• -·in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC→TH) oder in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin (TCH) zur adjuvanten Therapie von operablem Brustkrebs mit HER2 überexprimierenden Tumoren.
• +·in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC→TH) oder Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin (TCH) zur adjuvanten Therapie von operablem Brustkrebs mit HER2 überexprimierenden Tumoren.
• -In Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Docetaxeldosis 100 mg/m2 alle 3 Wochen mit wöchentlicher Verabreichung von Trastuzumab. Docetaxel wird am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab bzw. unmittelbar nach den folgenden Trastuzumab-Infusionen verabreicht, falls die erste Gabe von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich Trastuzumab siehe Fachinformation von Herceptin®.
• +In Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Docetaxeldosis 100 mg/m2 alle 3 Wochen mit wöchentlicher Verabreichung von Trastuzumab. Die erste Docetaxel-Infusion wird am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab verabreicht. Die folgenden Docetaxel-Behandlungen werden unmittelbar nach dem Abschluss der Trastuzumab-Infusion verabreicht, falls die vorangegangene Gabe von Trastuzumab gut vertragen wurde.
• -Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• +• Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• -Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie
• +• Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie
• -Docetaxel darf erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'500 Zellen/mm3 beträgt. Patienten, bei denen sich im vorhergehenden Zyklus Neutropenie und Fieber entwickelten, sollten in allen folgenden Zyklen G-CSF erhalten. Da schon im Laufe des 1. Zyklus eine Neutropenie auftreten kann, sollte G-CSF unter Berücksichtigung des Neutropenierisikos der Patienten und der aktuellen Empfehlungen gegeben werden.
• +Docetaxel darf erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'500 Zellen/mm3 beträgt. Patienten, bei denen sich im vorhergehenden Zyklus Neutropenie und Fieber entwickelten, sollten in allen folgenden Zyklen G-CSF erhalten. Da schon im Laufe des 1. Zyklus eine Neutropenie auftreten kann, sollte G-CSF unter Berücksichtigung des Neutropenierisikos der Patienten und der aktuellen Empfehlungen gegeben werden.
• -Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden Fachinformationen.
• +Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-FU siehe die entsprechenden Fachinformationen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen: Wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel streng überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können wenige Minuten nach Beginn einer Docetaxel-Infusion auftreten, so dass die medizinische Ausrüstung zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen bereitliegen sein muss.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen: Wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel streng überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können wenige Minuten nach Beginn einer Docetaxel-Infusion auftreten. Aus diesem Grund muss die medizinische Ausrüstung zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen bereitliegen.
• +Patienten, bei denen bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Paclitaxel aufgetreten ist, können eine potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktion auf Docetaxel entwickeln.
• -Ältere Patienten: Von den 221 Patienten, die im Rahmen der klinischen Magenkrebsstudie mit Taxotere in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, waren 54 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 2 davon über 75 Jahre alt. Die Anzahl der über 65-jährigen Studienteilnehmer reichte nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings war die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten. Folgende unerwünschte Wirkungen (aller Grade) traten bei +65-jährigen Patienten mindestens 10% häufiger auf als bei jüngeren: Lethargie, Stomatitis, Diarrhoe, febrile Neutropenie und neutropenische Infektion. Ältere mit TCF behandelte Patienten sollten strenger überwacht werden.
• +Ältere Patienten: Von den 221 Patienten, die im Rahmen der klinischen Magenkrebsstudie mit Taxotere in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, waren 54 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 2 davon über 75 Jahre alt. Die Anzahl der über 65-jährigen Studienteilnehmer reichte nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings war die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten. Folgende unerwünschte Wirkungen (aller Grade) traten bei +65-jährigen Patienten mindestens 10% häufiger auf als bei jüngeren: Lethargie, Stomatitis, Diarrhoe, febrile Neutropenie und neutropenische Infektion. Ältere mit TCF behandelte Patienten sollten streng überwacht werden.
