• -Plaquenil ist bei schweren Leber- und Nierenerkrankungen nur mit Vorsicht anzuwenden. Bei diesen Patienten und bei Personen, die Medikamente einnehmen, die bekanntermassen diese Organe angreifen, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• -Vorsicht ist auch bei Patienten mit Alkoholabusus geboten.
• -Bei gastrointestinalen, neurologischen oder hämatologischen Erkrankungen bzw. bei Überempfindlichkeit gegenüber Chinin ist ebenfalls Vorsicht angebracht.
• +Vorsicht ist geboten:
• +·bei Patienten mit schweren Leber- und Nierenerkrankungen. Bei diesen Patienten und bei Personen, die Medikamente einnehmen, die bekanntermassen diese Organe angreifen, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• +·bei Patienten mit Alkoholabusus.
• +·bei Patienten mit gastrointestinalen, neurologischen oder hämatologischen Erkrankungen bzw. bei Überempfindlichkeit gegenüber Chinin.
• +·bei Patienten mit Porphyria cutanea tarda (PCT), da sie anfälliger für Hepatotoxizität sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Beobachtungsdaten haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Hydroxychloroquin und Azithromycin bei Patienten mit rheumatoider Polyarthritis mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Mortalität assoziiert ist. Wägen Sie sorgfältig das Nutzen-Risiko-Verhältnis ab, bevor Sie Patienten, die Hydroxychloroquin einnehmen, Azithromycin verschreiben. Auch vor dem Verschreiben anderer Makrolid-Antibiotika für Patienten, die Hydroxychloroquin einnehmen, ist aufgrund eines ähnlichen potenziellen Risikos bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen Arzneimitteln eine sorgfältige Prüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.
• +Beobachtungsdaten haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Hydroxychloroquin und Azithromycin bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Mortalität assoziiert ist. Wägen Sie sorgfältig das Nutzen-Risiko-Verhältnis ab, bevor Sie Patienten, die Hydroxychloroquin einnehmen, Azithromycin verschreiben. Auch vor dem Verschreiben anderer Makrolid-Antibiotika für Patienten, die Hydroxychloroquin einnehmen, ist aufgrund eines ähnlichen potenziellen Risikos bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen Arzneimitteln eine sorgfältige Prüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.
• -P-Glykoprotein-(P-gp)-Substrate:
• -Das inhibitorische Potenzial von Hydroxychloroquin gegenüber P-gp-Substraten wurde nicht untersucht. In-vitro-Beobachtungen zeigen, dass alle anderen getesteten Aminochinoline P-gp hemmen. Daher besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxychloroquin das Potential einer erhöhten Konzentration von P-gp-Substraten.
• -Die simultane Gabe von Hydroxychloroquin und Digoxin kann eine Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels bewirken.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Hydroxychloroquin wurde von einer Erhöhung des Ciclosporin-Plasmaspiegels berichtet.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit einem schmalen therapeutischen Index (wie Digoxin, Ciclosporin, Dabigatran) ist Vorsicht geboten (gegebenenfalls z.B. Überwachung auf Nebenwirkungen oder der Plasmakonzentrationen). Bei Patienten, die beide Präparate gleichzeitig erhalten, muss der Digoxin-Plasmaspiegel sorgfältig überwacht werden.
• +CYP3A4-Substrate:
• +Hydroxychloroquin hemmt CYP3A4 in vitro und könnte bei gleichzeitiger Gabe die Expositionen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Ein Anstieg des Plasmaspiegels von Ciclosporin (einem CYP3A4- und P-gp-Substrat) wurde berichtet, wenn Ciclosporin und Hydroxychloroquin gemeinsam verabreicht wurden. Bei der gleichzeitigen Gabe von CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Statine) ist Vorsicht geboten (z.B. Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen).
• -Bei Patienten, die Hydroxychloroquin und eine Einzeldosis Metoprolol, einen Liganden von CYP2D6, erhielten, waren die Cmax und die AUC von Metoprolol um das 1,7-Fache erhöht. Dies deutet darauf hin, dass Hydroxychloroquin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP2D6-Substraten mit einem schmalen therapeutischen Index (wie Flecainid, Propafenon) ist Vorsicht geboten (gegebenenfalls Überwachung der unerwünschten Wirkungen oder der Plasmakonzentrationen).
• +Hydroxychloroquin hemmt CYP2D6 in vitro. Bei Patienten, die Hydroxychloroquin und eine Einzeldosis Metoprolol, einen Liganden von CYP2D6, erhielten, waren die Cmax und die AUC von Metoprolol um das 1,7-Fache erhöht. Dies deutet darauf hin, dass Hydroxychloroquin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP2D6-Substraten mit einem schmalen therapeutischen Index (wie Flecainid, Propafenon) ist Vorsicht geboten (gegebenenfalls z.B. Überwachung der unerwünschten Wirkungen oder der Plasmakonzentrationen).
