• -AMZV
• -Wirkstoff: liposomales Amphotericin B.
• -Hilfsstoffe: hydriertes Sojaphosphatidylcholin, Cholesterin, Distearoylphosphatidylglycerol, α‑Tocopherol, Saccharose, Dinatriumsuccinat-Hexahydrat.
• -Jede Durchstechflasche enthält 0,1 Broteinheiten (BE).
• +Wirkstoff: liposomales Amphotericin B.
• +Hilfsstoffe: hydriertes Sojaphosphatidylcholin, Cholesterin, Distearoylphosphatidylglycerol, α-Tocopherol, Saccharose, Dinatriumsuccinat-Hexahydrat.
• +Jede AmBisome Durchstechflasche enthält 0,9 g verwertbare Kohlenhydrate.
• -50 mg liposomales Amphotericin B.
• +50 mg liposomales Amphotericin B.
• -Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen bei Patienten, bei denen konventionelles Amphotericin B allein keine Heilung erzielte oder aufgrund einer Unverträglichkeit oder einer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert ist.
• +Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch gegenüber Amphotericin B sensible Erreger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere Amphotericin-B-haltigen Arzneimittel angewendet werden.
• -Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere Amphotericin‑B-haltigen Arzneimittel angewendet werden.
• +AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30-60 Minuten zu verabreichen. Für Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die intravenöse Infusion empfohlene Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome. Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30–60 Minuten zu verabreichen. Für Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die intravenöse Infusion empfohlene Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome. 
• -Die Anwendung soll mit einer Tagesdosis von 1 mg AmBisome/kg KG begonnen werden. Je nach Indikation (siehe unten) kann die Dosis schrittweise auf bis zu 6 mg/kg KG erhöht werden.
• -Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und den Krankheitserregern. In der Regel genügt eine kumulative Dosis von 1 bis 3 g Amphotericin B als AmBisome während einer 3- bis 4-wöchigen Behandlung.
• +Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach den Krankheitserregern und nach dem Schweregrad der Erkrankung. In der Regel genügt eine kumulative Dosis von 1 bis 3 g Amphotericin B als AmBisome während einer 3- bis 4wöchigen Behandlung. Bei Mucormykosen kann eine längere Behandlungsdauer erforderlich sein (bis zu 8 Wochen, in Einzelfällen bei tiefen Infektionen auch länger; siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Systemische Pilzinfektionen durch Aspergillus (einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose), Candida oder Cryptococcus : Die Standarddosis beträgt 3 mg/kg/Tag. Bei Bedarf kann die Dosis auf bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht werden.
• -Kryptokokken-Meningitis bei HIV‑infizierten Patienten: Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg/kg/Tag.
• -Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie:
• -Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten kann AmBisome über 10–14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.
• +Systemische Pilzinfektionen durch Aspergillus (einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose), Candida oder Cryptococcus: Die Standarddosis beträgt 3 mg/kg/Tag. Bei Bedarf kann die Dosis auf bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht werden.
• +Mucormykosen: Zur Dosierung bei Mucormykosen liegen keine kontrollierten Studien und nur limitierte Daten aus der Literatur vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Standarddosis beträgt im allgemeinen 5 mg/kg/Tag. In publizierten Studien wurden, insbesondere bei Beteiligung des ZNS, Dosen bis 10 mg/kg/Tag (in Einzelfällen bis 14 mg/kg/Tag) verwendet.
• +Kryptokokken-Meningitis bei HIVinfizierten Patienten: Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg/kg/Tag.
• +Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten kann AmBisome über 10-14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.
• -Die Dosierung pro kg bei Kindern entspricht derjenigen für Erwachsene. Bei Kindern im Alter ab 2 Jahren wurden sowohl nachgewiesene systemische Pilzinfektionen als auch vermutete Pilzinfektionen (bei Kindern mit febriler Neutropenie) erfolgreich mit AmBisome behandelt. Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu belegen.
• +Bei Kindern ab 2 Jahren sowie bei Jugendlichen entspricht die Dosierung pro kg Körpergewicht jener bei Erwachsenen.
