• -lactosum (76.4 mg, resp. 152.8 mg), carboxymethylamylum natricum A (corresp. natrium max. 0.768 mg resp. 1.537 mg) , talcum, povidonum K25, magnesii stearas , triethylis citras, acidi methacrylici et methacryclatis polymerisatum (1:2), ferrum oxydatum flavum et rubrum (E 172), macrogolum 6000.
• +cellulosum microcristallinum, glyceroli monostearas (40-55), hypromellosum, carboxymethylamylum natricum A (corresp. natrium max. 2.268 mg), silica colloidalis, magnesii stearas, maydis amylum, triethylis citras, acidi methacrylici et methacryclatis polymerisatum (1:2), ferrum oxydatum flavum et rubrum (E 172), macrogolum 6000, polysorbatum 80, kalii dihydrogenophosphas
• -Zur Akutbehandlung oder Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa (Colitis, Rektosigmoiditis und Proktitis).
• +Zur Akutbehandlung oder Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa
• -Bei Colitis ulcerosa (Colitis, Rektosigmoiditis und Proktitis).
• -Erwachsene
• +Bei Colitis ulcerosa
• +Erwachsene und ältere Patienten (über 65 Jahre)
• +Die Dosis sollte der Schwere der Erkrankung angepasst werden.
• -Akuter Schub: 1 Yaldigo magensaftresistente Tablette zu 800 mg morgens, mittags und abends.
• -Bei besonders schweren Krankheitsbildern und bei therapieresistenten Fällen kann die Tagesdosis bis auf 6 magensaftresistente Tabletten zu 800 mg erhöht werden.
• +Akuter Schub: 2 Yaldigo magensaftresistent befilmte Tabletten zu 1600 mg als Einmalgabe nüchtern.
• +Bei besonders schweren Krankheitsbildern und bei therapieresistenten Fällen kann die Tagesdosis bis auf 3 magensaftresistent befilmte Tabletten zu 1600 mg erhöht werden. Wenn die Remission erreicht ist, kann die Dosis graduell auf die Dosierung der Rezidivprophylaxe reduziert werden.
• -Rezidivprophylaxe: während der anfallsfreien Phase ist eine Langzeitbehandlung angezeigt, um Rezidive zu vermeiden: 1 Yaldigo magensaftresistente Tablette zu 400 mg morgens, mittags und abends
• +Rezidivprophylaxe: während der anfallsfreien Phase ist eine Langzeitbehandlung angezeigt, um Rezidive zu vermeiden: 1-2 Yaldigo magensaftresistent befilmte Tabletten 1600 mg einmal täglich nüchtern.
• -Ausser bei schwerwiegend beeinträchtigter Leber- und Nierenfunktion kann die angegebene Dosierung für Erwachsene verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Studien mit älteren Patienten wurden nicht durchgeführt.
• +Studien mit älteren Patienten wurden nicht durchgeführt.
• -Die magensaftresistenten Tabletten sind zur oralen Therapie und müssen intakt eingenommen werden. Die magensaftresistenten Tabletten dürfen keinesfalls zerkaut, gebrochen oder zerkleinert werden. Die Einnahme sollte möglichst vor einer Mahlzeit mit einem Glas Flüssigkeit erfolgen.
• +Die magensaftresistent befilmten Tabletten sind zur oralen Therapie bestimmt und müssen intakt eingenommen werden. Die magensaftresistent befilmten Tabletten dürfen keinesfalls zerkaut, geteilt oder zerkleinert werden. Die Einnahme sollte nüchtern mit einem Glass Flüssigkeit erfolgen.
• -Kinder unter 2 Jahren.
• +Kinder unter 12 Jahren.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhten Blutharnstoffwerten oder Proteinurie. Die Möglichkeit von Mesalazin-induzierter Nierenschädigung muss bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Nierenfunktionsstörungen während der Behandlung entwickeln.