• +P-Glykoprotein-(P-gp)-Substrate:
• +Hydroxychloroquin hemmt in hohen Konzentrationen P-gp in vitro. Daher besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxychloroquin das Potential einer erhöhten Konzentration von P-gp-Substraten. Die simultane Gabe von Hydroxychloroquin und Digoxin kann eine Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels bewirken.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit einem schmalen therapeutischen Index (wie Digoxin, Dabigatran) ist Vorsicht geboten (gegebenenfalls z.B. Überwachung auf Nebenwirkungen oder der Plasmakonzentrationen). Bei Patienten, die beide Präparate gleichzeitig erhalten, muss der Digoxin-Plasmaspiegel sorgfältig überwacht werden.
• +Substrate anderer CYP oder Transporter:
• +Hydroxychloroquin hat in vitro kein signifikantes Potenzial zur Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Hydroxychloroquin hat kein signifikantes Potenzial zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.
• +Basierend auf den In-vitro-Daten hat Hydroxychloroquin kein signifikantes Potenzial zur Hemmung der wichtigsten Transporter BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 und OAT3.
• +Hydroxychloroquin hemmt in vitro die Transporter OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2-K. Da keine In-vivo-Daten zur Verfügung stehen, ist bei der gleichzeitigen Gabe von Substraten dieser Transporter (z.B. Metformin) Vorsicht geboten.
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin, einem moderaten Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A4, führte zu einer 2-fachen Erhöhung der Chloroquin-Exposition. Gemäss Extrapolation könnte aufgrund der Ähnlichkeiten von Hydroxychloroquin und Chloroquin hinsichtlich Struktur und metabolischer Eliminationswege eine ähnliche Wechselwirkung für Hydroxychloroquin beobachtet werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von starken oder moderaten CYP2C8- oder CYP3A4-Inhibitoren (wie Gemfibrozil, Clopidogrel, Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Grapefruitsaft) ist Vorsicht geboten (z.B. Überwachung auf Nebenwirkungen).
• -Es wurde eine mangelnde Wirksamkeit von Hydroxychloroquin berichtet, wenn Rifampicin, ein starker CYP2C8- und CYP3A4-Induktor, gleichzeitig verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP2C8- oder CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital) ist Vorsicht geboten (z.B. Überwachung der Wirksamkeit).
• +Beim Menschen wird Hydroxychloroquin in vivo unverändert metabolisiert und über den Urin ausgeschieden (20 bis 25 % der Dosis). In vitro erfolgt die Metabolisierung von Hydroxychloroquin durch CYP2C8, CYP3A4 und CYP2D6 sowie durch FMO-1 und MAO-A (siehe «Pharmakokinetik»). Aus diesem Grund besteht die Möglichkeit von Interaktionen zwischen Inhibitoren und Induktoren von CYP2C8 sowie CYP3A4 und Hydroxychloroquin.
• +In Ermangelung von In-vivo-Studien zu Arzneimittelinteraktionen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von starken oder moderaten CYP2C8- und/oder CYP3A4-Inhibitoren (wie Gemfibrozil, Clopidogrel, Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Grapefruitsaft) Vorsicht geboten (z.B. Überwachung auf Nebenwirkungen).
• +Es wurde eine mangelnde Wirksamkeit von Hydroxychloroquin berichtet, wenn Rifampicin, ein starker CYP2C8- und/oder CYP3A4-Induktor, gleichzeitig verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP2C8- oder CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital) ist Vorsicht geboten (z.B. Überwachung der Wirksamkeit).
• -Selten: einige Fälle von veränderten Leberwerten, z.B. Transaminasenanstieg.
• -Nicht bekannt: fulminante Hepatitis.
• +Gelegentlich: Veränderte Leberwerte, z.B. Transaminasenanstieg.
• +Nicht bekannt: Arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI) einschliesslich hepatozellulärer Schäden, akuter Hepatitis und fulminanter Hepatitis.
• -Hydroxychloroquin wird schnell nach oraler Einnahme im Endteil des Ileums resorbiert. Eine Studie an 5 gesunden Freiwilligen zeigt, dass nach oraler Verabreichung die Spitzenkonzentration im Blut nach etwa 3–4 Stunden erreicht wird. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 79 %. Die Absorption des Hydroxychloroquins wird durch Einnahme von Plaquenil während einer Mahlzeit erhöht.
• +Hydroxychloroquin wird schnell nach oraler Einnahme im Endteil des Ileums resorbiert. Eine Studie an 5 gesunden Freiwilligen zeigt, dass nach oraler Verabreichung die Spitzenkonzentration im Plasma oder Blut nach etwa 3 bis 4 Stunden erreicht wird. Die absolute mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 79 % bei Verabreichung auf nüchternen Magen. Die Ernährung hat keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Hydroxychloroquin.