• +Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg der Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -Es ist keine Anpassung der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung bei einer Dosierung von 1–5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion:
• +In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung (einschliesslich solcher mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz) in einer Dosierung von 1-5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eingeschränkte Leberfunktion:
• -Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Im Zusammenhang mit der Infusion von AmBisome sind Anaphylaxien und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden. Falls eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden und der Patient darf keine weiteren Infusionen von AmBisome erhalten.
• -Weitere schwere infusionsbedingte Reaktionen können während der Verabreichung von Amphotericin–B-haltigen Arzneimitteln, einschliesslich AmBisome, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Obwohl die infusionsbedingten Reaktionen gewöhnlich nicht schwerwiegend sind, sollten bei Patienten, die mit AmBisome behandelt werden, Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen getroffen werden. Klinischen Erfahrungen zufolge wurden folgende Massnahmen erfolgreich zur Vorbeugung bzw. Behandlung solcher Reaktionen eingesetzt:
• -Es wurde gezeigt, dass AmBisome wesentlich weniger toxisch ist als konventionelles Amphotericin B, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.
• -In Studien, in denen AmBisome 3 mg/kg/Tag mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.
• -Regelmässige Laborkontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Blutbildung sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelten Patienten (siehe «Interaktionen»). Wegen des Hypokaliämierisikos kann im Verlauf der AmBisome-Behandlung eine entsprechende Kaliumsubstitution erforderlich werden. Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, ist über akute pulmonale Toxizität berichtet worden. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.
• -Bei der Behandlung von Diabetikern muss beachtet werden, dass AmBisome ungefähr 900 mg Saccharose pro Durchstechflasche enthält.
• +Im Zusammenhang mit der Infusion von AmBisome wurden anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Falls eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden, und der Patient darf keine weiteren Infusionen von AmBisome erhalten.
• +Weitere schwere infusionsbedingte Reaktionen können während der Verabreichung von Amphotericin–B-haltigen Arzneimitteln, einschliesslich AmBisome, auftreten. Am häufigsten wurden dabei Fieber und Schüttelfrost beobachtet, seltener eines oder mehrere der folgenden Symptome: Engegefühl in der Brust oder Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus, Flush, Tachykardie, Hypotonie und Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie, Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen). Diese Symptome klingen nach Beendigung der Infusion rasch ab und treten nicht unbedingt bei jeder weiteren Dosis erneut auf.
• +Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin-B-Lipidkomplex erhalten hatten.
• +Obwohl die infusionsbedingten Reaktionen unter AmBisome gewöhnlich nicht schwerwiegend sind, sollten Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen getroffen werden. Klinischen Erfahrungen zufolge wurden folgende Massnahmen erfolgreich zur Vorbeugung bzw. Behandlung solcher Reaktionen eingesetzt:
• +·langsamere Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden)
• +·Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison.
• +Schwere infusionsbedingte Reaktionen können allerdings das endgültige Absetzen von AmBisome erforderlich machen.
• +Nephrotoxizität
• +Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch gegenüber konventionellem Amphotericin B das nephrotoxische Potenzial reduziert wird.
• +Konventionelles Amphotericin B führt nach intravenöser Applikation häufig zu Störungen der Nierenfunktion. Zu Beginn der Therapie fällt die glomeruläre Filtrationsrate fast immer ab (um bis zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt. Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg der Serumkonzentration von harnpflichtigen Substanzen wie Kreatinin und Harnstoff. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge einer renalen Azidose kommen.
• +In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p<0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).
• +AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.
• +In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.
• +Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Wegen des Hypokaliämierisikos kann im Verlauf der AmBisome-Behandlung eine entsprechende Kaliumsubstitution erforderlich werden. Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Therapie von Mucormykosen
• +Zur Therapie von Mucormykosen wurden auch höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag eingesetzt, wobei ein klarer Beleg einer besseren Wirksamkeit höherer Dosen nicht erbracht werden konnte. Da die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• +Gleichzeitige Anwendung von Leukozyten-Transfusionen
• +Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.
• +Bei der Behandlung von Diabetikern muss beachtet werden, dass AmBisome ungefähr 900 mg Saccharose pro Durchstechflasche enthält.