• -Bei Auftreten von Nierenfunktionsstörungen sollte die Behandlung mit Asazine sofort beendet werden und die Patienten sollten sofort ärztlichen Rat einholen.
• +Yaldigo sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht angewandt werden. Die Möglichkeit von Mesalazin-induzierter Nierenschädigung muss bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Nierenfunktionsstörungen während der Behandlung entwickeln und die Behandlung mit Yaldigo sollte sofort beendet werden.
• +Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung mit Yaldigo überwacht werden.
• -Kohlenhydrat-Intoleranz
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Tabletten im Stuhl
• -Eine begrenzte Zahl von Meldungen über intakte Tabletten im Stuhl liegt vor. Diese scheinbar intakten Tabletten könnten in manchen Fällen weitgehend leere Hüllen des Tablettenüberzuges sein. Sollten wiederholt Tabletten im Stuhl beobachtet werden, sollte der Patient seinen Arzt konsultieren.
• +Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu „natriumfrei.
• +Wechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.
• -Wenn die Zahl der Leukozyten nach einem Monat stabil ist, erscheinen monatliche Blutuntersuchungen für die folgenden drei Monate und danach vierteljährliche Kontrollen adäquat. Abgesehen von Interaktionsstudien mit Purinantimetaboliten bei Erwachsenen und Kindern wurden keine anderen Wechselwirkungsstudien bei Erwachsenen oder Kindern durchgeführt.
• +Wenn die Zahl der Leukozyten nach einem Monat stabil ist, erscheinen monatliche Blutuntersuchungen für die folgenden drei Monate und danach vierteljährliche Kontrollen adäquat.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Yaldigo bei schwangeren Frauen vor. Jedoch wurden bei einer begrenzten Zahl von Mesalazin exponierten schwangeren Frauen (627) keine negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder Gesundheit der Föten/Neugeborenen gefunden. Zurzeit sind keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. In einem Einzelfall wurde unter Langzeitanwendung einer hohen Dosis Mesalazin (2 – 4 g, oral) während der Schwangerschaft Nierenversagen bei einem Neugeborenen beobachtet.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Yaldigo bei schwangeren Frauen vor. Jedoch wurden bei einer begrenzten Zahl von Mesalazin exponierten schwangeren Frauen keine negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder Gesundheit der Föten/Neugeborenen gefunden. Zurzeit sind keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. In einem Einzelfall wurde unter Langzeitanwendung einer hohen Dosis Mesalazin (2 – 4 g, oral) während der Schwangerschaft Nierenversagen bei einem Neugeborenen beobachtet.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Relevante Auswirkungen sind nicht zu erwarten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Relevante Auswirkungen sind nicht zu erwarten.
• -Über allergische Reaktionen in Bezug auf Herz, Lungen, Leber, Nieren, Pankreas, Haut und Unterhautzellgewebe wurde berichtet. Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Sulfasalazin ist die Behandlung bei Auftreten akuter Symptome einer Unverträglichkeit wie Krämpfe, Abdominalschmerz, Fieber, starker Kopfschmerz oder Exanthem unverzüglich zu beenden.
• -b)Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• +Über allergische Reaktionen in Bezug auf Herz, Lungen, Leber, Nieren, Pankreas, Haut und Unterhautzellgewebe wurde berichtet. Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurden die Nebenwirkungen Kopfschmerzen (1,7%), Hämaturie (1,7%) Abdominalschmerz (1,5%), Colitis ulcerosa (1,5%) und Proteinurie (1,5%) mit höchster Häufigkeit berichtet.
• +Die Behandlung ist bei Auftreten akuter Symptome einer Unverträglichkeit wie Krämpfe, Abdominalschmerz, Fieber, starker Kopfschmerz oder Exanthem unverzüglich zu beenden.
• +b) Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• -Sehr selten: Verändertes Blutbild (aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Thromozytopenie, Blutdyskrasie).
• +Sehr selten: Verändertes Blutbild (aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Thromozytopenie, Dyskrasie).
