• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg Sertindol.
• -Wirkstoff: Sertindol.Hilfsstoffe
• +Wirkstoff: Sertindol.
• +Hilfsstoffe:
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N05AE03Wirkungsmechanismus
• -Es wird angenommen, dass das neuropharmakologische Profil von Sertindol als neuroleptische Substanz auf seinen selektiv hemmenden Effekt auf mesolimbische dopaminerge Neurone zurückzuführen ist und durch einen ausgewogenen hemmenden Effekt sowohl auf zentrale Dopamin D 2 - und Serotonin 5HT 2 -Rezeptoren als auch auf α 1 -adrenerge Rezeptoren bestimmt wird.
• -In pharmakologischen Tierversuchen hemmt Sertindol spontan aktive dopaminerge Neuronen im mesolimbischen ventralen tegmentalen Bereich des Hirns, ohne die dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta (SNC) zu beeinflussen. Letzteres ist von Bedeutung, da angenommen wird, dass die Hemmung der SNC-Aktivität am Auftreten von motorischen Nebenwirkungen beteiligt ist, die bei vielen antipsychotisch wirksamen Medikamenten auftreten.
• -Antipsychotische Medikamente sind bekannt dafür, dass sie infolge ihrer Dopaminblockierung die Serum-Prolaktin-Spiegel erhöhen. In Kurzzeitstudien wurde ein Anstieg beobachtet, die Werte blieben jedoch innerhalb des Normbereichs. In Langzeitstudien (1 Jahr) wurde kein Anstieg beobachtet.
• -Sertindol hat keinen Effekt auf muskarinische und histaminische H 1 -Rezeptoren. Dies wird bestätigt durch die Abwesenheit von anticholinergen und sedativen Wirkungen, die in Verbindung stehen mit diesen Rezeptoren.Weitere Informationen zu klinischen Studien
• -Die SCoP-Studie (Sertindole Cohort Prospective Study) war eine multinationale Studie, die als grosse einfache Studie unter normalen Anwendungsbedingungen durchgeführt wurde und bei der die Gesamtmortalität, kardiale Sicherheit und Suizidalität unter Sertindol mit der unter Risperidon verglichen wurden. Die Studie war als prospektive, randomisierte, teilverblindete Studie mit zwei parallelen Gruppen angelegt; Sertindol (n= 4930) und Risperidon (n= 4928) mit Behandlungsperioden bis zu 4 Jahren.
• -Die Gesamtmortalität (der erste primäre Endpunkt) war für Sertindol und Risperidon ähnlich. Die Todesursachen unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die häufigste Todesursache bei Patienten, die mit Serdolect behandelt wurden, war kardial, mit einem signifikant höheren Risiko für kardiale Mortalität als bei der Risperidon-Gruppe.
• -Unter Sertindol traten 31 kardiale Todesfälle auf gegenüber 12 unter Risperidon (Hazard Ratio 2,84, 95% CI 1,45–5,5). Ebenso waren plötzliche Todesfälle unter Sertindol mit 13 Fällen deutlich häufiger als unter Risperidon mit 3 Fällen (Hazard Ratio 5,1, 95% CI 1,45–17,9).
• -Bei Patienten, die mit Sertindol behandelt wurden, wurde ein niedrigeres Risiko für Suizidversuche beobachtet, obwohl das Risiko für vollendeten Suizid zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant verschieden war.