• -Spezifische Interaktionsstudien mit AmBisome wurden nicht durchgeführt. Von Amphothericin B sind Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln bekannt, die eventuell auch Interaktionen mit AmBisome aufweisen können:
• -Antimykotika
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Flucytosin kann die Toxizität von Flucytosin durch eine mögliche Erhöhung der zellulären Aufnahme und/oder durch Verminderung der renalen Ausscheidung von Flucytosin zunehmen.
• +Spezifische Interaktionsstudien mit AmBisome wurden nicht durchgeführt. Von Amphotericin B sind pharmakodynamische Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln bekannt, welche vermutlich auch für AmBisome gelten:
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Amphotericin B mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen (wie z.B. Ciclosporin, Aminoglykoside und Pentamidin) ist das Risiko einer arzneimittelbedingten Nephrotoxizität bei manchen Patienten erhöht. Allerdings ging AmBisome bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside erhielten, mit einer im Vergleich zu Amphotericin B signifikant geringeren Nephrotoxizität einher. Bei Patienten, die AmBisome zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, wird eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Amphotericin B mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen (wie z.B. Ciclosporin, Aminoglykosiden oder Pentamidin) ist das Risiko einer arzneimittelbedingten Nephrotoxizität bei manchen Patienten erhöht. Allerdings ging AmBisome bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside erhielten, mit einer im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B signifikant geringeren Nephrotoxizität einher. Bei Patienten, die AmBisome zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, wird eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
• +Antineoplastische Wirkstoffe
• +Bei gleichzeitiger Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe kann sich die Gefahr von Nephrotoxizität, Bronchospasmen und Hypotonie erhöhen. Die gleichzeitige Gabe antineoplastischer Wirkstoffe sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH und (Schleifen- oder Thiazid-)Diuretika kann eine Hypokaliämie verstärkt auftreten.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH und (Schleifen- oder Thiazid-) Diuretika kann eine Hypokaliämie verstärkt auftreten.
• +Antimykotika
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Flucytosin kann die Toxizität von Flucytosin durch eine mögliche Erhöhung der zellulären Aufnahme und/oder durch Verminderung der renalen Ausscheidung von Flucytosin zunehmen.
• +
• -Antineoplastische Wirkstoffe
• -Bei gleichzeitiger Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe kann sich die Gefahr von Nephrotoxizität, Bronchospasmen und Hypotonie erhöhen. Die gleichzeitige Gabe antineoplastischer Wirkstoffe sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Amphothericin B und einer Leukozyten-Transfusion ist über akute pulmonale Toxizität berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Amphotericin B und einer Leukozyten-Transfusion wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pharmakokinetische Interaktionen von Amphotericin B sind hingegen nicht bekannt.
• +
• -Die Sicherheit von AmBisome bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. AmBisome darf während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
• -Systemische Pilzinfektionen sind bei schwangeren Frauen zwar erfolgreich mit konventionellem Amphotericin B ohne offensichtliche Wirkungen auf den Fetus behandelt worden, doch reicht die Zahl der berichteten Fälle nicht aus, um Rückschlüsse auf die Sicherheit von AmBisome in der Schwangerschaft ziehen zu können.
• +Die Sicherheit von AmBisome bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht.
• +Zwar wurden systemische Pilzinfektionen bei schwangeren Frauen erfolgreich und ohne offensichtliche Auswirkungen auf den Feten mit konventionellem Amphotericin B behandelt, doch reicht die Zahl der berichteten Fälle nicht aus, um Rückschlüsse auf die Sicherheit von AmBisome in der Schwangerschaft ziehen zu können.
• +AmBisome darf während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
• +
• -Stillenden Frauen wird empfohlen abzustillen, da nicht bekannt ist, ob Amphothericin B in die Muttermilch übergeht.
• +Da nicht bekannt ist, ob Amphotericin B in die Muttermilch übertritt, wird stillenden Frauen empfohlen, abzustillen.
