• -a) Frauen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen (siehe hierzu auch die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• +a) Frauen, die hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien einnehmen (siehe hierzu auch die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• +• Beginn einer östrogenhaltige Hormonersatztherapie bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin erhalten und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:
• +Eine Hormonersatztherapie kann die Clearance von Lamotrigin erhöhen. Eine engmaschige Überwachung mit eventueller Erhöhung der Lamotrigin-Dosis kann erforderlich sein.
• +• Beendigung einer östrogenhaltige Hormonersatztherapie bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:
• +Eine engmaschige Überwachung mit Dosisreduktion von Lamotrigin kann erforderlich sein.
• +
• -Exantheme wurden auch im Rahmen eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut-, Leber- und Nierenwerte und aseptischer Meningitis assoziiert (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zu akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig, zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
• -Falls derartige Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort untersucht und Lamictal nach Ausschluss anderer Ursachen abgesetzt werden.
• +Exantheme wurden auch im Rahmen eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut-, Leber- und Nierenwerte und aseptischer Meningitis assoziiert (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zu akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig, zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind. Falls derartige Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort untersucht und Lamictal nach Ausschluss anderer Ursachen abgesetzt werden.
• -Hormonale Kontrazeptiva
• +Hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien
• -Eine Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination erhöht die Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was erniedrigte Lamotriginspiegel zur Folge hat (siehe «Interaktionen»). Nach der Dosistitration sind daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen von Lamotrigin erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erhalten (vgl. «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten, aber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahmefreie Woche») vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu einem allmählichen, vorübergehenden Anstieg der Lamotriginspiegel, was zu Nebenwirkungen führen kann. Diese Anstiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungen für Lamotrigin in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche vorgenommen werden. Die Patientinnen müssen auf entsprechende Schwankungen aufmerksam gemacht werden.
• +Eine orale Kombinationsverhütung mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination erhöht die Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was erniedrigte Lamotriginspiegel zur Folge hat (siehe «Interaktionen»). Nach der Dosistitration sind daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen von Lamotrigin erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erhalten (vgl. «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten, aber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahmefreie Woche») vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu einem allmählichen, vorübergehenden Anstieg der Lamotriginspiegel, was zu Nebenwirkungen führen kann. Diese Anstiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungen für Lamotrigin in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche vorgenommen werden. Die Patientinnen müssen auf entsprechende Schwankungen aufmerksam gemacht werden.
• +Auswirkungen von Hormonersatztherapien auf die Wirksamkeit von Lamotrigin:
• +Es gibt einige Berichte über eine mögliche Wechselwirkung mit östrogenhaltige Hormonersatztherapien, die zu einer verminderten Wirksamkeit von Lamotrigin führen können. Daher wird eine engmaschige Überwachung mit möglicher Anpassung der Lamotrigin-Dosis empfohlen, wenn eine Hormonersatztherapie begonnen wird. Nach Absetzen der Hormonpräparation können die Lamotrigin-Konzentrationen wieder ansteigen, so dass die Patientin auch in dieser Phase überwacht werden sollte und die Lamotrigin-Dosis möglicherweise reduziert werden muss.
• +
• -Dosierungshinweise siehe «Dosierung/Anwendung» unter «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und bipolarer Störung»; für Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hormonelle Kontrazeptiva».
• +Dosierungshinweise siehe «Dosierung/Anwendung» unter «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und bipolarer Störung»; für Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapien einnehmen, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hormonelle Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien».
• -Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -In einer Studie bei 16 Probandinnen führte die Gabe eines Kombinationspräparates aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel zu einer Erhöhung der Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was zu einer durchschnittlichen Senkung der AUC von Lamotrigin um 52% sowie der Cmax um 39% führte. Die Lamotriginkonzentrationen im Serum stiegen im Verlauf des wirkstofffreien Intervalls («pillenfreie» Woche) allmählich an, wobei die vor der Gabe gemessenen Konzentrationen am Ende der wirkstofffreien Woche im Durchschnitt etwa doppelt so hoch waren wie unter der Komedikation.
• -Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien (HET) wurden nicht untersucht, obgleich diese einen ähnlichen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Lamotrigin haben können.
• -Wirkung von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik des hormonalen Kontrazeptivums:
• -In einer Studie bei 16 Probandinnen zeigte eine Steady-state-Dosis von 300 mg Lamotrigin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Ethinylestradiol-Komponente eines kombinierten oralen Kontrazeptivums. Es wurde ein mässiger Anstieg der Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, was eine durchschnittliche Senkung der AUC von Levonorgestrel um 19% bzw. der Cmax um 12% zur Folge hatte. Die Messung der Serumkonzentrationen für FSH, LH und Oestradiol im Verlauf der Studie deutete bei einigen Frauen auf einen gewissen Wirkungsverlust bezüglich Suppression der ovariellen Hormonaktivität hin, obgleich die Bestimmung der Progesteronspiegel im Serum bei keiner der 16 Probandinnen hormonale Hinweise auf eine Ovulation ergab. Die Auswirkung des moderaten Anstiegs der Levonorgestrel-Clearance und der Veränderungen des Serum-FSH und Serum-LH auf die ovarielle Aktivität ist unbekannt. Eine verminderte kontrazeptive Wirksamkeit kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Bisher wurden weder Studien mit einer anderen Dosierung von Lamotrigin als 300 mg/Tag noch solche mit anderen weiblichen Hormonpräparaten durchgeführt.