• -Pharmakokinetik
• -Sertindol wird über die Leber ausgeschieden, und zwar mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Die Clearance von Sertindol nimmt bei wiederholter Gabe bis auf ungefähr 14 l/Stunde ab (bei Frauen ist die scheinbare Clearance etwa 20% niedriger als bei Männern, obwohl die auf die fettfreie Körpermasse korrigierten Clearance-Werte vergleichbar sind). Daher ist aufgrund einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit die Kumulierung nach wiederholter Gabe höher, als nach Extrapolation von Einzeldosenergebnissen zu erwarten wäre. Dennoch ist im Steady-State die Clearance dosisunabhängig und die Plasmakonzentrationen sind dosisproportional. Aufgrund des Polymorphismus beim Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) liegt eine mässig ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Sertindol vor. Die Sertindol-Clearancewerte von Patienten, denen dieses Leberenzym fehlt, betragen nur die Hälfte oder ein Drittel der Werte von guten CYP2D6-Metabolisierern. Bei diesen schlechten Metabolisierern (bis zu 10% der Bevölkerung) werden daher die Plasmaspiegel das Zwei- bis Dreifache des Normalwertes betragen. Die Sertindol-Konzentration ist kein Prädiktor für die therapeutische Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten; die individuelle Dosiseinstellung wird daher am besten durch eine Beurteilung der therapeutischen Wirkung und der Verträglichkeit vorgenommen.Absorption
• -Sertindol wird nach oraler Verabreichung gut absorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 10 Stunden erreicht. Verschiedene Dosierungen verhalten sich bioäquivalent. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme sowie Aluminium-Magnesium Antazida haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmass der Sertindol-Absorption.Distribution
• -Das Verteilungsvolumen (V β /F) von Sertindol nach wiederholter Dosierung beträgt ungefähr 20 l/kg. Sertindol ist zu etwa 99,5% an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumine und α 1 -azide Glykoproteine.
• -Sertindol dringt in die roten Blutkörperchen ein mit einem Blut/Plasma Verhältnis von 1,0. Sertindol durchdringt leicht die Blut-Hirn Schranke und die Plazentabarriere.
• -Bei Patienten, die mit den empfohlenen Dosen behandelt werden, liegen 90% der gemessenen Serumkonzentrationen unter 140 ng/ml (≅320 nmol/l).Metabolismus
• -Zwei Metaboliten wurden im menschlichen Plasma identifiziert: Dehydrosertindol (Oxidation des Imidazolidinon-Rings) und Norsertindol (N-Desalkylierung). Die Konzen­trationen von Dehydrosertindol und Norsertindol betragen im Steady-state etwa 80% beziehungsweise 40% der Muttersubstanz.
• -Die Aktivität von Sertindol beruht hauptsächlich auf der Muttersubstanz, die Metaboliten scheinen beim Menschen keine signifikante pharmakologische Wirkung zu haben.Elimination
• -Sertindol und seine Metaboliten werden sehr langsam ausgeschieden, insgesamt werden 14 Tage nach Verabreichung 50–60% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wiedergefunden. Etwa 4% der Dosis werden im Urin als Muttersubstanz plus Metaboliten ausgeschieden, wovon weniger als 1% der Dosis als Ausgangsverbindung vorliegt. Die Ausscheidung der restlichen Muttersubstanz und der restlichen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Faeces.Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten: Eine pharmakokinetische Studie zeigte keine Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten.
• -Reduzierte Nierenfunktion: Die Clearance von Sertindol ist unverändert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Dialysepatienten war ausserdem die Pharmakokinetik von Sertindol nicht beeinträchtigt.
• -Reduzierte Leberfunktion: Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ergab, dass die Clearance etwa um die Hälfte reduziert war.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg Sertindol.
• -Behandlung der Schizophrenie.
• +Behandlung der Schizophrenie
• -Ärzte, die Serdolect verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmassnahmen vollständig befolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Titration
• -Die Therapie mit Serdolect sollte mit 4 mg täglich begonnen werden. Die Dosis wird alle 4–5 Tage um 4 mg gesteigert (Titration) bis zur optimalen Erhaltungsdosis, die im Bereich von 12–20 mg liegt.
• -Aufgrund der α 1 -blockierenden Wirkung von Serdolect kann während der anfänglichen Dosis-Titrationsphase orthostatische Hypotonie auftreten. Eine Anfangsdosis von 8 mg oder eine zu rasche Dosiserhöhung heben das Risiko für eine orthostatische Hypotonie deutlich an.
• +Ärzte, die Serdolect verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmassnahmen vollständig befolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Titration
• +Die Therapie mit Serdolect sollte mit 4 mg täglich begonnen werden. Die Dosis wird alle 4-5 Tage um 4 mg gesteigert (Titration) bis zur optimalen Erhaltungsdosis, die im Bereich von 12-20 mg liegt.
