• -·in Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs mit HER2-überexprimierenden Tumoren bei Patienten die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• -·in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie mit Anthrazyklin.
• +·in Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs mit HER2-überexprimierenden Tumoren bei Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• +·in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie mit Anthrazykline.
• -·in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (First-Line-Chemotherapie).
• +·in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (First-Line-Chemotherapie).
• -·AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin (A) i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid (C) i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab (H) verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m2 Docetaxel (T) (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).
• -·TCH: 75 mg/m2 Docetaxel (T) in Kombination mit Carboplatin (C) mit einer AUC von 6 mg/ml/Min alle 3 Wochen. Trastuzumab (H) wird wöchentlich gemäss folgendem Schema verabreicht: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Ladedosis, am 2. Tag gefolgt von 75 mg/m2 Docetaxel und Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/min, anschliessend jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab. Ab dem 2. bis zum 6. Zyklus werden am 1. Tag 75 mg/m2 Docetaxel gefolgt von Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/min und 2 mg/kg Trastuzumab verabreicht. Dann folgen jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab.
• +·AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin (A) i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid (C) i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab (H) verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus, und 100 mg/m2 Docetaxel (T) (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus, und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).
• +·TCH: 75 mg/m2 Docetaxel (T) in Kombination mit Carboplatin (C) mit einer AUC von 6 mg/ml/min alle 3 Wochen. Trastuzumab (H) wird wöchentlich gemäss folgendem Schema verabreicht: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Initialdosis, am 2. Tag gefolgt von 75 mg/m2 Docetaxel und Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/min, anschliessend jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab. Ab dem 2. bis zum 6. Zyklus werden am 1. Tag 75 mg/m2 Docetaxel gefolgt von Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/min und 2 mg/kg Trastuzumab verabreicht. Dann folgen jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab.
• -In Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Capecitabin wird in einer Dosis von 1'250 mg/m2 2 x täglich oral (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause.
• +In Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Capecitabin wird in einer Dosis von 1250 mg/m2 2 x täglich oral (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause.
• -Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom:
• -Bei Patienten, die nicht chemotherapeutisch vorbehandelt sind, beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über 30–60 Minuten alle 3 Wochen. Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine der Verabreichung von Cisplatin angemessene Hydratation erhalten. Nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie wird eine Docetaxel-Dosis von 75 mg/m2 als Monotherapie alle 3 Wochen empfohlen.
• +Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom:
• +Bei Patienten, die nicht chemotherapeutisch vorbehandelt sind, beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über 30–60 Minuten alle 3 Wochen. Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine der Verabreichung von Cisplatin angemessene Hydratation erhalten. Nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie wird eine Docetaxel-Dosis von 75 mg/m2 als Monotherapie alle 3 Wochen empfohlen.
• -Die Patienten müssen mit Antiemetika prämediziert sowie (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) angemessen hydratisiert werden. Zur Abschwächung des Hämatotoxizitätsrisikos kann eine G-CSF-Prophylaxe erfolgen. Sämtliche Studienteilnehmende erhielten prophylaktisch Antibiotika.
• +Die Patienten müssen mit Antiemetika prämediziert werden sowie (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) eine angemessene Hydratation erhalten. Zur Abschwächung des Hämatotoxizitätsrisikos kann eine G-CSF-Prophylaxe erfolgen. Sämtliche Studienteilnehmende erhielten prophylaktisch Antibiotika.
• -• Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• -Zur Induktionstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich (technisch nicht resektabel, geringe Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung bzw. Organerhaltung) beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Dieses Schema wird in 3 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie müssen Patienten eine Radiotherapie und gemäss Calvert-Formel dosiertes Carboplatin erhalten (Radiotherapie). Informationen zur Dosisanpassung von Cisplatin und 5-Fluorouracil sind der Fachinformation für das jeweilige Präparat zu entnehmen.
• +• Induktionschemotherapie gefolgt von Chemoradiotherapie
• +Zur Induktionstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich (technisch nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung bzw. Organerhaltung) beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Dieses Schema wird in 3 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie müssen Patienten eine Radiotherapie und gemäss Calvert-Formel dosiertes Carboplatin erhalten (Chemoradiotherapie). Informationen zur Dosisanpassung von Cisplatin und 5-Fluorouracil sind der Fachinformation für das jeweilige Präparat zu entnehmen.
• -Docetaxel darf erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'500 Zellen/mm3 beträgt. Patienten, bei denen sich im vorhergehenden Zyklus Neutropenie und Fieber entwickelten, sollten in allen folgenden Zyklen G-CSF erhalten. Da schon im Laufe des 1. Zyklus eine Neutropenie auftreten kann, sollte G-CSF unter Berücksichtigung des Neutropenierisikos der Patienten und der aktuellen Empfehlungen gegeben werden.
• -Docetaxel als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin/(Cyclophosphamid):
• -Bei Patienten, die während der Behandlung mit Docetaxel (als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin/(Cyclophosphamid)) eine febrile Neutropenie, eine Neutropenie mit Neutrophilenzahl von < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mehr als einer Woche, schwerwiegende bzw. wiederholte Hautreaktionen oder schwerwiegende neurosensorische Symptome zeigen, muss die Docetaxel-Dosis von 100 auf 75 mg/m2 bzw. von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Bleiben diese Nebenwirkungen nach der Dosisreduktion auf 75 mg/m2 bestehen, muss die Dosis auf 60 mg/m2 reduziert werden. Bleiben die Nebenwirkungen auch bei 60 mg/m2 bestehen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +Docetaxel darf erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥1500 Zellen/mm3 beträgt. Patienten, bei denen sich im vorhergehenden Zyklus Neutropenie und Fieber entwickelten, sollten in allen folgenden Zyklen G-CSF erhalten. Da schon im Laufe des 1. Zyklus eine Neutropenie auftreten kann, sollte G-CSF unter Berücksichtigung des Neutropenie-Risikos der Patienten und der aktuellen Empfehlungen gegeben werden.
• +Docetaxel als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin /(Cyclophosphamid):
• +Bei Patienten, die während der Behandlung mit Docetaxel (als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin /(Cyclophosphamid)) eine febrile Neutropenie, eine Neutropenie mit Neutrophilenzahl von <500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mehr als einer Woche, schwerwiegende bzw. wiederholte Hautreaktionen oder schwerwiegende neurosensorische Symptome zeigen, muss die Docetaxel-Dosis von 100 auf 75 mg/m2 bzw. von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Bleiben diese Nebenwirkungen nach der Dosisreduktion auf 75 mg/m2 bestehen, muss die Dosis auf 60 mg/m2 reduziert werden. Bleiben die Nebenwirkungen auch bei 60 mg/m2 bestehen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Mit der Kombinationstherapie Docetaxel + Cisplatin behandelte Patienten, deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25'000 Zellen/mm3 lag, und bei denen eine febrile Neutropenie oder schwerwiegende nicht-hämatologische Toxizität auftraten, muss die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Bezüglich der Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Fachinformation.
• +Mit der Kombinationstherapie Docetaxel + Cisplatin behandelte Patienten, deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei <25'000 Zellen/mm3 lag, und bei denen eine febrile Neutropenie oder eine schwerwiegende nicht-hämatologische Toxizität auftrat, muss die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Bezüglich der Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Fachinformation.
