetotoxischen Auswirkungen. Bei 100 µg/kg wurde hingegen eine geringere Gewichtszunahme der Muttertiere sowie eine Zunahme der Resorptionen beobachtet.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien bei männlichen Ratten durchgeführt. In Studien zur chronischen Toxizität mit klinischen Dosierungen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen in Fortpflanzungsorganen von Ratten und Hunden, die auf die Suppression der Gonadenfunktion aufgrund der pharmakologischen Aktivität dieses Wirkstoffs zurückgeführt wurden. Diese Veränderungen bildeten sich in der Erholungsphase teilweise zurück.
• -Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte bei jeder Dosisstufe ein fast 100%-iges Auftreten gutartiger Hypophysentumoren, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Bei Verabreichung an Mäuse in Dosen von bis zu 6'000 μg/kg zeigte Triptorelin nach 18-monatiger Behandlung keine onkogene Wirkung.
• +Eine 23-monatige Kanzerogenesestudie bei Ratten zeigte, dass bei jeder Dosierungsstufe fast 100 % benigner Hypophysentumore zum vorzeitigen Tod führten. Diese erhöhte Inzidenz benigner Hypophysentumore bei Ratten ist eine häufige Folge der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Triptorelin wurde Mäusen in Dosen von bis zu 6000 µg/kg verabreicht und zeigte nach 18 Monaten Behandlung keine onkogene Wirkung.
• -Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) betrug, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.
• +Bei einer 8-mal höheren Dosis als für Menschen empfohlen (bezogen auf die Körperoberfläche) wurde in Tierversuchen bei Ratten eine Toxizität für die Organogenese nachgewiesen (maternale und embryonale Toxizität). Bei jungen Ratten, die in utero hohen Dosen von Triptorelin ausgesetzt waren, gab es vereinzelte Fälle von Hydroureter.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit GnRH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irreführend sein.
• +Triptorelin in therapeutischen Dosen führt zur Suppression der Hypophysen-Gonaden-Achse. Die normale Funktion wird in der Regel nach Absetzen der Behandlung wiederhergestellt. Die Ergebnisse diagnostischer Hypophysen-Gonaden-Funktionstests während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Absetzen der GnRH-Agonisten können daher irreführend sein.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Aus mikrobiologischen Gründen muss die Suspension unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Suspension unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.
• -Den Behälter fest verschlossen halten.
• +Behälter fest verschlossen halten.
• -Die Injektionssuspension soll unmittelbar vor der Injektion hergestellt werden.
• -Siehe die Anweisungen am Ende des Dokuments
• +Die Herstellung der Suspension zur Injektion sollte unmittelbar vor der Injektion erfolgen.
• +Es ist die bebilderte Anleitung am Ende des Dokuments zu beachten.
• -52815 (Swissmedic).
• +52815 (Swissmedic)
• -Pamorelin LA 3,75 mg wird in 2 Präsentationen geliefert:
• -·1 Durchstechflasche mit Pulver mit 3,75 mg Triptorelin,
• -·1 Fertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel,
• -·1 Flaschenadapter und 1 Nadel. (A)
• +Pamorelin LA 3,75 mg ist in zwei Darreichungsformen erhältlich:
• +·1 Durchstechflasche mit 3,75 mg Triptorelin als Pulver
• +·1 Fertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel
• +·1 Durchstechflaschenadapter und 1 Nadel (A)
• -·1 Durchstechflasche mit Pulver mit 3,75 mg Triptorelin,
• -·1 Ampulle mit 2 ml Lösungsmittel,
• +·1 Durchstechflasche mit 3,75 mg Triptorelin als Pulver
• +·1 Ampulle mit 2 ml Lösungsmittel
• -Debiopharm Research & Manufacturing SA
• -1920 Martigny.
• +Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny
• -Juni 2023
• +März 2024
• -3 Nehmen Sie die Spritze auf, halten Sie sie am (drehbaren) Kunststoff-Konnektor zwischen Zeigefinger und Daumen einer Hand fest und schrauben Sie mit der anderen Hand die Kappe ab. Halten Sie die Spritze immer noch am drehbaren Konnektor fest und befestigen Sie sie vertikal am Adapter, indem Sie eine halbe Drehung im Uhrzeigersinn machen (nur bis ein Widerstand zu spüren ist). Achtung: Ein zu festes Anziehen kann zu einer Unterbrechung der Verbindung und zu Undichtigkeiten führen. (image) (image)
• +3 Nehmen Sie die Spritze auf, halten Sie sie am (drehbaren) Kunststoff-Konnektor zwischen Zeigefinger und Daumen einer Hand fest und schrauben Sie mit der anderen Hand die Kappe ab. Halten Sie die Spritze immer noch am drehbaren Konnektor fest und befestigen Sie sie vertikal am Adapter, indem Sie eine halbe Drehung im Uhrzeigersinn machen (nur, bis ein Widerstand zu spüren ist). Achtung: Ein zu festes Anziehen kann zu einer Unterbrechung der Verbindung und zu Undichtigkeiten führen. (image) (image)
• -5 Halten Sie das gesamte System (Spritze, Adapter und Flasche) fest in der Hand und schütteln Sie es dann 30 Sekunden lang kräftig auf und ab. Überprüfen Sie das Aussehen der Suspension, indem Sie durch den Boden des Fläschchens schauen. Die Suspension sollte homogen, dick und milchig aussehen. Schütteln Sie das System erneut, wenn sich eine Sedimentation zeigt. Wenn während des Schüttelns ein Teil der Suspension in der Spritze aufsteigt, drücken Sie mit dem Kolben die Suspension wieder in die Flasche. Schütteln Sie das System erneut, bevor Sie zum nächsten Schritt übergehen. Das Produkt sollte ab jetzt innerhalb von 2 Minuten injiziert werden. (image)
• +5 Halten Sie das gesamte System (Spritze, Adapter und Flasche) fest in der Hand und schütteln Sie es dann 30 Sekunden lang kräftig auf und ab. Überprüfen Sie das Aussehen der Suspension, indem Sie durch den Boden des Fläschchens schauen. Die Suspension sollte homogen, dick und milchig aussehen. Schütteln Sie das System erneut, wenn sich eine Sedimentation zeigt. Wenn während des Schüttelns ein Teil der Suspension in der Spritze aufsteigt, drücken Sie mit dem Kolben die Suspension wieder in die Flasche. Schütteln Sie das System erneut, bevor Sie zum nächsten Schritt übergehen. Das Produkt sollte ab jetzt innerhalb von 2 Minuten injiziert werden.