• +Aufgrund der α1-blockierenden Wirkung von Serdolect kann während der anfänglichen Dosis-Titrationsphase orthostatische Hypotonie auftreten. Eine Anfangsdosis von 8 mg oder eine zu rasche Dosiserhöhung heben das Risiko für eine orthostatische Hypotonie deutlich an.
• -Die volle antipsychotische Wirkung tritt nach 2–4 Wochen ein.Spezielle DosierungsanweisungenGeriatrie
• +Die volle antipsychotische Wirkung tritt nach 2-4 Wochen ein.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Geriatrie
• -Langsamere Titration und tiefere Erhaltungsdosen können bei älteren Patienten angezeigt sein, da diese eventuell eine grössere Sensibilität gegenüber den kardiovaskulären Effekten von Sertindol haben könnten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis zu einem Alter von 18 Jahren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Serdolect wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion
• -Serdolect kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörun­gen in der üblichen Dosierung angewandt werden. Die Pharmakokinetik von Serdolect wurde durch Hämodialyse nicht beeinflusst.Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung sind eine langsamere Dosis-Titration sowie eine niedrigere Erhaltungsdosis angezeigt.Behandlungsunterbruch mit Serdolect
• +Langsamere Titration und tiefere Erhaltungsdosen können bei älteren Patienten angezeigt sein, da diese eventuell eine grössere Sensibilität gegenüber den kardiovaskulären Effekten von Sertindol haben könnten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis zu einem Alter von 18 Jahren
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Serdolect wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• +Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion
• +Serdolect kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in der üblichen Dosierung angewandt werden. Die Pharmakokinetik von Serdolect wurde durch Hämodialyse nicht beeinflusst.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung sind eine langsamere Dosis-Titration sowie eine niedrigere Erhaltungsdosis angezeigt.
• +Behandlungsunterbruch mit Serdolect
• -Vor erneuter Titration von Serdolect sollte ein EKG abgeleitet werden.Wechsel von anderen Antipsychotika
• +Vor erneuter Titration von Serdolect sollte ein EKG abgeleitet werden.
• +Wechsel von anderen Antipsychotika
• +Kontraindikationen
• +Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Sertindol oder einem der Hilfsstoffe von Serdolect.
• +Serdolect ist bei Patienten mit bekannter unbehandelter Hypokaliämie und solchen mit unbehandelter Hypomagnesiämie kontraindiziert.
• +Patienten mit anamnestisch bekannten klinisch relevanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Arrhythmien oder Bradykardie (<50 Schläge pro Minute) dürfen Serdolect nicht einnehmen.
• +Eine Behandlung mit Serdolect ist ausserdem bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder dieser Krankheit in der Familienanamnese und bei Patienten mit bekannter erworbener QT-Verlängerung (QTc-Intervall >450 msec (Männer), bzw. >470 msec (Frauen)) kontraindiziert.
• +Begleitmedikationen, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen, stellen eine Kontraindikation für eine Serdolect-Behandlung dar. Zu diesen Arzneimitteln zählen:
• +·Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z.B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid)
• +·einige Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Quetiapin)
• +·einige Makrolide (z.B. Erythromycin)
• +·einige Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Astemizol)
• +·einige Chinolonantibiotika (z.B. Gatifloxacin, Moxifloxacin)
• +Diese Liste ist nicht vollständig; einzelne andere Medikamente, die bekanntlich auch das QT-Intervall verlängern (z.B. Cisaprid, Lithium), sind ebenfalls kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sertindol und Medikamenten, die bekanntermassen die Leberenzyme Cytochrom P450 3A hemmen (siehe «Interaktionen»), ist kontraindiziert. Zu den entsprechenden Klassen gehören:
• +·systemische Behandlung mit «Azol»-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Ketoconazol)
• +·einige Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin)
• +·einige Kalzium-Antagonisten (z.B. Diltiazem, Verapamil)
• +·HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Indinavir)
• +Diese Liste ist nicht vollständig; einzelne andere Medikamente, die bekanntlich ebenfalls die CYP3A-Enzyme stark hemmen (z.B. Cimetidin) sind ebenfalls kontraindiziert.
• +Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen Sertindol nicht einnehmen.