• -Die Wirkungen von AmBisome auf die Fahrtüchtigkeit und/oder das Bedienen von Maschinen sind nicht untersucht worden. Einige der unten beschriebenen unerwünschten Wirkungen von AmBisome können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• +Der Einfluss von AmBisome auf die Fahrtüchtigkeit und/oder das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Einige der unten beschriebenen unerwünschten Wirkungen von AmBisome können jedoch die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Fieber und Schüttelfrost sind die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen, mit denen bei Verabreichung von AmBisome zu rechnen ist. Zu den weniger häufigen infusionsbedingten Reaktionen gehören unter anderem eines oder mehrere der folgenden Symptome: Engegefühl in der Brust oder Brustschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus, Flush, Tachykardie, Hypotonie und Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie, Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen). Diese unerwünschten Wirkungen klingen nach Beendigung der Infusion rasch ab und treten nicht unbedingt bei jeder weiteren Dosis erneut auf bzw. können ausbleiben, wenn das Arzneimittel mit langsameren Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden) angewendet wird. Infusionsbedingte Reaktionen können auch mit einer entsprechenden Prämedikation verhindert werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen können allerdings das endgültige Absetzen von AmBisome erforderlich machen (zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin‑B-Lipidkomplex erhalten hatten.
• -Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien mit über 1’000 Patienten, bei denen AmBisome und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden, zeigten, dass der Schweregrad und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei mit AmBisome behandelten Patienten deutlich geringer waren als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B erhielten.
• -Folgende unerwünschten Wirkungen wurden unter AmBisome in klinischen Studien oder in der Post-Marketing-Erfahrung beobachtet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf der Analyse der gepoolten Daten der klinischen Studien mit insgesamt 688 mit AmBisome behandelten Patienten. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen (MedDRA) gegliedert und, soweit sie in klinischen Studien beobachtet wurden, nach absteigender Häufigkeit angeordnet. Die Häufigkeit der im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung beobachteten unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100–<1/10), gelegentlich (≥1/1'000–<1/100), selten (≥1/10'000–<1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Blut- und Lymphsystem
• +Zu infusionsbedingten Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen, mit denen bei Verabreichung von AmBisome zu rechnen ist, sind Fieber und Schüttelfrost.
• +Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien an über 1'000 Patienten, bei denen AmBisome und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden, zeigten, dass der Schweregrad und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei mit AmBisome behandelten Patienten deutlich geringer waren als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B erhielten.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche unter AmBisome in klinischen Studien (insgesamt n=688) oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 - <1/100), selten (≥1/10'000 - <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen.
• -Leber und Galle
• +Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Rückenschmerzen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch das nephrotoxische Potential gegenüber konventionellem Amphotericin B reduziert wird.
• -Konventionelles Amphotericin B führt nach intravenöser Applikation häufig zu Störungen der Nierenfunktion. Zu Beginn der Therapie fällt die glomeruläre Filtrationsrate fast immer ab (um bis zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt. Gleichzeitig kommt es zum Anstieg harnpflichtiger Substanzen wie Kreatinin und Harnstoff im Blut. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge einer renalen Azidose kommen.
• -In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p<0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14–15% versus 42%).
• -Unter der Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurden in seltenen Fällen Blutdruckanstieg, vorübergehender Hörverlust, Tinnitus, Sehstörungen und Doppeltsehen beobachtet.
• +Unter Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet: Doppelbilder und andere Sehstörungen, Tinnitus, vorübergehender Hörverlust und Blutdruckanstieg.
• -Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus produziert wird.
• -Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen, wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.
• -Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz- und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.
• +Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus produziert wird.
• +Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.
• +Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz- und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.
• -Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen viele Pilz-Spezies. Die meisten Stämme von Aspergillus fumigatus, Candida spp ., Cryptococcus neoformans , Blastomyces dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum , Mucor mucedo , Rhodotorula und Sporothrix schenkii werden in vitro durch Amphotericin‑B-Konzentrationen zwischen 0,03 und 1,00 μg/ml gehemmt. Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.