• -Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen (Toxizitätskriterien 1–4 gemäss National Cancer Institute of Canada) werden für Docetaxel folgende Dosismodifikationen empfohlen (zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe Fachinformation von Capecitabin).
• -Auftreten einer Grad-1-Toxizität: Behandlung in der ursprünglichen Dosierung und ohne Unterbrechung fortsetzen.
• -Erstes Auftreten einer Grad-2-Toxizität: Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0-1. Dann Behandlung mit 100 % der Startdosis Docetaxel fortsetzen.
• +Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen (Toxizitätskriterien 1–4 gemäss National Cancer Institute of Canada) werden für Docetaxel folgende Dosisanpassungen empfohlen (zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe Fachinformation von Capecitabin).
• +Auftreten einer Grad-1-Toxizität: Behandlung mit der Startdosis Docetaxel und ohne Unterbrechung fortsetzen.
• +Erstes Auftreten einer Grad-2-Toxizität: Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0–1. Dann Behandlung mit 100 % der Startdosis Docetaxel fortsetzen.
• -Um das Risiko einer komplizierten Neutropenie zu vermindern, sollte G-CSF verabreicht werden. Sollte es trotz Anwendung von G-CSF zu febriler Neutropenie, anhaltender Neutropenie oder einer neutropenischen Infektion kommen, muss die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Treten anschliessend Episoden komplizierter Neutropenie auf, muss die Docetaxel-Dosis von 60 auf 45 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie muss die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis die Neutrophilenzahl wieder > 1'500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl von > 100'000 Zellen/mm3 erreicht haben. Bleibt diese Toxizität bestehen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +Um das Risiko einer komplizierten Neutropenie zu vermindern, sollte G-CSF verabreicht werden. Sollte es trotz Anwendung von G-CSF zu febriler Neutropenie, anhaltender Neutropenie oder einer neutropenischen Infektion kommen, muss die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Treten anschliessend Episoden komplizierter Neutropenie auf, muss die Docetaxel-Dosis von 60 auf 45 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie muss die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei >1500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl bei >100'000 Zellen/mm3 liegt. Bleibt diese Toxizität bestehen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-FU siehe entsprechenden Fachinformation.
• +Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-FU siehe auch die entsprechenden Fachinformationen.
• -Nach pharmakokinetischen Daten zu Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasenwerte (ALAT und/oder ASAT) das 1,5-Fache des oberen Normwerts (ONW) und deren alkalische Phosphatasen das 2,5-Fache des ONW überschreiten, 75 mg/m2. Bei Patienten, deren Serumbilirubin über dem ONW liegt, und/oder deren Transaminasenwerte (ALAT und ASAT) mehr als das 3,5-Fache der ONW und die alkalische Phosphatase mehr als das 6-Fache des ONW betragen, darf eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung in Betracht gezogen werden. Es liegen keine Daten für eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Docetaxel kontraindiziert, da für diese Patientengruppe keine klinischen Daten vorliegen (siehe Rubriken «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach pharmakokinetischen Daten zu Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasenwerte (ALT und/oder AST) das 1,5-Fache des oberen Normwerts (ONW) und deren alkalische Phosphatasen das 2,5-Fache des ONW überschreiten, 75 mg/m2. Bei Patienten, deren Serumbilirubin über dem ONW liegt und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) mehr als das 3,5-Fache der ONW und deren alkalische Phosphatasen mehr als das 6-Fache des ONW betragen, darf eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung in Betracht gezogen werden. Es liegen keine Daten für eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Docetaxel kontraindiziert, da für diese Patientengruppe keine klinischen Daten vorliegen (siehe Rubriken «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit einer Neutrophilenzahl von < 1'500 Zellen/mm3.
• +Patienten mit einer Neutrophilenzahl von <1500 Zellen/mm3.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen: Wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel streng überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können wenige Minuten nach Beginn einer Docetaxel-Infusion auftreten. Aus diesem Grund muss die medizinische Ausrüstung zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmen bereitliegen.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel streng überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können wenige Minuten nach Beginn einer Docetaxel-Infusion auftreten. Aus diesem Grund muss die medizinische Ausrüstung zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmen bereitliegen.
• -Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen manifestierten sich bei 5,3 % der mit Docetaxel prämedizierten Patienten, und bei 22,4 % der Patienten, die keine Prämedikation erhalten hatten. Diese Reaktionen bildeten sich nach Abbruch der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück. Patienten, bei denen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.
• +Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen manifestierten sich bei 5,3 % der mit Docetaxel behandelten Patienten mit Prämedikation, und bei 22,4 % der Docetaxel-Patienten, die keine Prämedikation erhalten hatten. Diese Reaktionen bildeten sich nach Abbruch der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück. Patienten, bei denen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.
• -Flüssigkeitsretention: Bei Patienten, die mit Taxotere als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 behandelt worden waren, betrug die mittlere kumulative Dosis bei Abbruch der Behandlung mehr als 1'000 mg/m2 und die mittlere Rückbildungsdauer der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen (Spanne von 0–42 Wochen). Eine mittelschwere bis schwere Flüssigkeitsretention tritt bei Patienten mit Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 489,7 mg/m2) verzögert auf. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Die Flüssigkeitsretention ging nicht mit akuten Episoden von Oligurie oder Hypotonie einher. Über ein Lungenödem aufgrund von Flüssigkeitsretention wurde nur selten berichtet. Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention wie Pleuritis, Perikarditis oder Aszites bedürfen einer besonderen Überwachung.
• -Hämatologie: Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Das Blutbild sämtlicher mit Docetaxel behandelter Patienten muss streng überwacht werden. Patienten dürfen erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf ≥1'500 Zellen pro mm3 erhöht hat. Angaben zur Dosisreduktion in anschliessenden Therapiezyklen und zu angemessenen symptomatischen Massnahmen finden sich unter der Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• +Flüssigkeitsretention: Bei Patienten, die mit Taxotere als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 behandelt worden waren, betrug die mittlere kumulative Dosis bei Abbruch der Behandlung mehr als 1000 mg/m2 und die mittlere Rückbildungsdauer der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen (Spanne von 0–42 Wochen). Eine mittelschwere bis schwere Flüssigkeitsretention tritt bei Patienten mit Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 489,7 mg/m2) verzögert auf. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Die Flüssigkeitsretention ging nicht mit akuten Episoden von Oligurie oder Hypotonie einher. Über ein Lungenödem aufgrund von Flüssigkeitsretention wurde nur selten berichtet. Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention wie Pleuritis, Perikarditis oder Aszites bedürfen einer besonderen Überwachung.
• +Hämatologie: Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Das Blutbild sämtlicher mit Docetaxel behandelten Patienten muss streng überwacht werden. Patienten dürfen erst dann einen erneuten Docetaxel-Zyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf ≥1500 Zellen pro mm3 erhöht hat. Angaben zur Dosisreduktion in anschliessenden Therapiezyklen und zu angemessenen symptomatischen Massnahmen finden sich unter der Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Bei der Gabe von Docetaxel in Kombination mit Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären malignen Primärtumoren assoziert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren beobachtet. Sekundäre Primärtumoren wurden definiert als neuer Primärtumor bei einer Person, die in der Vergangenheit eine Krebserkrankung hatte. Sekundäre maligne Primärtumoren (insbesondere akute myeloische Leukämie oder AML, myelodysplastisches Syndrom, Non-Hodgkin-Lymphom und Nierenkrebs) können mehrere Monate oder Jahre nach der Behandlung mit Docetaxel auftreten. Die Patienten müssen auf sekundäre maligne Primärtumoren hin überwacht werden.
