• -Composition
• -Principe actif: Dorzolamidum ut Dorzolamidi Hydrochloridum .
• -Excipients: Conserv .: Benzalkonii Chloridum , Excipiens ad solutionem .
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Collyre.
• -Le collyre Dorlazept contient 20 mg de Dorzolamidum ut Dorzolamidi Hydrochloridum par 1 ml. Une goutte de Dorlazept contient 0,714 mg de dorzolamide .
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Le collyre Dorlazept est indiqué pour le traitement de la pression intra oculaire surélevée chez les patients présentant un/une:
• -– hypertension oculaire,
• -– glaucome à angle ouvert,
• -– glaucome pseudoexfoliatif , ainsi que d’autres formes secondaires du glaucome à angle ouvert.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Pour une utilisation en trait ement unique, le dosage du Dorlazept sera une goutte dans chaque oeil affecté, à administrer trois fois par jour.
• -Pour une utilisation en traitement associé à un bêtabloquant topique, le dosage du Dorlazept sera une goutte dans chaque œil affecté, à admini strer deux fois par jour.
• -Si le Dorlazept est utilisé en remplacement d’un autre antiglaucomateux , l’autre médicament (administré à la dose prescrite) devra être arrêté le jour précédant le début du traitement par le Dorlazept .
• -Si plus d’un médicament topi que est utilisé au niveau de l’ oeil , les différentes préparations devront être appliquées en respectant un intervalle d’au moins dix minutes.
• -Utilisation pédiatrique
• -La sécurité et l’efficacité concernant la diminution de la pression intraoculaire de Dorla zept ont été examinées chez des enfants de moins de six ans atteints d’un glaucome ou d’hypertension intraoculaire (PIO initiale ≥22 mm Hg, voir sous «Propriétés/Effets»).
• -Utilisation chez les patients âgés
• -Dans les études cliniques effectuées sur le Dorla zept , 44% du nombre total de patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 10% de 75 ans et plus. Dans l’ensemble, aucune différence relative à l’efficacité ou à la sécurité n’a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes. On ne peut cependan t exclure une plus grande sensibilité vis-à-vis du produit chez certains patients âgés.
• -Remarques concernant l’utilisation (voir également sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»)
• -On instruira les patients qu’ils doivent éviter de faire entrer l’extrémité du flacon instillateur en contact avec l’ oeil ou les structures avoisinantes.
• -Pareillement, on informera les patients qu’une manipulation incorrecte des gouttes ophtalmiques peut entraîner la contamination de celles-ci par des b actéries, ce qui est susceptible de provoquer des infections oculaires. L’utilisation d’un collyre contaminé peut conduire à une lésion grave de l’ oeil suivie d’une perte de la vision.
• -Contre-indications
• -Le Dorlazept est contre-indiqué chez les patients qu i présentent une hypersensibilité à l’un des composants du médicament, ou aux sulfonamides en général.
• -Mises en garde et précautions
• -L’effet du Dorlazept n’a pas été étudié chez les patients présentant un degré élevé d’insuffisance rénale (clearance de la créatinine <30 ml/min). Etant donné que le Dorlazept et son métabolite sont éliminés surtout par la voie rénale, l’utilisation du Dor lazept chez les patients de cette catégorie n’est pas recommandée.
• -Le traitement des patients souffrant d’un glaucome aigu avec bloc de l’angle requiert, en plus de l’abaissement de la pression intraoculaire, des mesures thérapeutiques supplémentaires. L’e ffet du Dorlazept n’a pas été étudié chez ces patients.
• -L’effet du Dorlazept n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique, aussi le Dorlazept ne devrait-il être utilisé chez ces patients qu’avec précaution.
• -Le Dorlazept est un sulfonamide , et subit une absorption systémique même en utilisation topique. C’est pourquoi une application topique peut entraîner l’apparition d’effets indésirables tels qu’on les connaît de la part des sulfon­amides , y compris des réactions graves telle s que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. Au cas où apparaîtraient des symptômes d’une réaction sévère ou d’une hypersensibilité, il faudra interrompre l’utilisation du médicament.
• -Dans les études cliniques, des effets indésirable s locaux au niveau de l’ oeil , tels que des conjonctivites et des réactions de la paupière, ont été observés suite à une utilisation chronique du Dorlazept . Certaines de ces réactions présentaient un tableau clinique et un déroulement typiques d’une réactio n allergique, et ne se sont améliorées qu’à partir du moment où l’on a interrompu le traitement médicamenteux. Si de telles réactions devaient apparaître, le traitement par le Dorlazept devra être arrêté.
• -Chez les patients qui reçoivent un inhibiteur oral de l’ anhydrase carbonique en même temps que le Dorlazept , la possibilité existe d’un effet additif des substances sur un phénomène connu: l’inhibition systémique de l’ anhydrase carbonique. L’administration simultanée de Dorlazept et d’inhibiteurs oraux de l’ anhydrase carbonique n’a fait l’objet d’aucune étude et n’est pas recommandée.
• -Des cas de décollements de la rétine consécutifs à l’administration thérapeutique d’inhibiteurs de la production d’humeur aqueuse (p.ex. dorzolamide ) après des infiltrations o nt été signalés.
• -Les patients présentant un nombre moins important de cellules endothéliales ont un potentiel plus élevé de développer un œdème cornéen. Il est nécessaire de faire particulièrement attention chez ces patients lors de la prescription de Dorl azept .
• -Remarque pour les porteurs de lentilles de contact
• -Le Dorlazept n’a pas été étudié chez les patients porteurs de lentilles de contact. Le chlorure de benzalkonium , agent de conservation contenu dans le collyre Dorlazept , peut être absorbé par les le ntilles de contact souples. Pour cette raison, Dorlazept ne doit pas être appliqué durant le port de ces lentilles. Avant d’instiller les gouttes du collyre, il faut retirer les lentilles de contact et ne les remettre que 15 minutes plus tard.
• -Interactions
• -Des études spécifiques portant sur les interactions avec le collyre Dorlazept n’ont pas été effectuées. Dans des études cliniques, le Dorlazept a été utilisé en même temps que les médicaments suivants, sans que des interactions n’aient pu être identifiées : le timolol en collyre, le bétaxolol en collyre, et des médicaments systémiques, tels que des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes du calcium, des diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens comprenant l’aspirine, et des hormones (par ex. oestr o­gènes , insuline, thyroxine).