• -Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie allergisches Exanthem, Arzneimittelfieber, Lupus erythematosus, Syndrom, Pancolitis.
• +Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie allergisches Exanthem, Arzneimittelfieber, Lupus erythematosus, Syndrom, Pancolitis.
• -Sehr selten: Allergische und fibrotische Lungenreaktionen (einschliesslich Dyspnoe, Husten, Bronchospasmus, Alveolitis, pulmonale Eosinophilie, Lungeninfiltration, Pneumonitits), interstitielle Pneumonie, eosinophile Pneumonie, Lungenerkrankung.
• +Sehr selten: Allergische und fibrotische Lungenreaktionen (einschliesslich Dyspnoe, Husten, Bronchospasmus, Alveolitis, pulmonale Eosinophilie, Lungeninfiltration, Pneumonitits), interstitielle Pneumonie, eosinophile Pneumonie, Lungenerkrankung.
• -Sehr selten: Veränderung der Leberfunktionsparameter (Erhöhung der Transaminasen und Cholestase-Parameter), Hepatitis, cholestatische Hepatitis.
• +Sehr selten: Veränderung der Leberfunktionsparameter (Erhöhung der Transaminasen und Cholestase-Parameter), Hepatitis, cholestatische Hepatitis.
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörung einschliesslich akuter und chronischer interstitieller Nephritis und Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom, Nierenversagen, das bei frühem Absetzen der Behandlung reversibel sein kann.
• +Sehr selten: Nierenfunktionsstörung einschliesslich akuter und chronischer interstitieller Nephritis und Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom, Nierenversagen, das bei frühem Absetzen der Behandlung reversibel sein kann.
• -Häufig: Fieber.
• -Gelegentlich: Brustschmerzen.
• -Unbekannt: Mesalazin Intoleranz mit erhöhtem C-reaktivem Protein und/oder Exazerbation der Erkrankung.
• -
• +Gelegentlich: Fieber, Brustschmerzen.
• -Bei Patienten, bei denen während der Behandlung eine Nierenfunktionsstörung auftritt, sollte an eine Mesalazin-induzierte Nephrotoxizität gedacht werden, die nach Absetzen der Behandlung reversibel sein kann.
• +d) Kinder und Jugendliche
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrung zur Sicherheit der Anwendung von Yaldigo bei Kindern und Jugendlichen. Es wird angenommen, dass die Zielorgane möglicher Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen dieselben sind wie bei Erwachsenen (Herz, Lungen, Leber, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Haut, subkutanes Gewebe).
• -Es gibt wenige Daten zur Überdosierung (z.B. beabsichtigter Suizid mit einer hohen oralen Dosis Mesalazin). Diese weisen nicht auf eine renale oder hepatische Toxizität hin. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Kurze Darstellung der Wirkung bzw. des Wirkmechanismus, welche auf den eingereichten Studiendaten basiert. Die Rubrik soll wie folgt gegliedert werden (wo zutreffend und bekannt; ggf. streichen oder ergänzen):
• +Anzeichen und Symptome
• +Mesalazin ist ein Aminosalicylat, und Zeichen der Salicylat-Toxizität umfassen Tinnitus, Schwindel, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Lungenödem, Austrocknung als Folge von Schwitzen, Durchfall und Erbrechen, Hypoglykämie, Hyperventilation, Störung des Elektrolytgleichgewichts und des Blut-pH-Wertes und der Hyperthermie.
• +Behandlung
• +Eine konventionelle Salicylattoxizitätstherapie kann im Falle einer akuten Überdosierung helfen. Hypoglykämie, Flüssigkeits-und Elektrolytstörungen sollten durch die Verabreichung einer geeigneten Therapie korrigiert werden. Eine angemessene Nierenfunktion sollte beibehalten werden.