• +Bei der Gabe von Docetaxel in Kombination mit Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären malignen Primärtumoren assoziiert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren beobachtet. Sekundäre Primärtumoren wurden definiert als neuer Primärtumor bei einer Person, die in der Vergangenheit eine Krebserkrankung hatte. Sekundäre maligne Primärtumoren (insbesondere akute myeloische Leukämie [AML], myelodysplastisches Syndrom, Non-Hodgkin-Lymphom und Nierenkrebs) können mehrere Monate oder Jahre nach der Behandlung mit Docetaxel auftreten. Die Patienten müssen auf sekundäre maligne Primärtumoren hin überwacht werden.
• -Starke CYP3A4-Hemmer:
• +Starke CYP3A4-Hemmer
• -Mit 5,5 % bzw. 6,6 % war der Anteil älterer Patienten bei AC→TH- bzw. TCH-Behandlungen zu niedrig, um Schlussfolgerungen über altersbedingte (< 65-jährig vs. ≥65-jährig) unerwünschte Wirkungen ziehen zu können.
• -Leberinsuffizienz: Bei mit 100 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten, deren Transaminasenwerte (ALAT und/oder ASAT) das 1,5-Fache des oberen Normwerts (ONW) und die alkalische Phosphatase das 2,5-Fache des ONW überschreiten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen wie toxizitätsbedingter Tod, einschliesslich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalem Ausgang, febriler Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie. Daher wird für solche Patienten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen. Bei Patienten, deren Serumbilirubin über dem ONW liegt, und/oder deren Transaminasenwerte (ALAT und ASAT) mehr als das 3,5-Fache des ONW und deren alkalische Phosphatase mehr als das 6-Fache des ONW betragen, sollte eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung erfolgen. Vor jedem Behandlungszyklus muss ein vollständiger Leberfunktionstest durchgeführt werden.
• +Mit 5,5 % bzw. 6,6 % war der Anteil älterer Patienten bei AC→TH- bzw. TCH-Behandlungen zu niedrig, um Schlussfolgerungen über altersbedingte (<65-jährig vs. ≥65-jährig) unerwünschte Wirkungen ziehen zu können.
• +Leberinsuffizienz: Bei mit 100 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten, deren Transaminasenwerte (ALT und/oder AST) das 1,5-Fache des oberen Normwerts (ONW) und deren alkalische Phosphatasen das 2,5-Fache des ONW überschreiten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen wie toxizitätsbedingter Tod, einschliesslich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalem Ausgang, febriler Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie. Daher wird für solche Patienten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen. Bei Patienten, deren Serumbilirubin über dem ONW liegt, und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) mehr als das 3,5-Fache des ONW und deren alkalische Phosphatasen mehr als das 6-Fache des ONW betragen, sollte eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung erfolgen. Vor jedem Behandlungszyklus muss ein vollständiger Leberfunktionstest durchgeführt werden.
• -Reaktionen des Gastrointestinaltrakts:
• +Reaktionen des Gastrointestinaltrakts
• -Ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich (mitunter tödlichen) Tachykardien, wurden bei Patienten gemeldet, die mit Docetaxel in Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich (mitunter tödliche) Tachykardien, wurden bei Patienten gemeldet, die mit Docetaxel in Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine maximale Dosis von 100 mg/m2 dieses Arzneimittels, die einem 70 kg schweren Erwachsenen verabreicht wird, würde einer Exposition von 51 mg/kg Ethanol entsprechen und kann zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration um etwa 8,3 mg/100 ml führen.
• -Zum Vergleich: Ein Erwachsener, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier zu sich nimmt, weist eine Blutalkoholkonzentration von etwa 50 mg/100 ml auf. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die beispielsweise Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zu einer Akkumulation von Ethanol und zu unerwünschten Wirkungen führen, insbesondere bei Kleinkindern, deren Stoffwechselkapazität schwach oder unreif ist.
• +Eine maximale Dosis von 100 mg/m2 dieses Arzneimittels, die einem 70 kg schweren Erwachsenen verabreicht wird, würde einer Exposition von 51 mg/kg Ethanol entsprechen und kann zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration um etwa 8,3 mg / 100 ml führen.
• +Zum Vergleich: Ein Erwachsener, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier zu sich nimmt, weist eine Blutalkoholkonzentration von etwa 50 mg / 100 ml auf. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die beispielsweise Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zu einer Akkumulation von Ethanol und zu unerwünschten Wirkungen führen, insbesondere bei Kleinkindern, deren Stoffwechselkapazität schwach oder unreif ist.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen modifiziert werden kann, die CYP3A induzieren/hemmen (z.B. Ketokonazol, Erythromycin) oder durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, das eine kompetitive Hemmung verursachen kann).
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen modifiziert werden kann, die CYP3A induzieren/hemmen (z.B. Ketoconazol, Erythromycin) oder durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, das eine kompetitive Hemmung verursachen kann).
• -Im Falle einer kombinierten Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer können die mit Docetaxel im Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen aufgrund des reduzierten Stoffwechsels verstärkt auftreten. Ist eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) unumgänglich, muss eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen. Zudem ist eine Anpassung der Taxotere-Dosis bei der Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer empfohlen.
• +Im Falle einer kombinierten Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer können die mit Docetaxel im Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen aufgrund des reduzierten Stoffwechsels verstärkt auftreten. Ist eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) unumgänglich, muss eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen. Zudem wird eine Anpassung der Taxotere-Dosis bei der Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer empfohlen.
• -Die Plasmaproteinbindung von Docetaxel ist hoch (> 95 %). In-vitro-Wechselwirkungsstudien mit stark plasmaproteingebundenen Substanzen (z.B. Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylate, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat) zeigten keinen Einfluss auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel. Dexamethason wirkte sich nicht stärker auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel aus, und Docetaxel beeinflusste die Plasmaproteinbindung von Digitoxin nicht.
• +Die Plasmaproteinbindung von Docetaxel ist hoch (>95 %). In-vitro-Wechselwirkungsstudien mit stark plasmaproteingebundenen Substanzen (z.B. Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylate, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat) zeigten keinen Einfluss auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel. Dexamethason wirkte sich nicht stärker auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel aus, und Docetaxel beeinflusste die Plasmaproteinbindung von Digitoxin nicht.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig als Hemmer oder Substrate von Zytochrom P450 bekannte Proteasehemmer (z.B. Ritonavir) erhalten, muss Docetaxel mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig als Hemmer oder Substrate von Cytochrom P450 bekannte Proteasehemmer (z.B. Ritonavir) erhalten, muss Docetaxel mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Docetaxel ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Es wurde gezeigt, dass Docetaxel über einen aneugenen Mechanismus genotoxisch ist.