• -Le Dorlazept est un inhibiteur de l’ anhydrase carbonique qui, bien qu’utilisé localement, subit aussi une absorption systémique. Au cours des études cliniques, on n’a jamais mis en évidence de relation entre le Dorlazept et l a survenue de troubles de l’équilibre acido-basique.
• -Toutefois, de tels troubles ont été rapportés dans le cas d’inhibiteurs oraux de l’ anhydrase carbonique, lesquels ont provoqué dans certains cas des interactions médicamenteuses (p.ex. une toxicité en ra pport avec un traitement à haute dose par des salicylates).
• -Aussi doit-on considérer la possibilité que de telles interactions médicamenteuses se produisent chez les patients sous Dorlazept .
• -Grossesse/Allaitement
• -Des études sur l’administration systémique chez l’animal ont montré des effets indésirables pour le foetus , et il n’existe pas d’études contrôlées chez la femme. Le Dorlazept ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Période d’allaitement
• -On ignore si le médic ament passe dans le lait maternel. En tenant compte de l’importance du médicament pour la mère, il faudra choisir entre l’interruption de l’allaitement et l’arrêt du traitement par le Dorlazept .
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Il existe des effets indésirables associés au Dorlazept qui peuvent altérer la capacité de conduire un véhicule et/ou d’utiliser des machines chez certains patients (voir sous «Effets indésirables»).
• -Effets indésirables
• -Adultes
• -Dorlazept a été examiné chez plus de 1400 patients dans le cadre d’études cliniques contrôlées et non contrôlées. Au cours d’études cliniques de longue durée chez 1108 patients traités par le Dorlazept , seul ou en association avec des bêtabloquants topique s, la raison la plus fréquente d’un arrêt du traitement par le Dorlazept (env. 3%) ont été des effets indésirables au niveau de l’ oeil , en rapport avec le médicament, en particulier des conjonctivites et des réactions de la paupière.
• -Les effets indésirable s ci-après ont été observés au cours d’études cliniques contrôlées ou après la mise sur le marché de la préparation:
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1000).
• -Troubles du système nerveux et troubles psychiques
• -Fréquents: Céphalées.
• -Rares: Vertiges, paresthésie.
• -Troubles oculaires
• -Très fréquents: Brûlures ou picotements.
• -Fréquents: Kératite superficielle ponctuée, larmoiement, conjonctivite, inflammation des paupières, démangeaisons oculaires, irritation des paupières, vision trouble.
• -Occasionnels: Iridocyclite .
• -Rares: Irritations y compris rougeur, douleurs, croûte sur les paupière s, myopie passagère (disparaissant après l’arrêt du traitement), décollement de la rétine après chirurgie de filtration.
• -Troubles fonctionnels respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Rares: Epistaxis.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: Nausées, goût amer.
• -Rares: Irritation du pharynx, sécheresse buccale.
• -Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
• -Rares: Dermatite de contact, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• -Troubles fonctionnels des reins et des voies urinai res efférentes
• -Rares: Urolithiase .
• -Troubles généraux
• -Fréquents: Asthénie/fatigue.
• -Rares: Hypersensibilité: Signes et symptômes de réactions locales, y compris de réactions des paupières et de réactions allergiques systémiques, y compris angioedème , urticai re et prurit, éruption cutanée, broncho­spasme.
• -Analyses de laboratoire
• -Aucun cas de trouble électrolytique d’importance clinique n’a été attribué au Dorlazept .
• -Enfants
• -Les effets secondaires les plus fréquents associés à Dorlazept chez des enfants âgés de <2 ans étaient des injections conjonctivales (5,4%) et l’hypersécrétion (3,6%). Chez les patients âgés de ≥2 ans et de <6 ans, les effets secondaires les plus fréquents associés à Dorlazept étaient des brûlures et des picotements dans les yeux (12,1%), de s injections conjonctivales (7,6%), des douleurs oculaires (3%) et une blépharite (3%).
• -Surdosage
• -Aucune donnée n’est disponible concernant le surdosage consécutif à une prise accidentelle ou délibérée du médicament chez l’être humain.
• -Un surdosage sera su ivi d’un traitement symptomatique et de soutien. Des déséquilibres électrolytiques pourront se produire, ainsi qu’une acidose, et, éventuellement, des effets sur le système nerveux central. Les électrolytes sériques (en particulier le potassium) ainsi que le pH sanguin devront être surveillés.
• -La LD50 orale du médicament est proche de 1320 mg/kg (3960 mg/m²) chez la souris, et aux environs de 1927 mg/kg (11’369 mg/m²) chez la ratte.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: S01EC03
• -Mécanisme d’action
• -L’ anhydrase carbonique (CA) est une enzyme présente dans de nombreux tissus de l’organisme, donc également dans l’ oeil . Chez l’humain, l’ anhydrase carbonique se trouve sous forme de plusieurs isoenzymes , dont la plus active est la carboanhydrase II (CAII), qui a été trouvée d’abord dans les érythrocytes ( Ec ), mais également dans d’autres tissus. L’inhibition de l’ anhydrase carbonique dans le corps ciliaire de l’ oeil diminue la sécrétion d’humeur aqueuse. Il en résulte une diminution de la pression intraocul aire (PIO).
• -Le collyre Dorlazept contient de l’ hydrochlorure de dorzolamide , un inhibiteur de la carboanhydrase II humaine. Utilisé de manière topique au niveau de l’ oeil , le Dorlazept fait baisser la pression intraoculaire, indépendamment de la présence o u non d’un glaucome.
• -L’élévation de la pression intraoculaire est l’un des principaux facteurs de risque dans la pathogenèse des lésions du nerf optique ou de la perte de champ visuel liée au glaucome. Le Dorlazept fait baisser la pression intraoculaire sa ns induire de trouble de la vision crépusculaire ou nocturne, de spasme d’accommodation ou de contraction de la pupille. Le Dorlazept n’agit pas ou n’a qu’un effet minimal sur la fréquence du pouls ou la tension artérielle.