• +Eigenschaften/ Wirkungen
• -Die Akutbehandlung der Colitis ulcerosa wurde an 529 Patienten mit milden bis mittelschweren Symptomen untersucht. Von sechs kontrollierten Studien waren zwei Plazebo-kontrolliert, vier Studien waren Referenz-kontrolliert oder dienten der Dosisfindung. Die Behandlungsdauer variierte zwischen vier und sechs Wochen. Allen Patienten gemeinsam war das Vorliegen von sigmoidoskopisch belegter Erkrankung. Das Ansprechen auf die Therapie wurde anhand von klinischen Untersuchungen, Patienten Selbstkontrollen sowie klinischen Befunden (Sigmoidoskopie Bewertungen) täglich oder im Abstand mehrerer Wochen kontrolliert. Beide Plazebo-kontrollierten Studien erreichten ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Mesalazin.
• -Die Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa wurde an 503 Patienten untersucht. Von vier kontrollierten Studien war eine Plazebo-kontrolliert und drei Referenz-kontrolliert. Die Behandlungsdauer variierte zwischen vier und elf Monaten. Studienendpunkt war das Auftreten eines Rückfalls mit sigmoidoskopischer Kontrolle. Die Plazebo-kontrollierte Studie erreichte ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Mesalazin.
• +Die Akutbehandlung der Colitis ulcerosa (Mayo-Score ≥ 5) wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen, noninferiority Studie mit 817 Patienten untersucht, die über 8 Wochen einmal täglich 3,2 g Mesalazin erhielten. In Woche 8 erreichten 22,4% der gemäss Protokoll mit Yaldigo 1600 mg behandelten Patienten und 24,6% derjenigen behandelt mit Yaldigo eine kombinierte klinische und endoskopische Remission (primärer Endpunkt). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen beträgt 2,2% (95% Konfidenzintervall: - 8,1% bis zu 3,8%). Betrachtet man die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von – 10% wird Yaldigo 1600 mg einmal täglich im Vergleich zu Yaldigo 400 mg zweimal täglich als nicht unterlegen zur Erreichung der klinischen und endoskopischen Remission betrachtet. Ein Teil der sekundären Parameter lag ausserhalb der vordefinierten Nicht-Unterlegenheitsgrenze.
• +Insgesamt 10,3% der Patienten, die mit Yaldigo 1600 mg behandelt wurden und 9,8% der Patienten, die mit Yaldigo 400 mg behandelt wurden, zeigten unerwünschte Ereignisse. Die Inzidenz von schwerwiegend unerwünschten Ereignissen (SAEs) in beiden Behandlungsgruppen betrug 2,0% versus 1,7%. Die Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa wurde an 727 Patienten im Rahmen einer Open Label Extension (OLE) Studie der Akutbehandlungsstudie untersucht. Insgesamt 243 Patienten, die an Woche 8 keinen Behandlungseffekt gezeigt hatten, wurden über weitere 8 Wochen im Rahmen der OLE Studie eine tägliche Dosis von 4,8 g verabreicht. Die Dauer der OLE betrug 26 Wochen.
• +Patienten in klinischer und endoscopischer Remission (202) erhielten 1,6 g/Tag, während Patienten, die auf die Therapie ansprachen (274), weiterhin 3,2 g/Tag erhielten. Patienten, die nach acht Wochen nicht auf die Therapie ansprachen und nach weiteren 8 Wochen mit einer täglichen Dosis von 4,8 g Yaldigo 1600 mg auf die Behandlung ansprachen (199), verblieben für weitere 22 Wochen bei einer Dosierung von 4,8 g. In Woche 38 verblieben 70,3% (142/202) mit 1,6 g/Tag in Remission. Weitere 33,9% (93/274) und 30,7% (61/199) der Patienten in den Gruppen mit 3,2 g/Tag und 4,8 g/Tag erzielten etwas später eine klinische Remission. Das Auftreten von schwerwiegend unerwünschten Ereignissen (SAEs) in der OLE Studie war gering und unabhängig von der täglichen Dosis, nur 5,0% (10/202), 4,4% (12/274) und 1,5% (3/199) der Patienten mit den Dosierungen 1,6, 3,2 und 4,8 g/Tag waren betroffen.