• -Es liegen keine Studien über die Anwendung von Docetaxel bei Schwangeren vor. Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu fetalen Schädigungen führen; daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Docetaxel ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Es wurde gezeigt, dass Docetaxel über einen aneugenen Mechanismus genotoxisch ist. Es liegen keine Studien über die Anwendung von Docetaxel bei Schwangeren vor. Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu fetalen Schädigungen führen; daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Von den mit Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten erhielten 1'312 Patienten 100 mg/m2 und 121 Patienten 75 mg/m2 Docetaxel. In Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) erhielten 258 Patienten Doxorubicin, 406 Cisplatin, 92 Trastuzumab, 255 Capecitabin, 332 Prednison/Prednisolon, 744 Doxorubicin/Cyclophosphamid, und 395 Cisplatin/5-Fluorouracil. 859 Patienten (Kopf und Hals) erhielten Cisplatin/5-Fluorouracil.
• -Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Sie ist reversibel, und diese Toxizität ist nicht kumulativ. Die tiefste Neutrophilenzahl wird im Mittel nach 7 Tagen erreicht, aber dieser Zeitraum kann nach intensiver zytostatischer Vorbehandlung auch kürzer ausfallen. Die mittlere Dauer einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) beträgt 7 Tage.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100, < 1/10), «Gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100), «Selten» (≥1/10'000, < 1/1'000), «Sehr selten» (< 1/10'000) und «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Von den mit Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten erhielten 1312 Patienten 100 mg/m2 und 121 Patienten 75 mg/m2 Docetaxel. In Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) erhielten 258 Patienten Doxorubicin, 406 Cisplatin, 92 Trastuzumab, 255 Capecitabin, 332 Prednison/Prednisolon, 744 Doxorubicin/Cyclophosphamid, und 395 Cisplatin/5-Fluorouracil. 859 Patienten (Kopf und Hals) erhielten Cisplatin/5-Fluorouracil.
• +Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Sie ist reversibel, und diese Toxizität ist nicht kumulativ. Die tiefste Neutrophilenzahl wird im Mittel nach 7 Tagen erreicht, aber dieser Zeitraum kann nach intensiver zytostatischer Vorbehandlung auch kürzer ausfallen. Die mittlere Dauer einer schweren Neutropenie (<500 Neutrophile/mm3) beträgt 7 Tage.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Mundcandidiasis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen des Urogenitaltraktes, neutropenische Sepsis.
• -< 2 %: Infektionen der unteren Atemwege, Pharyngitis, Otitis media, Sepsis, Bronchopneumonie.
• +Häufig: orale Candidose, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen des Urogenitaltraktes, neutropenische Sepsis.
• +<2 %: Infektionen der unteren Atemwege, Pharyngitis, Otitis media, Sepsis, Bronchopneumonie.
• -Nicht bekannt: Sekundäre maligne Primärtumoren (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»).
• +Nicht bekannt: sekundäre maligne Primärtumoren (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»).
• -Selten: Blutungen mit G3/4 Thrombozytopenie.
• +Selten: Blutungen mit Thrombozytopenie G3/4.
• -Häufig: neurokortikale und neurozerebellare Störungen.
• +Häufig: neurokortikale und neurozerebrale Störungen.
• -Selten: Tränen mit oder ohne Konjunktivitis, Tränengangobstruktion mit übermässigem Tränen. Bei mit Docetaxel sowie mit anderen Taxanen behandelten Patienten wurde von zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet.
• +Selten: Tränensekretion mit oder ohne Konjunktivitis, Tränengangobstruktion mit verstärkter Tränensekretion. Bei mit Docetaxel sowie mit anderen Taxanen behandelten Patienten wurde von zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet.
• -Häufig: Tränen, Konjunktivitis bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.
• +Häufig: Tränensekretion, Konjunktivitis bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.
• -Sehr häufig: Tränen (21 %), Konjunktivitis (12 %).
• +Sehr häufig: Tränensekretion (21 %), Konjunktivitis (12 %).
• -Sehr häufig: Tränen (12 %).
• +Sehr häufig: Tränensekretion (12 %).
• -Sehr häufig: Tränen (10–21 %; G3/4: 0,3 %).
• +Sehr häufig: Tränensekretion (10–21 %; G3/4: 0,3 %).
• -Häufig: Symptomatische Herzinsuffizienz.
• +Häufig: symptomatische Herzinsuffizienz.
• -Häufig: Linksherzfunktionsstörungen, Palpitationen, Sinustachykardie, Hypotonie.
• +Häufig: linksventrikuläre Funktionsstörungen des Herzens, Palpitationen, Sinustachykardie, Hypotonie.
• -Selten: Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Pneumonie, Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Strahlenpneumonitis bei Patienten, die parallel eine Radiotherapie erhalten.
• +Selten: akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Pneumonie, Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Strahlenpneumonitis bei Patienten, die parallel eine Radiotherapie erhalten.
• -Sehr häufig: Stomatitis (25–42 %; G3/4: 2-5 %), Diarrhoe (12–41 %; G3/4: 2–4 %), Übelkeit (30–41 %; G3/4:3–4 %), Erbrechen (17–25 %; G3/4: 1–3 %).
• +Sehr häufig: Stomatitis (25–42 %; G3/4: 2–5 %), Diarrhoe (12–41 %; G3/4: 2–4 %), Übelkeit (30–41 %; G3/4: 3–4 %), Erbrechen (17–25 %; G3/4: 1–3 %).
• -< 2 %: Ileus, nekrotisierende Enterokolitis, Ösophagusulkus, hämorrhagische Diarrhoe, Hämorrhoiden.
• +<2 %: Ileus, nekrotisierende Enterokolitis, Ösophagusulkus, hämorrhagische Diarrhoe, Hämorrhoiden.
• -Häufig: Anstieg des Bilirubins (G3/4), der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen ASAT und ALAT.
• +Häufig: Anstieg des Bilirubins (G3/4), der alkalischen Phosphatasen und der Transaminasen AST und ALT.
• -Sehr häufig: Erhöhung des Bilirubins (22 %; G3/4: 8 %), der ASAT (SGOT; 22 %; G3/4: 2 %), der ALAT (SGPT; 19 %; G3/4: 1 %) und der alkalischen Phosphatasen (26 %).
• -< 2 %: Ikterus, Leberinsuffizienz, Coma hepaticum, Hepatotoxizität.
• +Sehr häufig: Erhöhung des Bilirubins (22 %; G3/4: 8 %), der AST (SGOT; 22 %; G3/4: 2 %), der ALT (SGPT; 19 %; G3/4: 1 %) und der alkalischen Phosphatasen (26 %).
• +<2 %: Ikterus, Leberinsuffizienz, Coma hepaticum, Hepatotoxizität.
• -Sehr häufig: Erhöhung der ALAT (53–54 %; G3/4: 1,8–2,4 %), der ASAT (38–43 %; G3/4: 0,8–1,0 %) und der alkalischen Phosphatasen (19–20 %; G3/4: 0,3 %).
• +Sehr häufig: Erhöhung der ALT (53–54 %; G3/4: 1,8–2,4 %), der AST (38–43 %; G3/4: 0,8–1,0 %) und der alkalischen Phosphatasen (19–20 %; G3/4: 0,3 %).