• -Les bêtabloquants appliqués de m anière topique diminuent également la pression intraoculaire par une réduction de la sécrétion d’humeur aqueuse, mais cet effet est atteint par un mécanisme d’action différent. Des études ont démontré qu’une association de Dorlazept et d’un bêtabloquant to pique permet d’obtenir une diminution supplémentaire de la PIO; cette observation concorde avec les rapports décrivant les effets additifs des bêta-bloquants et des inhibiteurs oraux de l’ anhydrase carbonique.
• -Effets pharmacodynamiques
• -Effets cliniques
• -Adultes
• -L’efficacité du Dorlazept , utilisé trois fois par jour en traitement unique, ou deux fois par jour en traitement associé à des bêtabloquants topiques, a été démontrée au cours d’études cliniques à grande échelle, d’une durée pouvant aller jusqu’à u ne année, chez des patients souffrant d’un glaucome ou d’une hypertension oculaire. L’effet du Dorlazept sur la PIO en traitement unique ou en traitement associé a pu être démontré sur toute une journée, et cette action s’est maintenue même sous des traite ments à long terme. L’efficacité du médicament en traitement unique de longue durée s’est révélée comparable à celle du bétaxolol . Utilisé en association avec des bêtabloquants topiques, le Dorlazept a entraîné une diminution supplémentaire de la PIO, corr espondant à celle obtenue grâce à la pilocarpine 2% administrée quatre fois par jour.
• -Au cours d’études cliniques, une diminution de la PIO a été obtenue sans entraîner de trouble de l’équilibre acido-basique ou de modification des électrolytes concomitant s, caractéristiques de l’emploi d’inhibiteurs oraux de l’ anhydrase carbonique.
• -Enfants
• -Une étude de 3 mois, menée en double-aveugle, multicentrique, contrôlée, chez 184 patients pédiatriques (2 cohortes d’âge: <2 ans, n= 83 enfants et ≥2 ans mais <6 ans, n = 101 enfants) atteints de glaucome ou d’hypertension intraoculaire (valeur initiale ≥22 mmHg ) a été réalisé afin d’examiner la sécurité de Dorlazept 3× par jour par rapport au Timolol 0,25% 1× par jour (<2 ans) et Timolol 0,5% 1× par jour (2 à 6 ans). Au cours de cette étude, Dorlazept a généralement été bien toléré et n’a pas eu d’effet sur le taux sérique total de CO2 (un test substitutif du bicarbonate sérique). Au cours de cette étude, le profil de sécurité de Dorlazept chez les patients pédiatriques é tait comparable à celui de Dorlazept chez les patients adultes.
• -La valeur initiale de la pression intraoculaire était de 32,6  mmHg chez les patients âgés de <2 ans et de 28,5  mmHg chez les patients âgés de ≥2 ans mais <6 ans, attribués par randomisation au traitement à Dorlazept . Dans les deux cohortes d’âges différents, une diminution significative de la pression intraoculaire a été observée après une semaine de traitement à Dorlazept . A la fin de l’étude de trois mois, une diminution moyenne de la pressio n intraoculaire de 20,6% (p <0,001) a été observée dans le groupe des patients les plus jeunes et de 23,3% (p <0,001) dans le groupe des patients les plus âgés. Les données concernant la sécurité chez les patients pédiatriques laissent supposer que la dimi nution observée de la pression intraoculaire moyenne dans le groupe traité au dorzolamide était comparable à la diminution moyenne de la pression intraoculaire dans le groupe traité au timolol , même si un faible avantage numérique a été observé dans le gro upe de traitement au timolol .
• -On ne dispose d’aucune donnée à long terme concernant l’efficacité et la sécurité (>12 semaines).
• -Pharmacocinétique
• -Le dorzolamide appliqué de manière topique pénètre la circulation systémique. Dans le but d’évaluer la possibi lité d’une inhibition systémique de l’ anhydrase carbonique consécutive à une application topique, on a déterminé les concentrations du médicament et de ses métabolites dans les érythrocytes et le plasma, et mesuré l’inhibition de l’ anhydrase carbonique dan s les érythrocytes. Une utilisation chronique entraîne une accumulation du dorzolamide , conséquence de sa liaison sélective à la CA-II dans les érythrocytes, tandis que des concentrations extrêmement faibles de substance sont maintenues dans le plasma. La substance mère est convertie en un seul métabolite déséthylé en N, lequel inhibe la CA-II moins efficacement que ne le fait la substance mère elle-même; par contre, ce métabolite inhibe également une isoenzyme de moindre activité, la CA-I. Le métabolite es t également accumulé dans les érythrocytes, où il se lie principalement à la CA-I. Le dorzolamide se lie modérément aux protéines du plasma (environ 33%). Le dorzolamide est éliminé en premier lieu par les urines sous forme non modifiée; le métabolite est également excrété dans l’urine. Une fois le traitement terminé, le dorzolamide est éliminé des cellules suivant une cinétique non linéaire, ce qui entraîne dans un premier temps une chute rapide de la concentration du médicament. Il s’en suit une phase d’é limination plus lente, dont la demi-vie est d’environ quatre mois.
• -Quand le dorzolamide était administré per os, dans le but de simuler la charge systémique maximale consécutive à un traitement topique de longue durée au niveau de l’ oeil , l’état d’équilibr e ( steady -state) a été atteint en l’espace de 13 semaines. Au steady -state, pratiquement aucune trace de médicament ni de métabolite non lié n’a pu être détectée dans le plasma. L’inhibition de la CA dans les globules rouges n’a pas atteint le degré suscep tible d’exercer un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou hépatique. Des résultats pharmacologiques semblables ont été obtenus après une utilisation topique chronique du Dorlazept . Néanmoins, quelques patients âgés insuffisants rénaux (clearance d e la créatinine estimée à 30–60 ml/min) ont présenté une concentration plus élevée de métabolite dans les érythrocytes. Ils n’ont toutefois pas présenté de différences significatives au niveau de l’inhibition de l’ anhydrase carbonique, et aucun effet indés irable cliniquement important n’a pu être directement mis en rapport avec ce résultat.