• +
• -Herzkreislauf
• -In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Serdolect das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Die mittlere QT-Verlängerung ist am oberen Ende des empfohlenen Dosisbereichs (20 und 24 mg) stärker ausgeprägt. Die Verlängerung des QT c -Intervalls birgt bei einigen Arzneimitteln das Risiko, Arrhythmien vom Typ Torsade de pointes (TdP) (einer lebensbedrohlichen polymorphen Kammertachykardie) sowie einen plötzlichen Tod hervorzurufen. Klinische und nichtklinische Daten konnten jedoch nicht belegen, dass Serdolect ein grösseres arrhythmogenes Potential als andere Antipsychotika hat. Daher sollte Serdolect nur bei Patienten mit Schizophrenie angewendet werden, die zumindest mit einem anderen Antipsychotikum ungenügenden Behandlungserfolg und/oder ungenügende Verträglichkeit zeigten.
• -Ärzte, die Serdolect verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmassnahmen vollständig einhalten.EKG-Kontrolle
• -– EKG-Kontrollen sind vor und während der Behandlung mit Serdolect erforderlich.
• -– Serdolect ist kontraindiziert, wenn bei Behandlungsbeginn bei männlichen Patienten ein QT c -Intervall von >450 msec und bei weiblichen Patienten von >470 msec beobachtet wird.
• -– EKG-Kontrollen sollten zu Behandlungsbeginn, darauf nach Erreichen des Steady-State nach etwa 3 Wochen oder Erreichen einer Dosis von 16 mg, und wieder nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten durchgeführt werden.
• -– Während der Erhaltungstherapie ist alle drei Monate ein EKG erforderlich.
• -– Während der Erhaltungstherapie sind vor und nach jeder Dosiserhöhung EKG-Aufzeichnungen vorzunehmen.
• -– Ein EKG wird nach jeder zusätzlichen Gabe oder Erhöhung der Dosis einer Begleitmedikation, die zu einer Erhöhung der Sertindol-Konzentration führen könnte, empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -– Wird während der Behandlung mit Serdolect ein QT c -Intervall von mehr als 500 msec gemessen, sollte die Behandlung mit Serdolect abgebrochen werden.
• -– Werden bei den Patienten Symptome wie Palpitationen, Krämpfe oder Synkope beobachtet, die ein Zeichen für das Auftreten von Arrhythmien sein könnten, sollte der verschreibende Arzt umgehend eine Untersuchung einschliesslich eines EKGs einleiten.
• -– Das EKG wird idealerweise morgens abgeleitet und für die Berechnung des QT c -Intervalls sind die Bazett- oder die Fridericia-Formel zu bevorzugen.
• -Das Risiko einer QT-Verlängerung steigt bei Anwendung einer Begleitmedikation, die das QT c -Intervall verlängert oder den Metabolismus von Sertindol hemmt (siehe «Kontraindikationen»).
• +Herzkreislauf:
• +In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Serdolect das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Die mittlere QT-Verlängerung ist am oberen Ende des empfohlenen Dosisbereichs (20 und 24 mg) stärker ausgeprägt. Die Verlängerung des QTc-Intervalls birgt bei einigen Arzneimitteln das Risiko, Arrhythmien vom Typ Torsade de pointes (TdP) (einer lebensbedrohlichen polymorphen Kammertachykardie) sowie einen plötzlichen Tod hervorzurufen. Klinische und nichtklinische Daten konnten jedoch nicht belegen, dass Serdolect ein grösseres arrhythmogenes Potential als andere Antipsychotika hat. Daher sollte Serdolect nur bei Patienten mit Schizophrenie angewendet werden, die zumindest mit einem anderen Antipsychotikum ungenügenden Behandlungserfolg und/oder ungenügende Verträglichkeit zeigten.
• +Ärzte, die Serdolect verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmassnahmen vollständig einhalten.
• +EKG-Kontrolle:
• +·EKG-Kontrollen sind vor und während der Behandlung mit Serdolect erforderlich.
• +·Serdolect ist kontraindiziert, wenn bei Behandlungsbeginn bei männlichen Patienten ein QTc-Intervall von >450 msec und bei weiblichen Patienten von >470 msec beobachtet wird.