• -Kardiotoxizität: Herzinsuffizienz wurde bei Patienten beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, vor allem nach einer Chemotherapie mit einem Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin). Sie kann mittelschwer bis schwerwiegend sein und unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Reaktionen des Gastrointestinaltrakts:
• +Es werden Vorsichtsmassnahmen für neutropenische Patienten empfohlen, bei denen ein besonderes Risiko gastrointestinaler Komplikationen besteht. Es kann sich jederzeit eine Enterokolitis entwickeln und vom ersten Tag ihres Auftretens an zum Tode führen. Die Patienten sollten genau überwacht werden im Hinblick auf frühe Anzeichen einer schwerer gastrointestinalen Toxizität, wie frühzeitige abdominale Schmerzen und Empfindlichkeit, Fieber, Diarrhoe, mit oder ohne Neutropenie. Diese Symptome müssen beurteilt und schnell behandelt werden.
• +Kardiotoxizität: Herzinsuffizienz wurde bei Patienten beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, vor allem nach einer Chemotherapie mit einem Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin). Sie kann mittelschwer bis schwerwiegend sein und unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen“).
• +Ventrikuläre Arrhythmien einschliesslich Tachykardien (mitunter tödliche) wurden bei Patienten gemeldet, die mit Docetaxel in Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid behandelt wurden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wird eine grundlegende kardiale Beurteilung empfohlen.
• +Fordern Sie die Patienten auf, einen unregelmässigen und/oder beschleunigten Herzschlag, schwere Kurzatmigkeit, Schwindel und/oder Ohnmacht mitzuteilen.
• +
• -Hilfsstoffe:
• -Der Ethanolgehalt in Taxotere in der Darreichungsform «Infusionskonzentrat, 1 Durchstechflasche» kann für Patienten, die am Alkoholismus leiden, schwerwiegende Folgen haben und sollte auch bei schwangeren und stillenden Frauen, Kindern und Patientengruppen mit erhöhtem Risiko, wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epileptikern, beachtet werden.
• +Hilfsstoffe: Der Ethanolgehalt in Taxotere in der Darreichungsform «Infusionskonzentrat, 1 Durchstechflasche» kann für Patienten, die am Alkoholismus leiden, schwerwiegende Folgen haben und sollte auch bei schwangeren und stillenden Frauen, Kindern und Patientengruppen mit erhöhtem Risiko, wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epileptikern, beachtet werden.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig als Hemmer oder Substrat von Zytochrom P450 bekanntem Proteasehemmer (z.B. Ritonavir) erhalten, muss Docetaxel mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig als Hemmer oder Substrate von Zytochrom P450 bekannte Proteasehemmer (z.B. Ritonavir) erhalten, muss Docetaxel mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Docetaxel ist zwar eine lipophile Substanz, aber es ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Docetaxel nicht gestillt werden.
• +Docetaxel ist zwar eine lipophile Substanz, aber es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Docetaxel nicht gestillt werden.
• -Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Allerdings wurden die Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs und zum Bedienen von Maschinen nicht untersucht. Der Ethanolgehalt in der Durchstechflasche Taxotere kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• +Die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht. Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten sollten daher vor den möglichen Folgen der unerwünschten Wirkungen der Docetaxel-Behandlung gewarnt werden. Ferner dürfen sie keine Fahrzeuge fahren oder Maschinen benutzen, wenn diese Wirkungen auftreten. Der Ethanolgehalt in der Durchstechflasche Taxotere kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Von den mit Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten erhielten 1’312 Patienten 100 mg/m2 und 121 Patienten 75 mg/m2. In Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) erhielten 258 Patienten Doxorubicin, 406 Cisplatin, 92 Trastuzumab, 255 Capecitabin, 332 Prednison/Prednisolon, 744 Doxorubicin/Cyclophosphamid, und 395 Cisplatin/5-Fluorouracil. 859 Patienten (Kopf und Hals) erhielten Cisplatin/5-Fluorouracil.
• +Von den mit Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten erhielten 1'312 Patienten 100 mg/m2 und 121 Patienten 75 mg/m2 Docetaxel. In Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) erhielten 258 Patienten Doxorubicin, 406 Cisplatin, 92 Trastuzumab, 255 Capecitabin, 332 Prednison/Prednisolon, 744 Doxorubicin/Cyclophosphamid, und 395 Cisplatin/5-Fluorouracil. 859 Patienten (Kopf und Hals) erhielten Cisplatin/5-Fluorouracil.