• -Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose und sklerodermieartige Reaktionen.
• +Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes, Erythema exsudativum multiforme, schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose und sklerodermieartige Reaktionen.
• -< 2 %: atopische Dermatitis, Gesichtsrötung, Cellulitis, solare Keratose.
• +<2 %: atopische Dermatitis, Gesichtsrötung, Zellulitis, solare Keratose.
• -Muskuloskelettale und Bindegewebserkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -< 2 %: Niereninsuffizienz.
• +<2 %: Niereninsuffizienz.
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder eine Extravasation und eine Venenschwellung; Thoraxschmerzen ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung.
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasat und Venenschwellung; Thoraxschmerzen ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung.
• -Sonstige persistierende Reaktionen:
• +Sonstige persistierende Reaktionen
• -Art des Ereignisses n=744 Persistierend vom Behandlungs- bis zum Nachbeobachtungszeitraum: n (%) Am Ende des Nachbeobachtungszeitraums vorhanden: n (%)
• +Art des Ereignisses n = 744 Persistierend vom Behandlungs- bis zum Nachbeobachtungszeitraum: n (%) Am Ende des Nachbeobachtungszeitraums vorhanden: n (%)
• -Bei der Verabreichung von Docetaxel in Kombination mit anderen Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären Primärtumoren assoziiert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren (Einzelfälle) beobachtet, darunter ein Non-Hodgkin-Lymphom und ein Nierentumor.
• +Bei der Verabreichung von Docetaxel in Kombination mit anderen Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären Primärtumoren assoziiert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren Häufigkeit nicht bekannt beobachtet, darunter ein Non-Hodgkin-Lymphom und ein Nierentumor.
• -Zudem wurden seltene Fälle von Dehydratation nach gastrointestinalen Ereignissen wie Enterokolitis und Darmperforationen gemeldet. Auch seltene Fälle von Ileus und Darmobstruktion wurden gemeldet.
• +Zudem wurden seltene Fälle von Dehydratation nach gastrointestinalen Ereignissen wie Enterokolitis und gastrointestinaler Perforation gemeldet. Auch seltene Fälle von Ileus und Darmobstruktion wurden gemeldet.
• -Muskuloskelettale Störungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel im Falle einer Überdosierung zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten in eine spezialisierte Abteilung verlegt und ihre Vitalfunktionen muss engmaschig überwacht werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Nötigenfalls sind weitere geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• +Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel im Falle einer Überdosierung zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten in eine spezialisierte Abteilung verlegt und ihre Vitalfunktionen müssen engmaschig überwacht werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Nötigenfalls sind weitere geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• -In vivo wirkt Docetaxel unabhängig von den Verabreichungsmodalitäten. In Versuchen zeigte sich ein breites Spektrum antitumoraler Aktivität gegenüber fortgeschrittenen transplantierten Tumoren bei Mäusen oder beim Menschen.
• +In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.
• -In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1'491 Frauen mit nodal-positivem operablem Brustkrebs entweder mit 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (TAC) oder mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der Operation eingeleitet und bestand aus 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9 %) oder Quadrantenresektion (24,9 %) unterzogene Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte sich in der TAC-Gruppe (n=745) bei 23,1 % und in der FAC-Gruppe (n=746) bei 30,4 % der Frauen ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5 % der Rezidivrate, davon n=7 vs. 8 mit Tumor in der anderen Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis 0,72 (95 %-KI 0,59, 0,88), p=0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1–3 befallenen Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil befanden sich Patientinnen, die einen Karnofsky-Leistungsindex von 100 % aufwiesen und eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten. Es wurden zwei Zwischenauswertungen und eine Abschlussanalyse erstellt. Die Abschlussanalyse erfolgte, nachdem alle Patienten ihre 10-Jahres-Nachuntersuchung durchlaufen hatten (ausgenommen DFS-Ereignisse oder Patienten, zu denen der Kontakt bereits vorher abgebrochen war). Primäres Kriterium für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäres Kriterium für die Wirksamkeit das Gesamtüberleben (OS). Die Abschlussanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass das krankheitsfreie Überleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant länger war. Die Inzidenz von Rückfällen innerhalb von 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm geringer (39 % vs. 45 %), was einer absoluten Risikominderung um 6 % (p=0,0043) entspricht.
• -Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm ebenfalls signifikant länger (76 % vs. 68 %), was einer Reduktion des absoluten Sterberisikos um 7 % (p=0,002) entspricht.
• +In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1491 Frauen mit nodal-positivem operablem Brustkrebs entweder mit 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (TAC) oder mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der Operation eingeleitet und bestand aus 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9 %) oder Quadrantenresektion (24,9 %) unterzogene Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte sich in der TAC-Gruppe (n = 745) bei 23,1 % und in der FAC-Gruppe (n = 746) bei 30,4 % der Frauen ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5 % der Rezidivrate, davon n = 7 vs. 8 mit Tumor in der anderen Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis (Hazard-Ratio) 0,72 (95%-KI 0,59, 0,88), p = 0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1–3 befallenen Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil befanden sich Patientinnen, die einen Karnofsky-Index von 100 % aufwiesen und eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten. Es wurden zwei Zwischenauswertungen und eine Abschlussanalyse erstellt. Die Abschlussanalyse erfolgte, nachdem alle Patientinnen ihre 10-Jahres-Nachuntersuchung durchlaufen hatten (ausgenommen DFS-Ereignisse oder Patientinnen, zu denen der Kontakt bereits vorher abgebrochen war). Primäres Kriterium für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäres Kriterium für die Wirksamkeit das Gesamtüberleben (OS). Die Abschlussanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass das krankheitsfreie Überleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant länger war. Die Inzidenz von Rückfällen innerhalb von 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm geringer (39 % vs. 45 %), was einer absoluten Risikominderung um 6 % (p = 0,0043) entspricht.
• +Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm ebenfalls signifikant länger (76 % vs. 68 %), was einer Reduktion des absoluten Sterberisikos um 7 % (p = 0,002) entspricht.
• -Untersucht wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab bei der adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren (Lymphknoten-positiv und negativ für Lymphknoten mit hohem Risiko). Insgesamt wurden 3'222 Patientinnen randomisiert und 3'174 mit AC-T im Vergleich zu AC→TH oder TCH behandelt.
• -·AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m2 Docetaxel (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel). Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung wird alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) verabreicht.
• -·TCH: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Ladedosis in einer 90-minütigen i.v.- Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion, einmal pro Woche ab dem 8. Tag bis 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus. Am 2. Tag des 1. Zyklus und anschliessend jeweils am 1. Zyklustag werden 75 mg/m2 Docetaxel in einer einstündigen i.v.-Infusion verabreicht, gefolgt von Carboplatin (AUC 6 mg/ml/min) in einer 30- bis 60-minütigen i.v.-Infusion. Insgesamt finden 6 Zyklen mit Docetaxel und Carboplatin statt. Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus und anschliessend für 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion verabreicht.
• +Untersucht wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab bei der adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren (Lymphknoten-positiv und negativ für Lymphknoten mit hohem Risiko). Insgesamt wurden 3222 Patientinnen randomisiert und 3174 mit AC-T im Vergleich zu AC→TH oder TCH behandelt.