• -Données précliniques
• -Chez l’animal, les résultats les plus significatifs suite à l’administration perorale d’ hydrochlorure de dorzolamide ont été les conséquences des ef fets pharmacologiques d’une inhibition systémique de l’ anhydrase carbonique. Parmi ces résultats, certains étaient spécifiques à l’espèce animale et/ou la conséquence d’une acidose métabolique.
• -Toxicité pour la reproduction
• -Au cours d’études sur la reprod uction avec le chlorhydrate de dorzolamide , aucun effet indésirable n’a été observé chez des rats du sexe masculin et féminin ayant reçu respectivement 188 fois et 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain.
• -Développement
• -Au cours d’études sur la toxicité pour le développement chez des rats, aucune malformation foetale associée au traitement n’est apparue à des doses orales de chlorhydrate de dorzolamide inférieures à 10/mg/kg/jour (correspondant à 125 fois la dose ophtalmique maxim ale recommandée chez l’être humain). Des études portant sur les effets nuisibles au développement, chez des lapins ayant reçu par voie orale des doses de chlorhydrate de dorzol­amide ≥2,5 mg/kg/jour (31 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’ être humain), ont mis en évidence des malformations vertébrales. Ces malformations se sont manifestées seulement aux doses provoquant une acidose métabolique qui a donné lieu à une réduction du gain pondéral chez les mères et à une diminution du poids chez les foetus . Ces malformations, observées seulement aux doses toxiques pour la mère, semblent représenter un effet caractéristique de la classe médicamenteuse relié à des modifications des équilibres électrolytique et acidobasique: une diminution du taux d e HCO3 veineux, une baisse du pH veineux et une diminution de la kaliémie. Aucune malformation associée au traitement n’a été observée à la dose de 1,0 mg/kg/jour (13 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). L’ acétazolamide , un inhibit eur oral de l’ anhydrase carbonique, entraîne, chez les rats et les lapins, des malformations squelettiques selon un mécanisme similaire.
• -Au cours d’une étude sur le chlorhydrate de dorzolamide chez des rates qui allaitent, une diminution du gain pondéral d e 5% à 7% a été observée pendant la période de lactation chez la progéniture des rates qui avaient reçu par voie orale une dose de chlorhydrate de dorzolamide de 7,5 mg/kg/jour (94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain). Un léger retard du développement postnatal (éruption des incisives, canalisation vaginale et ouverture des yeux), attribuable à la réduction du poids foetal , a été observé chez la progéniture des rates qui avaient reçu une dose de 7,5 mg/kg/jour (soit 94 fois la d ose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain).
• -Mutagenèse
• -Le chlorhydrate de dorzolamide s’est révélé dépourvu d’effet potentiel mutagène selon les évaluations effectuées à l’aide des cinq examens suivants: (1) épreuves cytogéniques in vivo (sou ris) à des doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour (6250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain); (2) recherche d’aberrations chromosomiques in vitro ; (3) épreuve par élution alcaline; (4) épreuve V-79 (à des doses pouvant atteindre 10 µM) et (5) épreuve d’Ames, au cours de laquelle la concentration de chlorhydrate de dorzolamide la plus élevée, soit 10’000 µg/plaque, n’a pas été reliée à une augmentation d’au moins le double du nombre de révertants dans les souches de S. typhimurium et de E.coli utilisées pour les tests.
• -Cancérogénicité
• -Au cours d’une étude de deux ans, lors de laquelle des rats Sprague-Dawley du sexe masculin et féminin ont reçu du chlorhydrate de dorzolamide par voie orale, des papillomes vésicaux ont été observés chez des rats du sexe masculin dans le groupe sous la dose la plus élevée, de 20 mg/kg/jour (correspondant à 250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain). Chez les rats ayant reçu une dose orale équivalent à peu près à 12 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain, aucun papillome n’a été observé. Au cours d’une étude de 21 mois réalisée chez des rats du sexe féminin et masculin, aucune tumeur associée au traitement n’a été observée à des doses orales pouvant aller jusqu’à 75 mg/kg/jour (correspondant à environ 900 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain).
• -La fréquence plus élevée de papillomes vésicaux chez des rats du sexe masculin dans le groupe à haute dose est un effet spécifique à la classe des inhibiteurs de l’ anhydrase carbonique chez les rats et attribuable à une augmentation du taux de sodium, du t aux de potassium, du pH et de cristaux dans l’urine – toutes ces modifications étant dues à des inhibiteurs de l’ anhydrase carbonique. Les rats sont particulièrement prédisposés à l’apparition de papillomes en réponse à la présence de corps étrangers, de s ubstances provoquant une cristallurie et de sels de sodium dans divers composés, qui sont inertes lorsqu’ils sont administrés sous forme de sels de calcium.
• -Aucune modification dans l’épithélium de la vessie n’a été observée chez des chiens qui ont reçu pa r voie orale pendant un an des doses de dorzolamide de 2 mg/kg/jour ou chez des singes qui ont reçu par voie orale pendant un mois des doses de dorzolamide de 50 mg/kg/jour (des modifications de l’épithélium de la vessie sont survenues en moins de un mois chez des rats après l’administration de doses par voie orale). En outre, les singes qui avaient reçu par voie topique ophtalmique une dose de 0,4 mg/kg/jour (environ 5 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain) pendant un an n’ont présent é aucune modification de l’épithélium vésical.
• -Remarques particulières
• -Conservation
• -Le Dorlazept ne doit pas être utilisé au-delà de 4 semaines après l’ouverture du flacon.
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver le flacon non ouvert à une température en dessous de 30 °C.
• -Après la première ouverture, le collyre Dorlazept doit être conservé à température ambiante (15–25 °C). Protéger de la l umière. Maintenir le flacon soigneusement fermé.
• -Remarques concernant la manipulation
• -Le flacon est composé d’un conteneur en polyéthylène blanc opaque avec un capuchon à deux pièces et un sceau antieffraction. Ce sceau comprend un joint circulaire qui est attaché au capuchon par une ligne de perforation. Ce dispositif sert de sceau protégeant le flacon d’une ouverture accidentelle.