• +In einer Studie bei 16 Probandinnen führte die Gabe eines oralen Kombinationsverhütungspräparates aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel zu einer Erhöhung der Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was zu einer durchschnittlichen Senkung der AUC von Lamotrigin um 52% sowie der Cmax um 39% führte. Die Lamotriginkonzentrationen im Serum stiegen im Verlauf des wirkstofffreien Intervalls («pillenfreie» Woche) allmählich an, wobei die vor der Gabe gemessenen Konzentrationen am Ende der wirkstofffreien Woche im Durchschnitt etwa doppelt so hoch waren wie unter der Komedikation.
• +Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien (HET) wurden nicht untersucht, obgleich diese einen ähnlichen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Lamotrigin haben können. Es gibt einige Berichte darüber, dass östrogenhaltige HRT die Wirksamkeit von Lamotrigin beeinträchtigen können.
• +Wirkung von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik des hormonalen Kontrazeptivums und Hormonersatztherapien:
• +In einer Studie bei 16 Probandinnen zeigte eine Steady-state-Dosis von 300 mg Lamotrigin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Ethinylestradiol-Komponente eines kombinierten oralen Kontrazeptivums. Es wurde ein mässiger Anstieg der Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, was eine durchschnittliche Senkung der AUC von Levonorgestrel um 19% bzw. der Cmax um 12% zur Folge hatte. Die Messung der Serumkonzentrationen für FSH, LH und Oestradiol im Verlauf der Studie deutete bei einigen Frauen auf einen gewissen Wirkungsverlust bezüglich Suppression der ovariellen Hormonaktivität hin, obgleich die Bestimmung der Progesteronspiegel im Serum bei keiner der 16 Probandinnen hormonale Hinweise auf eine Ovulation ergab. Die Auswirkung des moderaten Anstiegs der Levonorgestrel-Clearance und der Veränderungen des Serum-FSH und Serum-LH auf die ovarielle Aktivität ist unbekannt. Eine verminderte kontrazeptive Wirksamkeit kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Bisher wurden weder Studien mit einer anderen Dosierung von Lamotrigin als 300 mg/Tag noch solche mit anderen weiblichen Hormonpräparaten (einschliesslich Progesteron/Progesteron-haltiger Hormonersatztherapie) durchgeführt.
• -Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: Zwangsstörung.
• +Nicht bekannt: Zwangsstörung
• -* Vereinzelt wurden extrapyramidal-motorische Störungen und Choreoathetose bei Patienten ohne entsprechendes vorbestehendes Grundleiden beschrieben.
• +*Vereinzelt wurden extrapyramidal-motorische Störungen und Choreoathetose bei Patienten ohne entsprechendes vorbestehendes Grundleiden beschrieben.
• -Suizidalität insgesamt 29/1212 (2.4%) 19/1054 (1.8%) 1.31 (0.73; 2.39) 0.46
• -davon
• -
• +Suizidalität insgesamt davon 29/1212 (2.4%) 19/1054 (1.8%) 1.31 (0.73; 2.39) 0.46
• -* darunter Lamotrigin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• - Antiepileptika Placebo
• - absolut Prozent absolut Prozent OR
• -Suizidalität insgesamt 104/27863 0.37% 38/16029 0.24% 1.58
• -davon
• -
• +*darunter Lamotrigin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• + Antiepileptika Placebo OR
• + absolut Prozent absolut Prozent
• +Suizidalität insgesamt davon 104/27863 0.37% 38/16029 0.24% 1.58
• -Vollendete Suizide 4/27863 0.01% 0/16029 0.00% –
• +Vollendete Suizide 4/27863 0.01% 0/16029 0.00% -
• -In beiden Studien ergab die Hauptanalyse der Zeit bis zu einem bipolaren Ereignis (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (Tabelle 1), einer TIDep (Tabelle 2) und einer TIMan (Tabelle 3), dass der geschätzte Anteil der nach 12 und 18 Monaten «interventions-/ereignisfreien» Teilnehmer in der Lamotrigin-Gruppe durchweg höher lag als in der Placebo-Gruppe. Ein Vergleich der Kaplan-Meier-Kurven ergab für TIME (ABE) und TIDep einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo zugunsten von Lamotrigin (p <0,05).
• +In beiden Studien ergab die Hauptanalyse der Zeit bis zu einem bipolaren Ereignis (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (Tabelle 1), einer TIDep (Tabelle 2) und einer TIMan (Tabelle 3), dass der geschätzte Anteil der nach 12 und 18 Monaten «interventions-/ereignisfreien» Teilnehmer in der Lamotrigin-Gruppe durchweg höher lag als in der Placebo-Gruppe. Ein Vergleich der Kaplan-Meier-Kurven ergab für TIME (ABE) und TIDep einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo zugunsten von Lamotrigin (p < 0,05).
• -Behandlungs-zeitraum Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigin N = 165 Placebo N = 69 Lithium N=44 Lamotrigin N = 58
• +Behandlungszeitraum Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigin N = 165 Placebo N = 69 Lithium N=44 Lamotrigin N = 58
• -Bei Verabreichung von Lamotrigin war das Risiko einer Intervention wegen Depression im Studienzeitraum um 33% (SCAB2003) und 61% (SCAB2006) geringer als bei Verabreichung von Placebo (Proportional-Hazards-Modell von Cox: p <0,05).
• +Bei Verabreichung von Lamotrigin war das Risiko einer Intervention wegen Depression im Studienzeitraum um 33% (SCAB2003) und 61% (SCAB2006) geringer als bei Verabreichung von Placebo (Proportional-Hazards-Modell von Cox: p < 0,05).
• -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
• +GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
• -März 2023
• +Juni 2024