• -Etwas 50 % des Hydroxychloroquins werden an Plasmaprotein gebunden. Die 4-Aminochinoline binden sich stark an grosse Moleküle, wie z.B. Nukleinsäure, Glykosaminoglykane und Melanin. Je nach verabreichter Dosis konzentrieren sie sich in zahlreichen Geweben und Organen, insbesondere im Hautgewebe und in den Gelenkstrukturen. Diese können Konzentrationen erreichen, die bisweilen um das Mehrhundertfache über den maximalen Plasmaspiegeln liegen. Hydroxychloroquin besitzt aufgrund erheblicher Anreicherung in Geweben ein grosses Verteilungsvolumen (5500 l bei Bestimmung auf Basis der Blutkonzentration, 44'000 l bei Bestimmung auf Basis der Plasmakonzentration). Es wurde nachgewiesen, dass es mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 7,2 in Blutzellen akkumuliert.
• +Etwas 50 % des Hydroxychloroquins werden an Plasmaprotein gebunden. Die 4-Aminochinoline binden sich stark an grosse Moleküle, wie z.B. Nukleinsäure, Glykosaminoglykane und Melanin. Je nach verabreichter Dosis konzentrieren sie sich in zahlreichen Geweben und Organen, insbesondere im Hautgewebe und in den Gelenkstrukturen. Diese können Konzentrationen erreichen, die bisweilen um das Mehrhundertfache über den maximalen Plasmaspiegeln liegen. Hydroxychloroquin besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (5500 l bei Bestimmung auf Basis der Blutkonzentration, 44'000 l bei Bestimmung auf Basis der Plasmakonzentration) aufgrund erheblicher Anreicherung in Geweben (wie Augen, Nieren, Leber und Lunge). Es wurde nachgewiesen, dass es mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 7,2 in Blutzellen akkumuliert.
• -Hydroxychloroquin wird teilweise metabolisiert. Hydroxychloroquin wird hauptsächlich zu N-Desethylhydroxychloroquin und, wie Chloroquin, zu zwei weiteren Metaboliten, Desethylchloroquin und Bidesethylchloroquin, abgebaut. Von Chloroquin kann abgeleitet werden, dass Hydroxychloroquin in vitro durch dieselben CYP-Proteine, d.h. CYP2C8 und CYP3A4, sowie in geringerem Masse CYP2D6 metabolisiert werden könnte.
• +Hydroxychloroquin wird teilweise metabolisiert. Hydroxychloroquin wird hauptsächlich zu N-Desethylhydroxychloroquin und, wie Chloroquin, zu zwei weiteren Metaboliten, Desethylchloroquin und Bidesethylchloroquin, abgebaut. In vitro erfolgt die Metabolisierung von Hydroxychloroquin vorwiegend mittels CYP2C8, CYP3A4 und CYP2D6 sowie durch FMO-1 und MAO-A.
• -Hydroxychloroquin weist ein mehrphasiges Eliminationsprofil mit einer langen terminalen Halbwertszeit von 30 bis 60 Tagen auf. Knapp 60 % des oral verabreichten Chloroquins oder Hydroxychloroquins werden über den Urin, etwa 10 % über die Faeces und die restlichen 30 % höchstwahrscheinlich über die Haut ausgeschieden. Etwa 20–25 % der Hydroxychloroquin-Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• +Hydroxychloroquin weist ein mehrphasiges Eliminationsprofil mit einer langen terminalen Halbwertszeit von 30 bis 50 Tagen auf. Knapp 60 % des oral verabreichten Chloroquins oder Hydroxychloroquins werden über den Urin, etwa 10 % über die Faeces und die restlichen 30 % höchstwahrscheinlich über die Haut ausgeschieden. Etwa 20–25 % der Hydroxychloroquin-Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• +Nach der chronischen und wiederholten oralen Gabe von 200 mg und 400 mg Hydroxychloroquinsulfat einmal täglich lagen die mittleren Steady-State-Konzentrationen im Blut von erwachsenen Patienten mit Lupus oder rheumatoider Arthritis bei ca. 450–490 ng/ml bzw. 870–970 ng/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin scheint innerhalb der therapeutischen Bandbreite von 200 bis 500 mg/Tag linear zu sein.
• +
• -Es liegen keine kontrollierten Studien bei niereninsuffizienten Patienten vor.
• +Es liegen keine spezifischen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Hydroxychloroquin wird überwiegend metabolisiert und nur 20–25 % der Hydroxychloroquin-Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Folglich sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine wesentlichen pharmakokinetischen Veränderungen zu erwarten. Im Rahmen von Studien mit begrenzter Teilnehmerzahl und unterschiedlich zusammengesetzten Patientengruppen wurde bei Patienten mit mässiger und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine Erhöhung der Hydroxychloroquin-Exposition um bis zu 46 % festgestellt.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin wurde nicht im Rahmen einer spezifischen pharmakokinetischen Studie beurteilt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• +Aufgrund der begrenzten Daten, die bezüglich älterer Patienten mit rheumatoider Arthritis vorliegen, ist anzunehmen, dass die Expositionen gegenüber Hydroxychloroquin im selben Bereich liegen wie bei jüngeren Patienten.
• -Es liegen keine kontrollierten Studien bei Kindern vor.
• +Die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin wurde bei Kindern unter 18 Jahren nicht ermittelt.
• -Januar 2023.
• +Februar 2023.