• -Geprüfter Mikroorganismus(Zahl von Isolaten)Objektträger-Mikroverdünnungstest Amphotericin BAntimikrobielle AktivitätMHK 90 * (μg/ml)
• -Candida albicans (54) 1,00 (≤0,03–1,00)
• -Candida parapsilosis (17) 1,00 (≤0,03–1,00)
• -Candida tropicalis (7) 1,00 (0,12–1,00)
• -Candida lusitaniae 1,00 (0,12–1,00)
• -Candida krusei (5) 1,00 (0,50–1,00)
• -Cryptococcus neoformans (4) 0,50 (0,12–0,50)
• -Torulopsis glabrata (1) 1,00 (0,25–1,00)
• -Candida guillermondii (1) 0,06 (0,06)
• -Saccharomyces cerevisiae (1) 0,06 (0,06)
• -Hansenula anomala (1) 1,00 (1,00)
• -Rhodorotula rubra (1) 0,12 (0,12)
• -Aspergillus spp. (13) 2,50 (0,62–2,50)
• -Fusarium spp. (8) 2,50 (0,62–5,00)
• +Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen viele Pilz-Spezies.
• +Vor Beginn der Therapie sollten Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) genommen werden, um die verursachenden Organismen zu identifizieren. Die Therapie kann eingeleitet werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderer Laboruntersuchungen bekannt sind; sobald die Ergebnisse vorliegen, sollte jedoch die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• +Die Empfindlichkeit für ausgewählte Spezies kann geographisch und in Abhängigkeit von der Zeit variieren und regionale Informationen bezüglich der Empfindlichkeit sind, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen, ggf. zu berücksichtigen. Die Angaben in Tabelle 1 und 2 dienen als Orientierungshilfe für die Wahrscheinlichkeit, ob Mikroorganismen empfindlich gegenüber AmBisome sein werden.
• +Empfindlichkeitstestungen für Hefen und sporenbildende Schimmelpilze, welche den Angaben in Tabelle 1 und 2 zugrundeliegen, wurden entsprechend den Methoden des Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41) durchgeführt.
• +Tabelle 1: In vitro-Empfindlichkeit von Hefepilzen gegenüber AmBisome
• +Spezies Anzahl der Isolate *MHK Bereich [µg/ml]
• +Candida-Spezies
• +C. albicans 59 0,015-0,12
• +C. glabrata 18 0,5-1
• +C. parapsilosis 18 0,5-1
• +C. krusei 19 0,5-2
• +C. lusitaniae 9 0,06-0,125
• +C. tropicalis 10 0,25-1
• +C. guilliermondii 4 0,06-0,12
• +Andere
• +Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06
• +Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06-0,12
• +Cryptococcus neoformans var. gattii 3 0,03-0,06
• +Trichosporon inkin 3 0,03-0,06
• +Trichosporon asahii 4 0,01-0,03
• +Geotrichum candidum 4 0,06-0,25
• -* MHK: Minimale Hemmkonzentration.
• +* MHK: Minimale Hemmkonzentration
• +Tabelle 2: In vitro-Empfindlichkeit von Schimmelpilzen gegenüber AmBisome
• +Spezies Anzahl der Isolate *MHK Bereich [µg/ml]
• +Aspergillus-Spezies
• +A. fumigatus 29 0,5-2
• +A. terreus 34 2-4
• +A. flavus 21 1-4
• +A. niger 13 1-2
• +Zygomycetes (Mucorales)
• +Rhizomucor-Spezies 17 0,3-0,125
• +Absidia corymbifera 4 0,125-1
• +Absidia-Spezies 17 0,5-2
• +Rhizopus microsporus var. oligosporus 3 0,03-0,25
• +Rhizopus oryzae 6 1-4
• +Rhizopus-Spezies 12 1-4
• +Mucor hiemalis 3 0,03-0,5
• +Mucor-Spezies 11 0,03-0,5
• +Cunninghamella-Spezies 4 0,5-4
• +Andere
• +Scedosporium prolificans 2 >8
• +Scedosporium apiospermum 3 1-2
• +Penicillium marneffei 2 0,03-0,25
• +Penicillium-Spezies 2 0,5-1
• +Fusarium solani 2 4-8
• +Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5
• +Sporothrix schenckii 2 1-2
• +Curvularia lunata 2 0,125-0,5
• +Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06
• +Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1
• +
• +* MHK: Minimale Hemmkonzentration
• +Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.
• -Die Wirksamkeit von AmBisome wurde in einer Anzahl klinischer Studien zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen und zur Therapie von Fieber unbekannter Ursache bei neutropenischen Patienten untersucht. Diese Studien schliessen vergleichende randomisierte Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Aspergillus - und Candida -Infektionen mit ein, bei denen die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar war. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion zeigten die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie, dass AmBisome, in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, ebenso wirksam ist wie konventionelles Amphotericin B.