• -Lors de la première utilisation, l’anneau de scellement est détaché du capuchon par rotation le long d’une ligne de perforatio n et le capuchon ainsi libéré.
• -Numéro d’autorisation
• -52969 ( Swissmedic ).
• -Présentation
• -Dorlazept collyre 5 ml.
• -Dorlazept collyre 3 × 5 ml. (B)
• -Titulaire de l’autorisation
• -MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.
• -Mise à jour de l’information
• -Février 2010.
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Dorzolamidum ut Dorzolamidi Hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe: Conserv.: Benzalkonii Chloridum, Excipiens ad solutionem
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Augentropfen
• +Trusopt Augentropfen enthalten Dorzolamidum 20 mg ut Dorzolamidi Hydrochloridum pro 1 ml. Ein Tropfen Trusopt enthält 0.714 mg Dorzolamid.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Trusopt Augentropfen sind indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes bei Patienten mit:
• +·okulärer Hypertension
• +·Glaukom bei offenem Kammerwinkel
• +·Pseudoexfoliativem Glaukom und anderen sekundären Formen des Glaukoms mit offenem Kammerwinkel
• +Dosierung/Anwendung
• +Bei der Anwendung als Monotherapie beträgt die Dosierung von Trusopt einen Tropfen in das (die) betroffene(n) Auge(n), dreimal täglich verabreicht.
• +Bei der Anwendung als Begleittherapie mit einem topischen Betablocker beträgt die Dosierung von Trusopt einen Tropfen in das (die) betroffene(n) Auge(n), zweimal täglich verabreicht.
• +Wenn Trusopt ein anderes Glaukom-Präparat ablöst, sollte das andere Arzneimittel, in der verordneten Dosierung verabreicht, am Vortag abgesetzt und am nächsten Tag mit Trusopt begonnen werden.
• +Wenn mehr als ein topisches Arzneimittel am Auge angewendet wird, dann sollten die Präparate in einem zeitlichen Abstand von mindestens zehn Minuten appliziert werden.
• +Anwendung bei Kindern
• +Die Sicherheit und die Wirksamkeit bezüglich der Senkung des Augeninnendruckes von Trusopt wurden bei unter 6-jährigen Kindern mit Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck untersucht (Baseline IOP ≥ 22 mm Hg) (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
• +Anwendung bei älteren Patienten
• +In den klinischen Studien mit Trusopt waren von der Gesamtanzahl der Patienten 44% im Alter von 65 Jahren oder älter und 10% im Alter von 75 Jahren und älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Eine grössere Empfindlichkeit gegenüber dem Produkt kann jedoch bei einzelnen älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden.
• +Hinweise zum Gebrauch/Anwendung (siehe auch „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“)
• +Die Patienten sollten angeleitet werden, zu vermeiden, dass die Spitze der Tropfflasche mit dem Auge oder mit umgebenden Strukturen in Berührung kommt.
• +Die Patienten sollten ebenso darüber informiert werden, dass Augentropfen bei unkorrekter Handhabung durch Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Die Verwendung von kontaminierten Lösungen kann zu einer schweren Schädigung des Auges und nachfolgendem Visusverlust führen.
• +Kontraindikationen
• +Trusopt ist bei Patienten, die auf irgendeinen Bestandteil dieses Präparates oder auf Sulfonamide allgemein überempfindlich reagieren, kontraindiziert.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (Creatininclearance <30 ml/min) ist Trusopt nicht untersucht worden. Da Trusopt und sein Metabolit vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden werden, wird die Anwendung von Trusopt bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• +Die Behandlung von Patienten mit akutem Engwinkelglaukom verlangt neben der Senkung des Augeninnendrucks zusätzliche therapeutische Massnahmen. Trusopt wurde bei Patienten mit akutem Engwinkelglaukom nicht untersucht.
• +Trusopt wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte deshalb bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• +Trusopt ist ein Sulfonamid und wird, obwohl topisch angewendet, auch systemisch aufgenommen. Deshalb können bei topischer Applikation dieselben unerwünschten Wirkungen auftreten, einschliesslich schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, wie sie von Sulfonamiden bekannt sind. Sollten Zeichen für eine schwerwiegende Reaktion oder von Überempfindlichkeit auftreten, so muss die Anwendung dieses Präparates abgebrochen werden.
• +Bei chronischer Anwendung von Trusopt wurden in klinischen Studien lokale unerwünschte Wirkungen am Auge, wie vor allem Konjunktivitis und Lidreaktionen beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter dem klinischen Erscheinungsbild und Verlauf einer allergischen Reaktion auf und besserten erst dann, als die medikamentöse Therapie abgesetzt wurde. Sollten solche Reaktionen beobachtet werden, so muss die Behandlung mit Trusopt abgebrochen werden.
• +Bei Patienten, welche einen oralen Carboanhydrasehemmer und Trusopt erhalten, besteht die Möglichkeit für einen additiven Effekt der Substanzen auf die bekannten systemischen Wirkungen der Carboanhydrasehemmung. Die gleichzeitige Verabreichung von Trusopt und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• +Es wurde über Netzhautablösungen bei der therapeutischen Verabreichung von Hemmern der Kammerwasserproduktion (z.B. Dorzolamid) nach Filtrationseingriffen berichtet.
• +Patienten mit erniedrigter Endothelzellzahl haben ein grösseres Potential für die Entwicklung eines Korneaödems. Bei der Verschreibung von Trusopt ist bei diesen Patienten entsprechende Vorsicht geboten.
• +Hinweis für Kontaktlinsenträger
• +Trusopt wurde bei Patienten, die Kontaktlinsen tragen, nicht untersucht. Benzalkoniumchlorid, das Konservierungsmittel in Trusopt Augentropfen, kann durch weiche Kontaktlinsen absorbiert werden. Daher soll Trusopt nicht während des Tragens von weichen Kontaklinsen angewendet werden. Die Kontaktlinsen sollen vor der Applikation herausgenommen werden und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.
• +Interaktionen
• +Spezifische Interaktionsstudien mit Trusopt Augentropfen wurden nicht durchgeführt. In klinischen Studien wurde Trusopt gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln verwendet, ohne dass Interaktionen nachgewiesen werden konnten: Timolol Augentropfen, Betaxolol Augentropfen, und systemische Arzneimittel, wie ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Diuretika, Nichtsteroidale Entzündungshemmer inklusive Aspirin, und Hormone (z.B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).