• -Sehr häufig: Infektionen (11-20%; G3/4: 5-6% einschliesslich Sepsis und Pneumonien; mit tödlichem Ausgang: 2%).
• +Sehr häufig: Infektionen (11-20%; G3/4: 5-6% einschliesslich Sepsis und Pneumonie; mit tödlichem Ausgang: 2%).
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Tumoren (einschl. Zysten und Polypen)
• -Selten: akute myeloische Leukämie (AML).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Gelegentlich: akute myeloische Leukämie (AML), myelodysplastisches Syndrom.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +In Kombination mit Capecitabin:
• +Häufig: Rückenschmerzen 7% (G>3/4: 1%).
• +In Kombination mit Trastuzumab:
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen 10% (alle Grade).
• +Einzelfälle: Überempfindlichkeitsreaktion.
• +
• -Sehr häufig: Anorexie (17-19%; G3/4: 2%). Es wurden Fälle von Hyponatriämie berichtet, die vorwiegend im Zusammenhang mit Dehydration, Erbrechen und Pneumonie aufgetreten sind.
• +Sehr häufig: Anorexie (17-19%; G3/4: 2%).
• +Vereinzelte Fälle: Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:
• +In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: sensorische Neuropathie (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), Geschmacksveränderungen (27-30%), Kopfschmerzen (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%). Häufig: Schwindel, motorische Neuropathie.
• -Augenleiden
• +Sehr häufig: sensorische Neuropathie (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), Geschmacksveränderungen (27-30%), Kopfschmerzen (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%).
• +Häufig: Schwindel, motorische Neuropathie.
• +Augenerkrankungen
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:
• +In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:
• +In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
• -Es wurde über Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuritis, Perikarditis, Aszites und Gewichtszunahme berichtet. Periphere Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten, können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Häufigkeit und Schwere der Flüssigkeitsretention hängen von der insgesamt verabreichten Docetaxeldosis und der Prämedikation ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt entwickelten 26 Patienten der TAC-Gruppe innerhalb des Studienzeitraums kongestive Herzerkrankungen (CHF, Congestive Heart Failure), in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der Nachbeobachtungszeit. Aufgrund von CHF-Ereignissen verstarben 2 Patienten der TAC-Gruppe und 4 Patienten der FAC-Gruppe. In der TAC-Gruppe besteht während des ersten Jahres ein höheres Risiko, eine CHF zu entwickeln.
• +Herzerkrankungen
• +Es wurde über Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuritis, Perikarditis, Aszites und Gewichtszunahme berichtet. Periphere Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten, können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Häufigkeit und Schwere der Flüssigkeitsretention hängen von der insgesamt verabreichten Docetaxeldosis und der Prämedikation ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt entwickelten 26 Patienten der TAC-Gruppe innerhalb des Studienzeitraums kongestive Herzerkrankungen (CHF, Congestive Heart Failure), in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der Nachbeobachtungszeit. Aufgrund von CHF-Ereignissen verstarben 2 Patienten der TAC-Gruppe und 4 Patienten der FAC-Gruppe.
• +In der TAC-Gruppe besteht während des ersten Jahres ein höheres Risiko, eine CHF zu entwickeln.
• +In Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid:
• +Häufigkeit unbekannt: ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich Tachykardien, manchmal mit tödlichem Verlauf.
• +
• -Respiratorische Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Selten: Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinale Perforationen, ischämische Kolitis, mit Neutropenie konkomitierende Enterokolitis und Kolitis, Ileus, intestinale Obstruktion.
• +Selten: Ileus, Darmobstruktion, Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen (einschliesslich gastrointestinale Perforation und Enterokolitis), Enterokolitis (einschliesslich Kolitis, ischämische Kolitis und neutropenische Enterokolitis), manchmal mit tödlichem Verlauf.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:
• +In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (38-79%), lokalisiertes Erythem (lokalisierte Ausschläge an Händen, Füssen, darunter Hand-Fuss-Syndrom, aber auch an Armen, Gesicht und Thorax) und Juckreiz (2,7-57%; G3/4: 1-6%), Nagelveränderungen, einschliesslich Hypo- oder Hyperpigmentierung, Nagelablösung, Nagelschmerzen (10-28%; G3/4: 1-3%). 73% dieser Störungen waren leicht bis mittelschwer und innerhalb von 21 Tagen reversibel. Die Reaktionen erschienen im Allgemeinen ca. 1 Woche nach Beginn der Docetaxel-Behandlung.