• +·AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m2 Docetaxel (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel). Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung wird alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) verabreicht.
• +·TCH: Am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Initialdosis in einer 90-minütigen i.v.- Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion, einmal pro Woche ab dem 8. Tag bis 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus. Am 2. Tag des 1. Zyklus und anschliessend jeweils am 1. Zyklustag werden 75 mg/m2 Docetaxel in einer einstündigen i.v.-Infusion verabreicht, gefolgt von Carboplatin (AUC 6 mg/ml/min) in einer 30- bis 60-minütigen i.v.-Infusion. Insgesamt finden 6 Zyklen mit Docetaxel und Carboplatin statt. Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus und anschliessend für 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion verabreicht.
• -Die Ergebnisse der nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten erstellten zweiten Zwischenauswertung zeigen, dass das AC→TH- bzw. das TCH-Schema als adjuvante Therapie bei Patienten mit HER2-positivem operablem Brustkrebs im Vergleich zum Kontrollarm (AC-T) sowohl das krankheitsfreie Überleben (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) statistisch verlängert; DFS: HR 0,61 (0,49–0,77) p<0,001 bzw. 0,67 (0,54–0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40–0,83) p=0,0024 bzw. 0,66 (0,47–0,93) p=0,0182.
• +Die Ergebnisse der nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten erstellten zweiten Zwischenauswertung zeigen, dass das AC→TH- bzw. das TCH-Schema als adjuvante Therapie bei Patienten mit HER2-positivem operablem Brustkrebs im Vergleich zum Kontrollarm (AC-T) sowohl das krankheitsfreie Überleben (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) statistisch verlängert; DFS: HR 0,61 (0,49–0,77) p<0,001 bzw. 0,67 (0,54–0,83) p = 0,0003; OS: HR 0,58 (0,40–0,83) p = 0,0024 bzw. 0,66 (0,47–0,93) p = 0,0182.
• -·Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (37,3 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (31,9 Wochen), p=0,0138.
• -·Die Gesamtansprechrate lag im Docetaxel-Arm (59,3 %) signifikant höher als im Kontrollarm (46,5 %), p=0,009.
• -·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten war im Docetaxel-Arm (25,6 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (23,7 Wochen), p=0,0479.
• +·Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (37,3 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (31,9 Wochen), p = 0,0138.
• +·Die Gesamtansprechrate lag im Docetaxel-Arm (59,3 %) signifikant höher als im Kontrollarm (46,5 %), p = 0,009.
• +·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (25,6 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (23,7 Wochen), p = 0,0479.
• -Während die Gesamtüberlebenszeit (15 vs. 14 Monate, p=0,38) und die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (27 vs. 23 Wochen, p=0,54) vergleichbar waren, erhöhte Docetaxel die Ansprechrate (52 % vs. 37 %, p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Ansprechen (12 vs. 23 Wochen, p=0,007).
• -Patientinnen, bei denen ein Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33 % vs. 12 %, p<0,0001) und verlängerte die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p=0,0004) sowie die Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p=0,01).
• +Während die Gesamtüberlebenszeit (15 vs. 14 Monate, p = 0,38) und die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (27 vs. 23 Wochen, p = 0,54) vergleichbar waren, erhöhte Docetaxel die Ansprechrate (52 % vs. 37 %, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Ansprechen (12 vs. 23 Wochen, p = 0,007).
• +Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33 % vs. 12 %, p <0,0001) und verlängerte die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p = 0,0004) sowie die Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p = 0,01).
• -In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurde Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen sowie mit 1'250 mg/m2 Capecitabin 2 x täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause behandelt. 256 Patientinnen wurden mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7–8 Zyklen).
• -·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) betrug 186 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 128 Tage bei Docetaxel als Monotherapie (p<0,0001).
• +In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurde Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen sowie mit 1250 mg/m2 Capecitabin 2 x täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause, behandelt. 256 Patientinnen wurden nach Randomisierung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7–8 Zyklen).
• +·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) betrug 186 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 128 Tage bei Docetaxel als Monotherapie (p <0,0001).
• -·Die Gesamtansprechrate in der randomisierten Population (Auswertung durch Prüfarzt) lag bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin mit 41,6 % höher als bei Docetaxel allein (29,7 %). Dies wurde von einem unabhängigen Review-Komitee bestätigt (32,2 % vs. 23,1 %; p=0,025).
• +·Die Gesamtansprechrate in der randomisierten Population (Auswertung durch Prüfarzt) lag bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin mit 41,6 % höher als bei Docetaxel allein (29,7 %). Dies wurde von einem unabhängigen Review-Komitee bestätigt (32,2 % vs. 23,1 %; p = 0,025).
• -In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 1'218 Patienten mit nicht-resezierbarem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB oder IV, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, entweder in den Tax/Cis-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30–60 Minuten alle 3 Wochen), den Tax/Carbo-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg/ml x min) über 30–60 min alle 3 Wochen) oder den Vin/Cis-Kontrollarm (25 mg/m² Vinorelbin über 6–10 min am 1., 8., 15. und 22. Tag eines 4-wöchentlichen Zyklus, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin am 1. Tag) aufgenommen.
• -Die Überlebensdauer als der Hauptwirksamkeitsendpunkt war im Tax/Cis-Arm länger als im Vin/Cis-Kontrollarm (11,3 vs. 10,1 Monate, p=0,044). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 46 % vs. 41 % und die 2-Jahres-Überlebensrate 21 % vs. 14 %. Die Ansprechrate lag im Tax/Cis-Arm signifikant höher als im Kontrollarm (31,6 % vs. 24,5 %, p=0,029). Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung ergab zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied (22 vs. 23 Wochen, p=0,617).
• -Die globale Lebensqualität (p=0,064) hat sich im Tax/Cis-Arm gegenüber dem Kontrollarm gebessert. Die Patienten benötigten zwar in beiden Armen die gleiche Menge Analgetika, erreichten aber im Tax/Cis-Arm eine bessere Schmerzkontrolle (p=0,033), verloren weniger Gewicht (p<0,001) und zeigten einen besseren Karnofsky-Leistungsindex (p=0,028).
• +In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit nicht-resezierbarem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB oder IV, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, entweder in den Tax/Cis-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30–60 Minuten alle 3 Wochen), den Tax/Carbo-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg/ml x min) über 30–60 Min. alle 3 Wochen) oder den Vin/Cis-Kontrollarm (25 mg/m² Vinorelbin über 6–10 Min. am 1., 8., 15. und 22. Tag eines 4-wöchentlichen Zyklus, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin am 1. Tag) aufgenommen.
• +Die Überlebensdauer als der Hauptwirksamkeitsendpunkt war im Tax/Cis-Arm länger als im Vin/Cis-Kontrollarm (11,3 vs. 10,1 Monate, p = 0,044). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 46 % vs. 41 % und die 2-Jahres-Überlebensrate 21 % vs. 14 %. Die Ansprechrate lag im Tax/Cis-Arm signifikant höher als im Kontrollarm (31,6 % vs. 24,5 %, p = 0,029). Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung ergab zwischen den beiden Gruppen keinen signifikanten Unterschied (22 vs. 23 Wochen, p = 0,617).