• +Trusopt ist ein Carboanhydrasehemmer, der trotz lokaler Anwendung auch systemisch resorbiert wird. In klinischen Studien stand Trusopt mit keinen Störungen des Säuren-Basen-Haushaltes in Verbindung.
• +Es wurde aber über solche Störungen unter oralen Carboanhydrasehemmern berichtet, welche in einigen Fällen zu Arzneimittel-Interaktionen (z.B. Toxizität in Verbindung mit hochdosierter Therapie mit Salicylaten) geführt haben. Deshalb sollte die Möglichkeit solcher Arzneimittel-Interaktionen bei Patienten unter Trusopt in Betracht gezogen werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Tierstudien systemischer Verabreichung haben unerwünschte Effekte auf den Foeten gezeigt und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Trusopt soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• +Stillende Mütter
• +Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden wird. Unter entsprechender Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter muss entschieden werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung mit Trusopt zu unterbrechen ist.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es sind unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Trusopt bekannt, welche bei einigen Patienten die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken und/oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können (vgl. “Unerwünschte Wirkungen”).
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Erwachsene
• +Trusopt wurde bei über 1400 Patienten im Rahmen von kontrollierten und nicht-kontrollierten klinischen Studien untersucht. In klinischen Langzeitstudien bei 1108 Patienten mit Trusopt allein oder in Kombination mit topischen Betablockern war der häufigste Grund zum Abbruch der Behandlung mit Trusopt (ungefähr 3%) durch das Arzneimittel bedingte unerwünschte Wirkungen am Auge, vor allem Konjunktivitis und Lidreaktionen.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind während kontrollierten klinischen Studien oder nach Markteinführung des Präparats beobachtet worden:
• +[Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100, <1/10), Gelegentlich (>1/1’000, <1/100), Selten (>1/10’000, <1/1’000)]
• +Störungen des Nervensystems und psychische Störungen
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Selten: Schwindel, Parästhesie.
• +Augenleiden
• +Sehr häufig: Brennen oder Stechen.
• +Häufig: Keratitis superficialis punctata, Tränenfluss, Konjunktivitis, Entzündung des Augenlids, Juckreiz am Auge, Irritation des Augenlids, verschwommenes Sehen.
• +Gelegentlich: Iridozyklitis.
• +Selten: Irritationen einschliesslich Rötung, Schmerzen, Augenlidschorf, vorübergehende Myopie (welche nach Abbruch der Behandlung verschwindet), Netzhautablösung nach Filtrationseingriffen.
• +Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Selten: Epistaxis.
• +Gastrointestinale Beschwerden
• +Häufig: Übelkeit, bitterer Geschmack.
• +Selten: Rachenreizung, Mundtrockenheit.
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Selten: Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• +Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Selten: Urolithiasis.
• +Allgemeine Störungen
• +Häufig: Asthenie/Müdigkeit.
• +Selten: Überempfindlichkeit: Zeichen und Symptome von lokalen Reaktionen einschliesslich Augenlidreaktionen und systemischen allergischen Reaktionen, einschliesslich Angioödem, Urtikaria und Pruritus, Hautausschlag, Bronchospasmus.
• +Laborbefunde
• +Trusopt sind keine klinisch relevanten Elektrolytstörungen zugeordnet worden.
• +Kinder
• +Die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Trusopt bei Kindern im Alter von < 2 Jahren waren Bindehautinjektionen (5.4%) und Hypersekretion (3.6%). Bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren und < 6 Jahren waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Trusopt ein Brennen und Stechen in den Augen (12.1%), Bindehautinjektionen (7.6%), Augenschmerzen (3%), und Blepharitis (3%).
• +Überdosierung
• +Beim Menschen sind keine Daten bezüglich Überdosierung durch zufällige oder bewusste Einnahme bekannt.
• +Die Behandlung einer Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Es können Elektrolytschwankungen, Entwicklung einer Azidose und mögliche zentralnervöse Wirkungen auftreten. Die Serumelektrolyte (vor allem Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten kontrolliert werden.
• +Der orale LD50-Wert des Arzneimittels liegt bei 1'320 mg/kg (3'960 mg/m2) bei Mäusen und bei 1'927 mg/kg (11'369 mg/m2) bei weiblichen Ratten.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: S01EC03
• +Wirkungsmechanismus
• +Die Carboanhydrase (CA) ist ein Enzym, das in vielen Geweben des Körpers, so auch im Auge, gefunden wird. Beim Menschen kommt die Carboanhydrase in einer Anzahl von Isoenzymen vor, deren aktivstes die Carbonanhydrase II (CA-II) ist, welche zuerst in den roten Blutkörperchen (Ec) aber auch in anderen Geweben gefunden wurde. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges vermindert die Kammerwassersekretion. Daraus resultiert eine Senkung des intraokulären Drucks (IOD).
• +Trusopt Augentropfen enthalten Dorzolamid Hydrochlorid, einen Hemmer der menschlichen Carboanhydrase II. Im Anschluss an die topische Anwendung am Auge senkt Trusopt den intraokulären Druck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Ein erhöhter Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor in der Pathogenese von Schäden am Nervus opticus oder von glaukomatösem Gesichtsfeldverlust. Trusopt senkt den Augeninnendruck ohne Störung des Dämmerungs- und Nachtsehens, Akkommodationsspasmen und Pupillenkontraktion zu induzieren. Trusopt hat keine oder nur minimale Wirkung auf die Pulsfrequenz oder den Blutdruck.
• +Topisch applizierte Betablocker vermindern den Augeninnendruck ebenfalls durch Senkung der Kammerwasserproduktion; diese Wirkung wird jedoch durch einen unterschiedlichen Wirkungsmechanismus erreicht. Studien haben gezeigt, dass durch die Kombination von Trusopt mit einem topischen Betablocker eine zusätzliche Verminderung des IOD erreicht werden kann; diese Beobachtung stimmt mit den beschriebenen additiven Wirkungen von Betablockern und oralen Carboanhydrasehemmern überein.