• +Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (38-79%), lokalisiertes Erythem (lokalisierte Ausschläge an Händen, Füssen, darunter Hand-Fuss-Syndrom, aber auch an Armen, Gesicht und Thorax) und Juckreiz (2,7-57%; G3/4: 1-6%), Nagelveränderungen, einschliesslich Hypo- oder Hyperpigmentierung, Nagelablösung, Nagelschmerzen (10-28%; G3/4: 1-3%). 73% dieser Störungen waren leicht bis mittelschwer und innerhalb von 21 Tagen reversibel. Die Reaktionen erschienen im Allgemeinen ca. 1 Woche nach Beginn der Infusionsbehandlung mit Docetaxel.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:
• +In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Erkrankungen des Muskel- und Skelettsystems sowie des Bindegewebes
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:
• +In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder Hauttrockenheit, Phlebitis, Extravasation, Venenschwellung; Brustschmerzen ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung.
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder eine Extravasation und eine Venenschwellung; Brustschmerzen ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung.
• -In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Capecitabin, Doxorubicin/Cyclophosphamid, Cisplatin und 5-FU:
• +Häufigkeit unbekannt: Recall-Reaktion an der Injektionsstelle.
• +In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Capecitabin, Doxorubicin/Cyclophosphamid, Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:
• +In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei den Patienten der TAC-Gruppe im Nachbeobachtungszeitraum anhielten, waren: Alopezie (92,3%), Asthenie (31,7%) und Amenorrhö (27,2%). Die meisten dieser in der Nachbeobachtungszeit bei mehr als 1% der Patienten persistierenden unerwünschten Wirkungen verschwanden; Amenorrhö (59,9%) und Lymphödeme (54,5%) hielten bei den Patienten der TAC-Gruppe jedoch an.
• +Im Folgenden werden die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie TAX316 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») beschrieben, die zu Anfang der Therapie eintraten und in der Nachbeobachtungszeit bei TAC-Patienten persistierten (mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Die meisten dieser persistierenden Ereignisse verschwanden in der Nachbeobachtungszeit.
• +Persistierende Reaktionen bei Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten. (TAX316) Docetaxel 75 mg/m2 + Doxorubicin 50 mg/m2 + Cyclophosphamid 500 mg/m2. n = 744
• +Art des Ereignisses Persistierend vom Behandlungs- bis zum Nachbeobachtungszeitraum: n (%) Am Ende der Nachbeobachtungszeit vorhanden: n (%)
• +Alopezie 687 (92,3) 29 (3,9)
• +Asthenie 236 (31,7) 29 (3,9)
• +Amenorrhö 202 (27,2) 121 (16,3)
• +Lymphödem 11 (1,5) 6 (0,8)
• +Peripheres Ödem 119 (16,0) 19 (2,6)
• +Periphere sensorische Neuropathie 84 (11,3) 10 (1,3)
• +
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen:
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Tumoren (einschl. Zysten und Polypen)
• +Nach 10-jähriger Nachbeobachtungszeit in der Studie TAX316 trat bei 3 von 744 (0,4%) Patienten, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) erhielten, sowie bei 1 von 736 (0,1%) Patienten, die Fluorouracil mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, eine akute myeloische Leukämie (AML) auf. Ein TAC-Patient erlag der AML während der Nachbeobachtungszeit (mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Ein myelodysplastisches Syndrom trat in 2 Fällen von 744 (0,3%) bei Patienten auf, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, sowie bei 1 von 736 Patienten (0,1%), die Fluorouracil mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen auf Docetaxel wurden bei Patienten gemeldet, bei denen es zuvor zu einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Paclitaxel gekommen war.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Es wurden Fälle eines Elektrolyt-Ungleichgewichts gemeldet. Ferner wurden Fälle von Hyponatriämie gemeldet, die hauptsächlich zusammen mit Dehydratation, Erbrechen oder Lungenentzündung auftraten. Es wurden Fälle von Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie beobachtet, die im Allgemeinen mit gastrointestinalen Erkrankungen und insbesondere Diarrhoe einhergingen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Es wurden seltene Fälle von Enterokolitis, einschliesslich Kolitis, ischämische Kolitis und neutropenische Enterokolitis, mit potenziell tödlichem Ausgang (unbekannte Häufigkeit) gemeldet.