• +·EKG-Kontrollen sollten zu Behandlungsbeginn, darauf nach Erreichen des Steady-State nach etwa 3 Wochen oder Erreichen einer Dosis von 16 mg, und wieder nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten durchgeführt werden.
• +·Während der Erhaltungstherapie ist alle drei Monate ein EKG erforderlich.
• +·Während der Erhaltungstherapie sind vor und nach jeder Dosiserhöhung EKG-Aufzeichnungen vorzunehmen.
• +·Ein EKG wird nach jeder zusätzlichen Gabe oder Erhöhung der Dosis einer Begleitmedikation, die zu einer Erhöhung der Sertindol-Konzentration führen könnte, empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +·Wird während der Behandlung mit Serdolect ein QTc-Intervall von mehr als 500 msec gemessen, sollte die Behandlung mit Serdolect abgebrochen werden.
• +·Werden bei den Patienten Symptome wie Palpitationen, Konvulsionen oder Synkope beobachtet, die ein Zeichen für das Auftreten von Arrhythmien sein könnten, sollte der verschreibende Arzt umgehend eine Untersuchung einschliesslich eines EKGs einleiten.
• +·Das EKG wird idealerweise morgens abgeleitet und für die Berechnung des QTc-Intervalls sind die Bazett- oder die Fridericia-Formel zu bevorzugen.
• +Das Risiko einer QT-Verlängerung steigt bei Anwendung einer Begleitmedikation, die das QTc-Intervall verlängert oder den Metabolismus von Sertindol hemmt (siehe «Kontraindikationen»).
• -Aufgrund der α 1 -blockierenden Wirkung von Sertindol können während der anfänglichen Dosis-Titrationsphase orthostatische Symptome auftreten.
• +Aufgrund der α1-blockierenden Wirkung von Sertindol können während der anfänglichen Dosis-Titrationsphase orthostatische Symptome auftreten.
• -Einige SSRI’s wie Fluoxetin und Paroxetin (potente CYP2D6-Hemmer) können die Plasmaspiegel von Sertindol um den Faktor 2–3 erhöhen (siehe «Interaktionen»). Eine Kombinationstherapie mit Serdolect und diesen Arzneimitteln sollte daher nur unter besonderer Vorsicht und bei positiver Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Eine niedrigere Erhaltungsdosis von Serdolect kann erforderlich sein und eine sorgfältige EKG-Kontrolle sollte vor und nach jeder Dosisänderung dieser Arzneimittel durchgeführt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Einige SSRI's wie Fluoxetin und Paroxetin (potente CYP2D6-Hemmer) können die Plasmaspiegel von Sertindol um den Faktor 2-3 erhöhen. Eine Kombinationstherapie mit Serdolect und diesen Arzneimitteln sollte daher nur unter besonderer Vorsicht und bei positiver Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• +Eine niedrigere Erhaltungsdosis von Serdolect kann erforderlich sein und eine sorgfältige EKG-Kontrolle sollte vor und nach jeder Dosisänderung dieser Arzneimittel durchgeführt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Unter Behandlung mit Neuroleptika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, zeigen oftmals erworbene Risikofaktoren für VTE. Deshalb sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Sertindol identifiziert und präventive Massnahmen ergriffen werden.Erhöhtes Todesfallrisiko bei älteren Personen mit Demenz
• +Risiko für das Auftreten von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen:
• +In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Sertindol sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden. Aufgrund des erhöhten Risikos von schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen bei älteren Menschen, sollte Sertindol bei Patienten über 65 Jahren nur mit Vorsicht angewendet werden. Mit einer Behandlung sollte erst nach einer gründlichen kardiovaskulären Untersuchung begonnen werden.
• +Venöse Thromboembolien:
• +Unter Behandlung mit Neuroleptika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, zeigen oftmals erworbene Risikofaktoren für VTE. Deshalb sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Sertindol identifiziert und präventive Massnahmen ergriffen werden.