• -Invasive Fadenpilzinfektionen (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), einschliesslich Aspergillus spp. : Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, hauptsächlich neutropenischen Erwachsenen und Kindern (>30 Tage) gezeigt. Die Patienten wurden für 12 Wochen beobachtet. Eine Standarddosierung mit 3 mg/kg/Tag (N= 107) wurde mit einem Loading-Dose-Regime mit 10 mg/kg/Tag (N= 94) während der ersten 14 Behandlungstage verglichen. Die Ansprechrate betrug 50% mit Standarddosierung und 46% mit dem Loading-Dose-Regime. Die Unterschiede waren nicht statistisch signifikant. Die mediane Zeit bis zur Entfieberung war bei der Standarddosierung und beim Loading-Dose-Regime ähnlich (6 bzw. 5 Tage). Zwölf Wochen nach der ersten AmBisome-Gabe betrug die Überlebensrate 72% bei Standarddosierung und 59% beim Loading-Dose-Regime, ein Unterschied, der nicht statistisch signifikant war.
• +Die Wirksamkeit von AmBisome wurde in mehreren klinischen Studien zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen und zur Therapie von Fieber unbekannter Ursache bei neutropenischen Patienten untersucht.
• +Invasive Fadenpilzinfektionen (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), einschliesslich Aspergillus spp.:
• +Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (>30 Tage) untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von 10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12 Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht signifikant).
• +Mucormykosen:
• +Kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit Mucormykosen liegen nicht vor. Die Beurteilung stützt sich daher auf publizierte Daten. Dabei handelt es sich in der Mehrzahl um retrospektive Erhebungen (mit meist geringen Fallzahlen). Als prädisponierende Grunderkrankungen dominierten in den meisten Studien maligne hämatologische Erkrankungen (einschliesslich solcher nach HSZT, teilweise mit Graft-versus-Host-Reaktion) und Diabetes mellitus. Häufigste Infektionslokalisationen waren (in Abhängigkeit von der jeweiligen Grunderkrankung) Lunge und rhino-orbito-zerebraler Befall. Eine disseminierte Pilzinfektion fand sich je nach Studie bei bis zu 20% der Patienten. Als Erregerspecies wurden meist Rhizopus- oder Lichtheimia-Species nachgewiesen.
• +In diesen Studien wurden im allgemeinen Dosen zwischen 3 und 10 mg/kg/Tag verabreicht, wobei die meisten Daten für eine Dosierung von 5 mg/kg/Tag vorliegen. Je nach Lokalisation der Infektion erfolgte ausserdem ein chirurgisches Debridement. Das beobachtete Ansprechen auf die Behandlung unterschied sich in Abhängigkeit von prädisponierender Grunderkrankung und Lokalisation der Infektion. Im allgemeinen wurde über ein Ansprechen bei etwa 30-40% der behandelten Patienten berichtet.
• +Candida-Infektionen:
• +In vergleichenden randomisierten Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Candida-Infektionen war die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar.
• +Wirksamkeit bei febriler Neutropenie:
• +In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie war AmBisome, in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion ebenso wirksam wie konventionelles Amphotericin B.
• +Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten
• +Bei Jugendlichen sowie bei Kindern ab 2 Jahren wurden sowohl manifeste systemische Pilzinfektionen als auch vermutete Pilzinfektionen (bei febriler Neutropenie) erfolgreich mit AmBisome behandelt.
• +Für Kinder <2 Jahre liegen hingegen keine Daten vor.
• -Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation untersucht, die während 3 bis 20Tagen innerhalb einer Stunde jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin‑B-Spitzenkonzentrationen (C max ) und einer erhöhten Exposition (AUC 0 – 24 ) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.
• +Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation untersucht, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin-B-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC0-24) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.
• -Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die C max zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC 0 – 24 lag zwischen 27 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.
• +Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die Cmax zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC0-24 lag zwischen 27 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.
• -Die Pharmakokinetik nach der ersten Dosis von AmBisome ist nichtlinear, d.h. die Amphotericin-B-Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis überproportional an. Es wird angenommen, dass diese nicht proportionale Dosis-Wirkungskurve eine Folge der Sättigung der retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist.