• +Zudem wurden seltene Fälle von Dehydrierung nach gastrointestinalen Ereignissen wie Enterokolitis und Darmperforationen gemeldet. Auch seltene Fälle von Ileus und Darmobstruktion wurden gemeldet.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Die Recall-Reaktion an der Injektionsstelle («injection site recall reaction») ist ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle. Diese Reaktion wurde an einer früheren Extravasationsstelle beobachtet.
• -Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten in eine spezialisierte Abteilung verlegt und ihre Vitalfunktionen streng überwacht werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. Nach einer Docetaxel-Überdosis müssen Patienten so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Nötigenfalls weitere geeignete Massnahmen ergreifen.
• +Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten in eine spezialisierte Abteilung verlegt und ihre Vitalfunktionen streng überwacht werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. Nach einer Überdosis müssen Patienten so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Nötigenfalls weitere geeignete Massnahmen ergreifen.
• -In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1'491 Frauen mit nodal positivem operablem Brustkrebs entweder mit 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (TAC) oder mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der Operation begonnen und bestand aus 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9%) oder Quadranten Resektion (24,9%) unterzogene Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte sich in der TAC-Gruppe (n=745) bei 23,1% und in der FAC-Gruppe (n=746) bei 30,4% der Frauen ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5% der Rezidivrate, davon n=7 vs. 8 mit Tumor in der anderen Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis 0,72 (95%-KI 0,59, 0,88), p=0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1-3 befallenen Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil befanden sich Patientinnen, die einen Leistungsindex von 100% (Karnofsky) aufwiesen und eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten. Es wurden zwei Zwischenauswertungen und eine Abschlussanalyse erstellt. Die Abschlussanalyse erfolgte, nachdem alle Patienten ihre 10-Jahres-Nachuntersuchung durchlaufen hatten (ausgenommen DFS-Ereignisse oder Patienten, zu denen der Kontakt bereits vorher abgebrochen war). Primäres Kriterium für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäres Kriterium das Gesamtüberleben (OS). Die Abschlussanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass das krankheitsfreie Überleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant länger war. Die Inzidenz von Rückfällen innerhalb von 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm geringer (39% vs. 45%), was einer absoluten Risikominderung um 6% (p=0,0043) entspricht. Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm ebenfalls signifikant länger (76% vs. 68%), was einer Reduktion des absoluten Sterberisikos um 7% (p=0,002) entspricht.
• +In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1'491 Frauen mit nodal positivem operablem Brustkrebs entweder mit 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (TAC) oder mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der Operation begonnen und bestand aus 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9%) oder Quadrantenresektion (24,9%) unterzogene Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte sich in der TAC-Gruppe (n=745) bei 23,1% und in der FAC-Gruppe (n=746) bei 30,4% der Frauen ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5% der Rezidivrate, davon n=7 vs. 8 mit Tumor in der anderen Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis 0,72 (95%-KI 0,59, 0,88), p=0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1-3 befallenen Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil befanden sich Patientinnen, die einen Leistungsindex von 100% (Karnofsky) aufwiesen und eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten. Es wurden zwei Zwischenauswertungen und eine Abschlussanalyse erstellt. Die Abschlussanalyse erfolgte, nachdem alle Patienten ihre 10-Jahres-Nachuntersuchung durchlaufen hatten (ausgenommen DFS-Ereignisse oder Patienten, zu denen der Kontakt bereits vorher abgebrochen war). Primäres Kriterium für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäres Kriterium für die Wirksamkeit das Gesamtüberleben (OS). Die Abschlussanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass das krankheitsfreie Überleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant länger war. Die Inzidenz von Rückfällen innerhalb von 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm geringer (39% vs. 45%), was einer absoluten Risikominderung um 6% (p=0,0043) entspricht.