• +Die globale Lebensqualität (p = 0,064) hat sich im Tax/Cis-Arm gegenüber dem Kontrollarm gebessert. Die Patienten benötigten zwar in beiden Armen die gleiche Menge Analgetika, erreichten aber im Tax/Cis-Arm eine bessere Schmerzkontrolle (p = 0,033), verloren weniger Gewicht (p <0,001) und zeigten einen besseren Karnofsky-Index (p = 0,028).
• -Eine offene Studie an 373 Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, bei denen eine andere Chemotherapie versagt hatte, verglich 75 mg/m2 Docetaxel, 100 mg/m2 Docetaxel und Vinorelbin (bzw. Ifosfamid bei mit Vinorelbin vorbehandelten Patienten). In Bezug auf die Wirksamkeitsendpunkte Überleben (5,5 vs. 5,7 vs. 5,6 Monate) und Ansprechrate (10,5 % vs. 6,5 % vs. 0,8 %) zeigte sich nur bei der Ansprechrate ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Ebenfalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede beim Einjahresüberleben, bei der Ansprechdauer und bei der Zeit bis zum Fortschreiten (ITT-Analyse). Allerdings ergab sich im Einjahresüberleben nach Zensierung jener Patienten, die auf eine andere Therapie gewechselt waren, mit 32 % vs. 10 % ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Im Gesamtüberleben der so zensierten Patienten zeichnete sich mit 6,5 vs. 5,4 Monaten eine Tendenz zu einem besseren Überleben ab. In dieser Studie fand sich kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen den beiden Docetaxel-Dosen 100 mg/m2 und 75 mg/m2, aber eine deutlich höhere Rate an schweren Nebenwirkungen bei der Dosis von 100 mg/m2, die sogar häufiger zu vorzeitigen Studienabbrüchen Anlass gab. Bei dieser Dosis wurde sehr viel häufiger G-CSF eingesetzt.
• +Eine offene Studie an 373 Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, bei denen eine andere Chemotherapie versagt hatte, verglich 75 mg/m2 Docetaxel, 100 mg/m2 Docetaxel und Vinorelbin (bzw. Ifosfamid bei mit Vinorelbin vorbehandelten Patienten). In Bezug auf die Wirksamkeitsendpunkte Überleben (5,5 vs. 5,7 vs. 5,6 Monate) und Ansprechrate (10,5 % vs. 6,5 % vs. 0,8 %) zeigte sich nur bei der Ansprechrate ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Ebenfalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede beim 1-Jahres-Überleben, bei der Ansprechdauer und bei der Zeit bis zum Fortschreiten (ITT-Analyse). Allerdings ergab sich im 1-Jahres-Überleben nach Zensierung jener Patienten, die auf eine andere Therapie gewechselt waren, mit 32 % vs. 10 % ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Im Gesamtüberleben der so zensierten Patienten zeichnete sich mit 6,5 vs. 5,4 Monaten eine Tendenz zu einem besseren Überleben ab. In dieser Studie fand sich kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen den beiden Docetaxel-Dosen 100 mg/m2 und 75 mg/m2, aber eine deutlich höhere Rate an schweren Nebenwirkungen bei der Dosis von 100 mg/m2, die sogar häufiger zu vorzeitigen Studienabbrüchen Anlass gab. Bei dieser Dosis wurde sehr viel häufiger G-CSF eingesetzt.
• -In einer Phase-III-Studie wurden 1'006 Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom randomisiert; sie erhielten entweder 75 mg/m² Docetaxel (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen), 30 mg/m² Docetaxel (i.v. wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6 Wochen) oder 12 mg/m² Mitoxantron (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen). Alle 3 Gruppen wurden zugleich kontinuierlich mit 5 mg Prednison/Prednisolon p.o. 2 x täglich behandelt. Patienten, die mit Docetaxel alle 3 Wochen behandelt wurden, zeigten eine signifikant längere Überlebensdauer als diejenigen, die mit Mitoxantron behandelt wurden (18,9 vs. 16,5 Monate, p=0,009). Die wöchentliche Behandlung mit Docetaxel ergab keinen signifikanten Überlebensvorteil (17,4 vs. 16,5 Monate, p=0,362).
• +In einer Phase-III-Studie wurden 1006 Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom randomisiert; sie erhielten entweder 75 mg/m² Docetaxel (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen), 30 mg/m² Docetaxel (i.v. wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6 Wochen) oder 12 mg/m² Mitoxantron (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen). Alle 3 Gruppen wurden zugleich kontinuierlich mit 5 mg Prednison/Prednisolon p.o. 2 x täglich behandelt. Patienten, die mit Docetaxel alle 3 Wochen behandelt wurden, zeigten eine signifikant längere Überlebensdauer als diejenigen, die mit Mitoxantron behandelt wurden (18,9 vs. 16,5 Monate, p = 0,009). Die wöchentliche Behandlung mit Docetaxel ergab keinen signifikanten Überlebensvorteil (17,4 vs. 16,5 Monate, p = 0,362).
• -Es wurde eine offene, multizentrische, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs bei Patienten zu beurteilen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, und die sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 (KPS: Karnofsky-Leistungsindex) entweder mit Taxotere (T) (75 mg/m2 am 1. Tag) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (1'000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behandelt.
• -Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen beim TCF-Arm und 4 Wochen beim CF-Arm. Die mittlere Anzahl Zyklen, die pro Patient verabreicht wurden, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1 bis 16) beim TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1 bis 12) beim CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Dauer bis zum Fortschreiten (time to progression, TTP).
• -Die Dauer bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47 (95 %-KI 1,19, 1,83; p<0,001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2 Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95 %-KI 1,04, 1,60; p=0,02). Die Gesamtansprechrate betrug 36,7 % im TCF-Arm gegenüber 25,4 % im CF-Arm (p=0,01).
• +Es wurde eine offene, multizentrische, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Taxotere bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone bei Patienten zu beurteilen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, und die sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS >70 (KPS: Karnofsky-Index) entweder mit Taxotere (T) (75 mg/m2 am 1. Tag) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (1000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behandelt.
• +Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen beim TCF-Arm und 4 Wochen beim CF-Arm. Die mittlere Anzahl Zyklen, die pro Patient verabreicht wurden, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1 bis 16) beim TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1 bis 12) beim CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Fortschreiten (time to progression, TTP).
• +Die Zeit bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47 (95%-KI 1,19, 1,83; p <0,001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2 Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95%-KI 1,04, 1,60; p = 0,02). Die Gesamtansprechrate betrug 36,7 % im TCF-Arm gegenüber 25,4 % im CF-Arm (p = 0,01).
• -In einer Phase-III-Studie (Tax 323) wurden 358 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Patienten im Taxotere-Arm erhielten 75 mg/m2 Taxotere (T) am 1. Tag, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion während 5 Tagen. Die Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich während 5 Tagen (CF). Dieses Schema wurde in 4 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie wurden im Abstand von mindestens 4 und höchstens 7 Wochen progressionsfreie Patienten während 7 Wochen mit Radiotherapie (RT) behandelt (PF/RT).