• -Nach oraler Einnahme von Mesalazin (Yaldigo) erreicht der Wirkstoff unverändert das terminale Ileum. Ab einem pH >7 wird der Wirkstoff freigesetzt. Die Absorption wurde unter Steady-state Bedingung an 38 gesunden Probanden sowie 14 Patienten mit Colitis ulcerosa in Remission untersucht. Die mittlere Absorption (kumulative Ausscheidung im Urin) beträgt 26%. Mesalazin wird zu 40% und N-Acetylmesalazin zu 80% an Plasmaproteine gebunden.
• -Distributionsstudien liegen nicht vor.
• -Mesalazin wird bereits beim Übertritt in die Darmmukosa präsystemisch zu N-Acetyl-Mesalazin metabolisiert. Ein Teil des freien Mesalazins wird in der Leber sowie von Darmbakterien Nacetyliert.
• -Mesalazin sowie N-Acetylmesalazin werden hauptsächlich mit den Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt hauptsächlich als N-Acetylmesalazin und beschränkt sich auf den absorbierten Teil, der zirka 26% einer oral verabreichten Dosis entspricht.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Kinetik spezieller Patientengruppen (z.B. bei Leber- und Niereninsuffizienz, genetische Polymorphismen) ist nicht untersucht.
• +Yaldigo 1600 mg Tabletten verfügen über eine modifizierte Freisetzung von Mesalazin. Die Freisetzung des Wirkstoffes beginnt erst bei einem pH-Wert über 7, d.h. innerhalb des terminalen Ileums und Colons. Basierend auf Wiederfindungsdaten im Urin über 60 h werden ungefähr 31% einer oralen Dosis (nüchtern) absorbiert.
• +Die einmalige Gabe einer 1600 mg Yaldigo Tablette in gesunden nüchternen Probanden ergab eine 1,5fache Zunahme von Mesalazin Cmax und von AUC verglichen mit Probanden nach Nahrungsaufnahme.
• +Ungefähr 43% des Mesalazins und etwa 79% seiner N-Acetyl-Metaboliten sind an Plasmaproteine gebunden. Ungefähr 75% der verabreichten Dosis verbleiben im Darmlumen und in der Darmschleimhaut. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vdw) betrug 12,1 L/kg. In der menschlichen Muttermilch wurden niedrige Konzentrationen von Mesalazin und seinen N-Acetyl-Metaboliten nachgewiesen. Die klinische Signifikanz hiervon ist nicht bekannt.
• +Mesalazin wird bereits beim Übertritt in die Darmmukosa präsystemisch zu N-Acetyl-Mesalazin metabolisiert. Ein Teil des freien Mesalazins wird in der Leber sowie von Darmbakterien Nacetyliert. Basierend auf Urinausscheidungsdaten wird die absorbierte Dosis zu> 95% in Form von Metaboliten ausgeschieden.
• +Mesalazin wird hauptsächlich renal und mit dem Faece sals Mesalazin bzw. N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure ausgeschieden. Innerhalb von 60 Stunden wurden circa 23% (nach Nahrungsaufnahme) und 31% (nüchterner Zustand) der verabreichten Dosis (Einmalgabe einer 1600 mg Tablette) wiedergefunden. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit betrug 20 h (Bereich 5 bis 77 Stunden).
• -Nicht über 25°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung und nicht über 30°C aufbewahren.
• -Yaldigo magensaftresistente Tabl 400 mg 100. (B)
• -Yaldigo magensaftresistente Tabl 800 mg 30 und 90. (B)
• +Yaldigo magensaftresistent befilmte Tabl 1600 mg 30, 60 oder 90. (B)
• -Tillotts Pharma AG, 4310 Rheinfelden, Schweiz
• +Tillotts Pharma AG, 4310 Rheinfelden