• +Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm ebenfalls signifikant länger (76% vs. 68%), was einer Reduktion des absoluten Sterberisikos um 7% (p=0,002) entspricht.
• -Die Ergebnisse der nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 36 Monaten erstellten zweiten Zwischenauswertung zeigen, dass das AC→TH- bzw. das TCH- Schema als adjuvante Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem, operablem Brustkrebs, im Vergleich mit dem Kontrollarm (AC-T) sowohl das krankheitsfreie Überleben (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) statistisch verlängert; DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 bzw. 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 bzw. 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.
• +Die Ergebnisse der nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 36 Monaten erstellten zweiten Zwischenauswertung zeigen, dass das AC→TH- bzw. das TCH-Schema als adjuvante Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem, operablem Brustkrebs, im Vergleich mit dem Kontrollarm (AC-T) sowohl das krankheitsfreie Überleben (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) statistisch verlängert; DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 bzw. 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 bzw. 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.
• -Patientinnen, bei denen ein Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33% vs. 12%, p=0,0001) und verlängerte die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p=0,0004) sowie die Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p=0,01).
• +Patientinnen, bei denen ein Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33% vs. 12%, p<0,0001) und verlängerte die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p=0,0004) sowie die Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p=0,01).
• -Siehe Fachinformation von Herceptin® (Trastuzumab).
• +Siehe Fachinformation von Trastuzumab.
• -In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Multicenterstudie wurde Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) sowie Capecitabin (1'250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) und 256 Patientinnen mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7-8 Zyklen).
• +In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Multicenterstudie wurde Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen sowie mit 1'250 mg/m2 Capecitabin zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause behandelt. 256 Patientinnen mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7-8 Zyklen).
• -Es wurde eine offene, randomisierte Multicenterstudie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich der gastroösophagealen Übergangszone bei Patienten zu beurteilen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten und sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS>70 (KPS: Karnofsky-Leistungsindex) entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 am 1. Tag) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 am 1. Tag) und 5 FU (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 am 1. Tag) und 5-FU (1'000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behandelt.
• +Es wurde eine offene, randomisierte Multicenterstudie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich der gastroösophagealen Übergangszone bei Patienten zu beurteilen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten und sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS>70 (KPS: Karnofsky-Leistungsindex) entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 am 1. Tag) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 am 1. Tag) und 5 Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (1'000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behandelt.
• -Die Dauer bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47 (95%-KI 1,19, 1,83; p<0.001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2 Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95%-KI 1,04, 1,60; p=0,02). Die Gesamtansprechrate betrug 36,7% im TCF-Arm gegenüber 25,4% im CF-Arm (p=0,01).
• +Die Dauer bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47 (95%-KI 1,19, 1,83; p<0,001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2 Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95%-KI 1,04, 1,60; p=0,02). Die Gesamtansprechrate betrug 36,7% im TCF-Arm gegenüber 25,4% im CF-Arm (p=0,01).
• -Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• +• Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• -Der primäre Endpunkt, das Progressionsfreie Überleben (PFS), war beim TCF-Arm im Vergleich zum CF-Arm verlängert: mittleres PFS 11,4 Monate versus 8,3 Monate; p=0,0042), bei einer Gesamtbeobachtungsdauer von 33,7 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war ebenfalls im TCF-Arm signifikant länger als im CF-Arm: 18,6 versus 14,5 Monate mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos von 28%; p=0,0128. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie war im TCF-Arm 67,8% im Vergleich zu 53.6% im CF-Arm (p=0,006)
• -Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie
• +Der primäre Endpunkt, das Progressionsfreie Überleben (PFS), war beim TCF-Arm im Vergleich zum CF-Arm verlängert, p=0,0042 (mittleres PFS: 11,4 Monate versus 8,3 Monate), bei einer Gesamtbeobachtungsdauer von 33,7 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war ebenfalls im TCF-Arm signifikant länger als im CF-Arm (mittleres Gesamtüberleben: 18,6 versus 14,5 Monate) mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos von 28%; p=0,0128. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie war im TCF-Arm 67,8% im Vergleich zu 53.6% im CF-Arm (p=0,006).