• +In einer Phase-III-Studie (Tax 323) wurden 358 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Patienten im Taxotere-Arm erhielten 75 mg/m2 Taxotere (T) am 1. Tag, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion während 5 Tagen. Die Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich während 5 Tagen (CF). Dieses Schema wurde in 4 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie wurden im Abstand von mindestens 4 und höchstens 7 Wochen progressionsfreie Patienten während 7 Wochen mit Radiotherapie (RT) behandelt (PF/RT).
• -Das progressionsfreie Überleben (PFS) als primäres Evaluationskriterium war beim TCF-Arm im Vergleich zum CF-Arm verlängert, p=0,0042 (mittleres PFS: 11,4 Monate vs. 8,3 Monate) bei einer Gesamtnachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war ebenfalls im TCF-Arm signifikant länger als im CF-Arm (mittleres Gesamtüberleben: 18,6 vs. 14,5 Monate) mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos von 28 %; p=0,0128. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie war im TCF-Arm 67,8 % gegenüber 53,6 % im CF-Arm (p=0,006).
• -• Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• -In der Tax324-Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Studienpopulation schloss Patienten mit technisch nicht resektablem Tumor, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung und Patienten mit geplanter Organerhaltung mit ein. Als primäres Evaluationskriterium galt das Gesamtüberleben. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als i.v.-Infusion am 1. Tag, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion, gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Das Schema wurde in 3 Zyklen alle 3 Wochen wiederholt. Nach Ablauf von mindestens 3 und höchstens 8 Wochen erhielten alle progressionsfreien Patienten 7 Wochen lange eine Radiotherapie von 70 Gy. Während der Radiotherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige i.v.-Infusion verabreicht, insgesamt maximal 7 Dosen. Sämtliche Patienten im Docetaxel-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Das Gesamtüberleben als primäres Evaluationskriterium war im Docetaxel-Arm signifikant länger als im PF-Arm (70,6 Monate gegenüber 30,1 Monaten, p=0,006, RR = 0,70, 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) = 0,54–0,90) bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 41,9 Monaten. Das progressionsfreie Überleben als sekundäres Evaluationskriterium ergab eine 29 %-ige Verminderung des Progressions- bzw. Sterberisikos sowie eine Verlängerung des mittleren progressionsfreien Überlebens um 22 Monate (35,5 Monate im TPF-Arm gegenüber 13,1 Monaten im PF-Arm). Mit RR = 0,71; 95 %-KI 0,56–0,90; p=0,004 wurde die statistische Signifikanz erreicht.
• +Das progressionsfreie Überleben (PFS) als primärer Endpunkt war beim TCF-Arm im Vergleich zum CF-Arm verlängert, p = 0,0042 (mittleres PFS: 11,4 Monate vs. 8,3 Monate) bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war ebenfalls im TCF-Arm signifikant länger als im CF-Arm (mittleres Gesamtüberleben: 18,6 vs. 14,5 Monate), mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos von 28 %; p = 0,0128. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie war im TCF-Arm 67,8 % gegenüber 53,6 % im CF-Arm (p = 0,006).
• +• Induktionschemotherapie gefolgt von Chemoradiotherapie
• +In der Tax324-Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Studienpopulation schloss Patienten mit technisch nicht resektablem Tumor, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung und Patienten mit geplanter Organerhaltung mit ein. Als primärer Endpunkt galt das Gesamtüberleben. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als i.v.-Infusion am 1. Tag, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion, gefolgt von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Das Schema wurde in 3 Zyklen alle 3 Wochen wiederholt. Nach Ablauf von mindestens 3 und höchstens 8 Wochen erhielten alle progressionsfreien Patienten 7 Wochen lang eine Radiotherapie von 70 Gy. Während der Radiotherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige i.v.-Infusion verabreicht, insgesamt maximal 7 Dosen. Sämtliche Patienten im Docetaxel-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Das Gesamtüberleben als primärer Endpunkt war im Docetaxel-Arm signifikant länger als im PF-Arm (70,6 Monate gegenüber 30,1 Monaten, p = 0,006, RR = 0,70, 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) = 0,54–0,90), bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 41,9 Monaten. Das progressionsfreie Überleben als sekundärer Endpunkt ergab eine 29%-ige Verminderung des Progressions- bzw. Sterberisikos sowie eine Verlängerung des mittleren progressionsfreien Überlebens um 22 Monate (35,5 Monate im TPF-Arm gegenüber 13,1 Monaten im PF-Arm). Mit RR = 0,71; 95%-KI 0,56–0,90; p = 0,004 wurde die statistische Signifikanz erreicht.
• -Die Kinetik von Docetaxel entspricht einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 4 min, 36 min bzw. 11,1 Stunden für die Phasen α, ß und γ (terminale Phase) bei Probenahmen bis zu 24 Stunden. Eine zusätzliche Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Docetaxel in ähnlichen Dosen (35–100 mg/m²) bei Patienten, jedoch über ein längeres Zeitintervall (> 22 Tage), ergab eine längere mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 91 Stunden (Durchschnittsintervall von 61 bis 120 Stunden).
• +Die Kinetik von Docetaxel entspricht einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 4 Min., 36 Min. bzw. 11,1 Stunden für die Phasen α, ß und γ (terminale Phase) bei Probenahmen bis zu 24 Stunden. Eine zusätzliche Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Docetaxel in ähnlichen Dosen (35–100 mg/m²) bei Patienten, jedoch über ein längeres Zeitintervall (>22 Tage), ergab eine längere mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 91 Stunden (Durchschnittsintervall von 61 bis 120 Stunden).
• -Bei Patienten (n=23) mit erhöhten Leberwerten (ALAT, ASAT ≥1,5 x höher als der obere Normwert; alkalische Phosphatase ≥2,5 x höher als der obere Normwert), ist die Clearance durchschnittlich um 27 % erniedrigt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten (n = 23) mit erhöhten Leberwerten (ALT, AST ≥1,5 x höher als der obere Normwert; alkalische Phosphatase ≥2,5 x höher als der obere Normwert) ist die Clearance durchschnittlich um 27 % erniedrigt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Docetaxel hat sich in vitro beim Mikronukleus-Test und beim Test auf Chromosomenveränderungen an CHO-K1-Zellen sowie in vivo beim Mikronukleus-Test bei Mäusen über einen aneugenen Mechanismus als genotoxisch erwiesen. Weder beim Ames-Test noch beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay konnte eine mutagene Wirkung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.
• +Docetaxel hat sich in vitro beim Mikronukleus-Test und beim Chromosomenaberrationstest an CHO-K1-Zellen sowie in vivo beim Mikronukleus-Test bei Mäusen über einen aneugenen Mechanismus als genotoxisch erwiesen. Weder beim Ames-Test noch beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay konnte eine mutagene Wirkung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.
• -Das benötigte Volumen des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine 250-ml-Infusionsflasche mit entweder 5 %-iger Glukoselösung oder 0,9 %-iger Kochsalzlösung einmalig injizieren.
• +Das benötigte Volumen des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine 250-ml-Infusionsflasche mit entweder 5%-iger Glukoselösung oder 0,9%-iger Kochsalzlösung einmalig injizieren.
• -Haltbarkeit nach Verdünnung:
• +Haltbarkeit nach Verdünnung
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -Februar 2023.
• +Oktober 2024