• -Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von 1,0–7,5 mg/kg/Tag wurde keine signifikante Akkumulation von Amphotericin B im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die C max in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC 0 – 24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
• +Die Pharmakokinetik nach der ersten Dosis von AmBisome ist nichtlinear, d.h. die Amphotericin-B-Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis überproportional an. Es wird angenommen, dass diese nicht proportionale Dosis-Konzentrations-Kurve eine Folge der Sättigung der retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist.
• +Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation von Amphotericin B im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
• -AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphothericin B im Plasma nachgewiesen werden.
• +AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen werden.
• -Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.
• +Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.
• -Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t ½ ß ) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.
• +Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t½β) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.
• -Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AmBisome sind nicht untersucht worden. Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass bei dialysepflichtigen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während der Dialyse vermieden werden.
• +Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AmBisome sind nicht untersucht worden. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass bei dialysepflichtigen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während der Dialyse vermieden werden.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Ambisome wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
• +
• -In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.
• +In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.
• -Hinweise für die Handhabung
• -LESEN SIE DIESEN ABSCHNITT VOLLSTÄNDIG UND SORGFÄLTIG DURCH, BEVOR SIE DIE REKONSTITUTION BEGINNEN.
• -AmBisome muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne Bakteriostatikum) rekonstituiert werden und darf nur in (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.
• -Die Verwendung von anderen als den empfohlenen Lösungsmitteln oder der Zusatz eines Bakteriostatikums (z.B. Benzylalkohol) zur Lösung kann zur Ausfällung von AmBisome führen.
• -AmBisome ist NICHT mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit Natriumchloridlösung rekonstituiert oder verdünnt werden oder durch einen intravenösen Zugang verabreicht werden, der zuvor für Natriumchloridlösung verwendet wurde, ohne dass dieser zuerst mit (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung gespült wurde. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten Zugang verabreicht werden.
• -AmBisome darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.
• -Bei allen Arbeitsschritten ist eine aseptische Handhabung strengstens einzuhalten, da weder AmBisome noch die zur Rekonstitution und Verdünnung angegebenen Materialien ein Konservierungsmittel oder Bakteriostatikum enthalten.
• -AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin werden wie folgt zubereitet:
• -Zubereitung der Infusionslösung
• -Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.
• -Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionslösung in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glukoselösung zur Infusion
• -Gewicht (kg) Anzahl Durchstech-flaschen Menge AmBisome (mg) zur Entnahme für die weitere Verdünnung Volumen rekonstituiertes AmBisome (ml)* Zur Herstellung einer Konzentration von 0,2 mg/ml (Verdünnung 1:20) Zur Herstellung einer Konzentration von 2,0 mg/ml (Verdünnung 1:2)
• -        Volumen der erforderlichen 5%igen Glukoselösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glukoselösung) Volumen der erforder­lichen 5%igen Glukoselösung (ml) Gesamtvolumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glukoselösung)
• -10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15
• -25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5
• -40 3 120 30 570 600 30 60
• -55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5
• -70 5 210 52,5 997,5 1’050 52,5 105
• -85 6 255 63,75 1’211,25 1’275 63,75 127,5
• -
• -* Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen.
• -Vorsicht: AmBisome ist nicht mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden. Bestehende intravenöse Katheter müssen vor der Infusion von AmBisome mit Glukoselösung gespült werden. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten venösen Zugang verabreicht werden.
• +AmBisome ist nicht mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden. Bestehende intravenöse Katheter müssen vor der Infusion von AmBisome mit Glukoselösung gespült werden. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten venösen Zugang verabreicht werden.
• -Die PHOSm-Analyse (wie in spezifischen Laboranalysegeräten benutzt) zur quantitativen Bestimmung des anorganischen Phosphors kann zu falsch positiven Erhöhungen der Serumphosphatwerte führen.
• +Die PHOSm-Analyse (wie in spezifischen Laboranalysegeräten benutzt) zur quantitativen Bestimmung des anorganischen Phosphats kann zu falsch positiven Erhöhungen der Serumphosphatwerte führen.