• +• Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie
• -Bei einer Gabe von 100 mg/m² als einstündige i.v. Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 µg/ml und die AUC 4,6 h × µg/ml. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und hat eine lange intrazelluläre Verweildauer. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 113 l. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.
• +Bei einer Gabe von 100 mg/m² als einstündige i.v. Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 µg/ml und die Fläche unter der Kurve (AUC) 4,6 h × µg/ml. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und hat eine lange intrazelluläre Verweildauer. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 113 l. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.
• -Docetaxel wird vor allem durch Oxidation der Tertiärbutylester-Gruppe metabolisiert. Innerhalb von 7 Tagen nach einer Infusion werden 6% einer Dosis im Urin und 75% in den Faeces ausgeschieden. 80% der in den Faeces gefundenen Radioaktivität treten in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur in sehr geringer Menge (ca. 8%) als unveränderte Substanz auf. Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Isoenzyme der Zytochrom P450-3A Unterfamilie am Metabolismus von Docetaxel beteiligt sind. Die Halbwertszeiten betragen: t½α = 4 Min., t½β = 36 Min. und t½γ = 11,1 h. Die mittlere Gesamtkörperclearance für eine Dosis von 100 mg/m² beträgt 21 l/h/m² (mit interindividuellen Schwankungen von ca. 50%).
• +Docetaxel wird vor allem durch Oxidation der Tertiärbutylester-Gruppe metabolisiert. Innerhalb von 7 Tagen nach einer Infusion werden 6% einer Dosis im Urin und 75% in den Faeces ausgeschieden. 80% der in den Faeces gefundenen Radioaktivität treten in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur in sehr geringer Menge (ca. 8%) als unveränderte Substanz auf. Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Isoenzyme der Zytochrom P450-3A Unterfamilie am Metabolismus von Docetaxel beteiligt sind. Die Halbwertszeiten betragen: t½α = 4 Min., t½β = 36 Min. und t½ γ = 11,1 h. Die mittlere Gesamtkörperclearance für eine Dosis von 100 mg/m² beträgt 21 l/h/m² (mit interindividuellen Schwankungen von ca. 50%).
• -Leberinsuffizienz: Bei Patienten (n=23) mit erhöhten Leberwerten (ALAT, ASAT ≥1,5-mal höher als der obere Normwert; alkalische Phosphatase ≥ 2,5-mal höher als der obere Normwert), ist die Clearance durchschnittlich um 27% erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberinsuffizienz: Bei Patienten (n = 23) mit erhöhten Leberwerten (ALAT, ASAT ≥1,5-mal höher als der obere Normwert; alkalische Phosphatase ≥2,5-mal höher als der obere Normwert), ist die Clearance durchschnittlich um 27% erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.
• -Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt werden, die benötigte Anzahl Durchstechflaschen 5 Minuten vor Gebrauch herausnehmen und bei Raumtemperatur (25 °C) stehen lassen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt werden, die benötigte Anzahl Durchstechflaschen 5 Minuten vor Gebrauch herausnehmen und bei Raumtemperatur (25 °C) stehen lassen.
• -Das benötigte Volumen Infusionskonzentrat in einen 250ml-Infusionsbeutel oder eine 250-ml-Infusionsflasche mit entweder 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Kochsalzlösung einmalig injizieren.
• +Das benötigte Volumen Infusionskonzentrat in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine 250-ml-Infusionsflasche mit entweder 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Kochsalzlösung einmalig injizieren.
• -Nach der Zubereitung des Infusionsbeutels wie oben empfohlen, ist die Lösung für 6 Stunden stabil (wenn unter 25 °C gelagert). Sie sollte innerhalb von 6 Stunden einschliesslich der Zeit der Verabreichung der iv-Infusion und unter normalen Lichtverhältnissen verwendet werden.
• +Nach der Zubereitung des Infusionsbeutels wie oben empfohlen, ist die Lösung für 6 Stunden stabil (wenn unter 25 °C gelagert). Sie sollte innerhalb von 6 Stunden einschliesslich der Zeit der Verabreichung der i.v.-Infusion und unter normalen Lichtverhältnissen verwendet werden.
• -Mai 2017.
• +Juli 2018.