• +Pharmakodynamische Wirkungen
• +Klinische Wirkungen
• +Erwachsene
• +Die Wirksamkeit von Trusopt dreimal täglich als Monotherapie oder zweimal täglich als Begleittherapie zu topischen Betablockern wurde bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension in grossangelegten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr nachgewiesen. Die IOD-senkende Wirkung von Trusopt als Monotherapie und als Begleittherapie konnte während des ganzen Tages nachgewiesen werden, und diese Wirkung hielt auch unter Langzeitbehandlung an.
• +Die Wirksamkeit unter langzeitiger Monotherapie war ähnlich wie unter Betaxolol. Bei Verwendung in Kombination mit topischen Betablockern erreichte Trusopt eine zusätzliche Senkung des IOD, die viermal täglich verabreichtem Pilocarpin 2% entsprach.
• +In klinischen Versuchen konnte eine Verminderung des IOD ohne Störungen im Säuren-Basen-Gleichgewicht oder Elektrolytveränderungen, wie dies für die oralen Carboanhydrasehemmer charakteristisch ist, erreicht werden.
• +Kinder
• +Eine 3-monatige, doppelblinde, multizentrische, kontrollierte Studie in 184 pädiatrischen Patienten (2 Alters-Kohorten: < 2 Jahre n=83 Kinder und ≥ 2 Jahre aber < 6 Jahre n=101 Kinder) mit Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck (Basiswert von ≥ 22 mmHg) wurde durchgeführt, um die Sicherheit von Trusopt 3x täglich im Vergleich zu Timolol 0.25% 1x täglich (< 2 Jahre) resp. Timolol 0.5% 1x täglich (2-6 Jahre) zu untersuchen. In dieser Studie wurde Trusopt im Allgemeinen gut vertragen und hatte keine Wirkung auf das totale Serum- CO2 (einem Surrogat-Test für Serum-Bikarbonat). Das Sicherheitsprofil von Trusopt bei pädiatrischen Patienten in dieser Studie war vergleichbar mit demjenigen von Trusopt bei erwachsenen Patienten.
• +Der Basiswert des Augeninnendruckes war 32.6 mmHg bei Patienten im Alter von < 2 Jahren und 28.5 mmHg bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren aber < 6 Jahren, die zur Behandlung mit Trusopt randomisiert wurden. In beiden Alters-Kohorten wurde nach 1 Woche Behandlung mit Trusopt eine signifikante Senkung des Augeninnendruckes gemessen. Am Ende der 3-monatigen Studie wurde eine durchschnittliche Senkung des Augeninnendruckes von 20.6% ( p < 0.001) in der jüngeren und 23.3% ( p < 0.001) in der älteren Patientengruppe beobachtet. Die Wirksamkeitsdaten bei pädiatrischen Patienten lassen den Schluss zu, dass die beobachtete Senkung des mittleren Augeninnendruckes in der Dorzolamid-Behandlungsgruppe vergleichbar war mit der mittleren Senkung des Augeninnendruckes in der Timolol-Behandlungsgruppe, auch wenn ein geringfügiger numerischer Vorteil in der Timolol-Behandlungsgruppe beobachtet wurde.
• +Langzeitdaten bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit (> 12 Wochen) sind nicht vorhanden.
• +Pharmakokinetik
• +Dorzolamid erreicht nach topischer Applikation den systemischen Kreislauf. Um die Möglichkeit einer systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Verabreichung einzuschätzen, wurden die Konzentrationen des Arzneimittels und seines Metaboliten in den roten Blutzellen und im Plasma, sowie die Hemmung der Carboanhydrase in den roten Blutzellen gemessen. Unter chronischer Anwendung akkumuliert Dorzolamid als Folge der selektiven Bindung an die CA-II in den roten Blutzellen, während im Plasma extrem tiefe Konzentrationen der Substanz beibehalten werden. Die Stammsubstanz bildet einen einzelnen N-desethyl-Metaboliten, der die CA-II weniger wirksam hemmt als die Stammsubstanz selbst; er hemmt jedoch ebenfalls ein weniger aktives Isoenzym (CA-I). Der Metabolit wird auch in den roten Blutzellen angereichert, wo er primär an CA-I bindet. Dorzolamid bindet sich mässig stark an die Plasmaproteine (ungefähr 33%). Dorzolamid wird primär unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Therapieende wird Dorzolamid nicht-linear aus den roten Blutzellen ausgewaschen, was initial einen raschen Abfall der Arzneimittelkonzentration zur Folge hat. Nachher folgt eine langsamere Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ungefähr vier Monaten.
• +Wenn Dorzolamid oral verabreicht wurde, um die maximale systemische Belastung nach topischer Langzeitbehandlung am Auge zu simulieren, wurde der Steady-state innerhalb von 13 Wochen erreicht. Im Steady-state war praktisch kein freies Arzneimittel oder Metabolit im Plasma nachweisbar. Die CA-Hemmung in den roten Blutzellen war geringer als erwartet, um eine pharmakologische Wirkung auf die Nieren- oder Lungenfunktion auszuüben. Ähnliche pharmakologische Resultate wurden nach chronischer topischer Anwendung von Trusopt beobachtet. Dennoch hatten einige ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Creatininclearance von 30-60 ml/min) eine höhere Metabolitenkonzentration in den roten Blutzellen. Sie zeigten jedoch keine bedeutenden Unterschiede in der Carboanhydrasehemmung und es konnten keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen direkt auf diesen Befund zurückgeführt werden.
• +Präklinische Daten
• +Bei oraler Verabreichung von Dorzolamid Hydrochlorid waren die wichtigsten Befunde in Tierversuchen die Folge der pharmakologischen Wirkungen einer systemischen Hemmung der Carboanhydrase. Einige dieser Befunde waren artspezifisch und/oder das Resultat der metabolischen Azidose.
• +Reproduktions-Toxizität
• +In Reproduktionsstudien mit Dorzolamid Hydrochlorid wurden bei männlichen und weiblichen Ratten, die das 188-fache bzw. 94-fache der beim Menschen maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis erhielten, keine unerwünschten Effekte beobachtet.