• -AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +·Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2 °C, bei Raumbeleuchtung.
• +·Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2-8 °C.
• +·Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2-8 °C.
• +
• -Verdünnungsmittel Verdünnung Konzentration von Amphotericin B (mg/ml) Maximale Lagerzeit bei 2–8 °C Maximale Lagerzeit bei 25 ± 2 °C
• -5%ige Glukoselösung 1:2 2,0 7 Tage 48 Stunden
• -  1:8 0,5 7 Tage 48 Stunden
• -  1:20 0,2 4 Tage 24 Stunden
• -10%ige Glukoselösung 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• -20%ige Glukoselösung 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• +Verdünnungsmittel Verdünnung Konzentration von Amphotericin B (mg/ml) Maximale Lagerzeit bei 2-8 °C Maximale Lagerzeit bei 25 ± 2 °C
• +5%ige Glukoselösung 1:2 2,0 7 Tage 48 Stunden
• + 1:8 0,5 7 Tage 48 Stunden
• + 1:20 0,2 4 Tage 24 Stunden
• +10%ige Glukoselösung 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• +20%ige Glukoselösung 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• +Hinweise für die Handhabung
• +LESEN SIE DIESEN ABSCHNITT VOLLSTÄNDIG UND SORGFÄLTIG DURCH, BEVOR SIE DIE REKONSTITUTION BEGINNEN.
• +AmBisome muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum) rekonstituiert werden und darf nur in (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.
• +Die Verwendung von anderen als den empfohlenen Lösungsmitteln oder der Zusatz eines Konservierungsmittels, antimikrobiellen Wirkstoffes oder Bakteriostatikums (z.B. Benzylalkohol) zur Lösung kann zur Ausfällung von AmBisome führen.
• +AmBisome ist NICHT mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit Natriumchloridlösung rekonstituiert oder verdünnt werden oder durch einen intravenösen Zugang verabreicht werden, der zuvor für Natriumchloridlösung verwendet wurde, ohne dass dieser zuerst mit (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung gespült wurde. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten Zugang verabreicht werden.
• +AmBisome darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.
• +Bei allen Arbeitsschritten ist eine aseptische Handhabung strengstens einzuhalten, da weder AmBisome noch die zur Rekonstitution und Verdünnung angegebenen Materialien ein Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum enthalten.
• +AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin werden wie folgt zubereitet:
• +Zubereitung der Infusionslösung
• +1.12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zu einer AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin zu erhalten.
• +2.UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während 30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist.
• +3.Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle unten).
• +4.Die Infusionslösung erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 2,00 mg/ml bis 0,20 mg/ml Amphotericin als AmBisome ergibt (siehe Tabelle unten).
• +5.Das berechnete Volumen rekonstituiertes AmBisome mit einer sterilen Spritze entnehmen. Unter Verwendung des mitgelieferten 5µm-Filters die AmBisome-Lösung einem sterilen Behälter zufügen, der die korrekte Menge an (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung enthält.
• +Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.
• +Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionslösung in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glukoselösung zur Infusion
• +Gewicht (kg) Anzahl Durchstechflaschen Menge AmBisome (mg) zur Entnahme für die weitere Verdünnung Volumen rekonstituiertes AmBisome (ml)* Zur Herstellung einer Konzentration von 0,2 mg/ml (Verdünnung 1:20) Zur Herstellung einer Konzentration von 2,0 mg/ml (Verdünnung 1:2)
• + Volumen der erforderlichen 5%igen Glukoselösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glukoselösung) Volumen der erforderlichen 5%igen Glukoselösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glukoselösung)
• +10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15
• +25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5
• +40 3 120 30 570 600 30 60
• +55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5
• +70 5 210 52,5 997,5 1'050 52,5 105
• +85 6 255 63,75 1'211,25 1'275 63,75 127,5
• +
• +* Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen.
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -AMBISOME Trockensub 50 mg Durchstechflasche 1 Stk 304.10 A SL
• -Durchstechflasche 10 Stk A
• -
• +AmBisome, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +1 Durchstechflasche/1 Filter (5 µm) [A]
• +10 Durchstechflaschen/10 Filter (5 µm) [A]
• -Dezember 2012.
• +Dezember 2016.