• +Entwicklung
• +In Entwicklungs-Toxizitäts-Studien bei Ratten gab es bei oralen Dosierungen mit Dorzolamid Hydrochlorid von bis zu 10 mg/kg/Tag (dem 125-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) keine fötalen Missbildungen im Zusammenhang mit der Behandlung. In Entwicklungs-Toxizitäts-Studien bei Kaninchen gab es bei oralen Dosierungen mit Dorzolamid Hydrochlorid ³ 2.5 mg/kg/Tag (dem 31-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) Missbildungen der Wirbelkörper. Diese Missbildungen ergaben sich nur bei Dosierungen, die metabolische Azidosis auslösten und zu einer verminderten Zunahme des Körpergewichtes bei Muttertieren und vermindertem fötalem Gewicht führten. Diese Missbildungen wurden nur bei Dosierungen gesehen, die toxisch für das Muttertier sind, und scheinen ein Klasseneffekt für die Kombination von Elekrolyt- und Säure-Base-Veränderungen zu sein: vermindertes venöses HCO3-, verminderter venöser pH und vermindertes Serumkalium. Bei einer Dosierung von 1.0 mg/kg/Tag (dem 13-fachen der maximal empfohlenen opthalmischen Dosis beim Menschen) wurden keine Missbildungen im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet. Acetazolamid, ein oraler Hemmer der Carboanhydrase, führt bei Ratten und Kaninchen zu skeletalen Missbildungen gemäss einem ähnlichen Mechanismus.
• +In einer Studie mit Dorzolamid Hydrochlorid bei säugenden Ratten bei einer oralen Dosis von 7.5 mg/kg/Tag (dem 94-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) wurde bei den Nachkommen eine um 5 bis 7% verminderte Zunahme des Körpergewichtes wärend der Stillzeit beobachtet. Eine leicht verspätete postnatale Entwicklung (Durchbrechen der Frontzähne, vaginale Kanalisierung und Öffnung der Augen) sekundär zu vermindertem fötalen Körpergewicht wurde bei einer Dosierung von 7.5 mg/kg/Tag (dem 94-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) beobachtet.
• +Mutagenität
• +Bei Dorzolamid Hydrochlorid wurde bei den folgenden 5 Untersuchungen kein mutagenes Potential festgestellt: (1) in vivo (Maus) im zytogenen Untersuchungstest bei Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (dem 6250-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen); (2) in vitro im chromosomalen Aberrationstest; (3) im alkalischen Auswaschtest; (4) im V-79 Test (Dosierungen bis zu 10 mM); und (5) im Ames-Test, in welchem die höchsten Konzentrationen (10'000 mg / Platte) von Dorzolamid Hydrochlorid zu keiner 2-fachen oder höherer Zunahme der Revertanten in Teststämmen von S. typhimurium und E. coli führten.
• +Karzinogenität
• +In einer Zweijahres-Studie, bei der männliche und weibliche Sprague-Dawley Ratten Dorzolamid Hydrochlorid oral erhielten, wurden bei männlichen Ratten Blasen-Papilloma in der Gruppe mit der höchsten Dosierung von 20 mg/kg/Tag (dem 250-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) gesehen. Bei Ratten, die eine orale Dosierung ungefähr equivalent dem 12-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen erhielten, wurden keine Papillomas gesehen. In einer 21-monatigen Studie bei weiblichen und männlichen Mäusen wurden bei oralen Dosierungen von bis zu 75 mg/kg/Tag (ungefähr dem 900-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) keine Tumoren im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet.
• +Die erhöhte Häufigkeit von Blasen-Papilloma bei männlichen Ratten in der hoch dosierten Gruppe ist ein Klasseneffekt der Carboanhydrase in Ratten und ist sekundär zu erhöhtem Natrium, Kalium, pH und Kristallen im Urin – alles Veränderungen, die durch Carboanhydrase Hemmer verursacht werden. Ratten sind besonders empfindlich bezüglich der Entwicklung von Papillomas bedingt durch Fremdkörper, Kristalluria verursachenende Substanzen und Natriumsalze von verschiedenen Substanzen, die ansonsten inaktiv sind, wenn sie als Calziumsalz gegeben werden.
• +Keine Veränderungen des Blasen-Urotheliums wurden bei Hunden gesehen, die Dorzolamid 2 mg/kg/Tag oral für ein Jahr erhielten, oder bei Affen, die Dorzolamid 50 mg/kg/Tag oral für einen Monat erhielten (die urothelialen Veränderungen in der Blase traten bei Ratten bei oraler Dosierung innerhalb eines Monates auf). Zudem hatten Affen, die während eines Jahres 0.4 mg/kg/Tag (ungefähr dem 5-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) topisch ins Auge erhielten, keine urothelialen Veränderungen der Blase.
• +Sonstige Hinweise
• +Haltbarkeit
• +Trusopt darf nicht länger als 4 Wochen nach dem Öffnen des Behälters verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Trusopt Augentropfen sollten bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen. Die Flasche gut verschlossen halten.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Die Tropfflasche besteht aus einem durchsichtigen Polyethylen-Behälter mit einer versiegelten Messtropfspitze, einem flexiblen, geriffelten Seitenbereich, auf den gedrückt wird, um die Tropfen zu lösen, sowie einer zweiteiligen Verschlusskappe. Der Mechanismus dieser zweiteiligen Verschlusskappe führt dazu, dass beim Erstgebrauch die versiegelte Messtropfspitze durchstossen wird. Danach rasten beide Teile der Verschlusskappe ineinander ein, so dass während der Aufbrauchzeit nur eine Verschlusskappe vorhanden ist. Das Etikett hat zur Versiegelung zwei integrierte perforierte Seitenstreifen, die bis über die obere Verschlusskappe reichen.
• +Zulassungsnummer
• +52’969 (Swissmedic)
• +Packungen
• +Tropfflasche zu 5 ml.
• +Packungen zu 5 ml und 3 x 5 ml. B
• +Zulassungsinhaberin
• +(image)
• +SANTEN SWITZERLAND SA
• +Genf
• +Stand der Information
• +Februar 2010
• +SPC-TRUS-OS-122009/0507-CHE-2010-001078