• +Erhöhtes Todesfallrisiko bei älteren Personen mit Demenz:
• -Sertindol ist nicht zugelassen zur Behandlung von demenz-bezogenen Verhaltensstörungen.Herabgesetzte Leberfunktion
• -Patienten mit leichten/mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten genau beobachtet werden. Eine langsamere Dosis-Titration und eine niedrigere Erhaltungsdosis sind angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).Tardive Dyskinesie
• -Es wird angenommen, dass die tardive Dyskinesie durch eine Überempfindlichkeit der Dopaminrezeptoren in den Basalganglien aufgrund einer chronischen Rezeptorblockade durch Neuroleptika hervorgerufen wird. In klinischen Studien wurde eine niedrige Inzidenz (vergleichbar mit der von Placebo) von extrapyramidalen Symptomen unter Serdolect-Behandlung beobachtet. Dennoch wurde eine Langzeitbehandlung mit neuroleptischen Substanzen (vor allem mit höheren Dosierungen) mit dem Risiko der tardiven Dyskinesie in Verbindung gebracht. Treten Anzeichen einer tardiven Dyskinesie auf, sollte eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Medikation erwogen werden.Epileptische Anfälle
• -Serdolect sollte bei Patienten mit einer Anamnese von epileptischen Anfällen mit Vorsicht angewandt werden.Malignes neuroleptisches Syndrom
• +Sertindol ist nicht zugelassen zur Behandlung von demenz-bezogenen Verhaltensstörungen.
• +Herabgesetzte Leberfunktion:
• +Patienten mit leichten/mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten genau beobachtet werden. Eine langsamere Dosis-Titration und eine niedrigere Erhaltungsdosis sind angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Tardive Dyskinesie:
• +Es wird angenommen, dass die tardive Dyskinesie durch eine Überempfindlichkeit der Dopaminrezeptoren in den Basalganglien aufgrund einer chronischen Rezeptorblockade durch Neuroleptika hervorgerufen wird. In klinischen Studien wurde eine niedrige Inzidenz (vergleichbar mit der von Placebo) von extrapyramidalen Symptomen unter Serdolect-Behandlung beobachtet. Dennoch wurde eine Langzeitbehandlung mit neuroleptischen Substanzen (vor allem mit höheren Dosierungen) mit dem Risiko der tardiven Dyskinesie in Verbindung gebracht. Treten Anzeichen einer tardiven Dyskinesie auf, sollte eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Medikation erwogen werden.
• +Epileptische Anfälle:
• +Serdolect sollte bei Patienten mit einer Anamnese von epileptischen Anfällen mit Vorsicht angewandt werden.
• +Malignes neuroleptisches Syndrom:
• -Aufgrund des Gehaltes an Lactose-Monohydrat sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Serdolect nicht einnehmen.Absetz-Symptome
• +Absetz-Symptome:
• +Aufgrund des Gehaltes an Lactose-Monohydrat sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Serdolect nicht einnehmen.
• +Interaktionen
• +Verlängerungen des QT-Intervalls infolge der Serdolect-Behandlung können durch die gleichzeitige Gabe von anderen Medikamenten, die auch das QT-Intervall erhöhen, verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe solcher Medikamente stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe «Kontraindikationen»).
• +Solch eine Wechselwirkung kann z.B. zwischen Chinidin und Sertindol auftreten. Zusätzlich zum Einfluss auf die QT-Intervall-Verlängerung (siehe «Kontraindikationen») wird CYP2D6 durch Chinidin erheblich gehemmt.
• +Sertindol wird extensiv metabolisiert durch die CYP2D6 und CYP3A Isozyme des Cytochrom P450 Systems. CYP2D6 ist polymorph in der Population. Beide Isoenzyme können durch eine Reihe von psychotropen und anderen Medikamenten gehemmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +CYP2D6: Bei Patienten, welche gleichzeitig Fluoxetin oder Paroxetin (starke CYP2D6-Hemmer) einnehmen, ist die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2-3 erhöht. Aus diesem Grund sollte Sertindol nur mit grösster Vorsicht gleichzeitig mit diesen oder anderen CYP2D6-Hemmern verabreicht werden. Möglicherweise ist eine tiefere Erhaltungsdosis von Sertindol erforderlich, sowie eine sorgfältige EKG-Überwachung vor und nach jeder Dosisanpassung dieser Arzneimittel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +CYP3A: Geringfügige Erhöhungen (<25%) der Sertindol-Plasmakonzentration konnten für Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, ein CYP3A-Hemmer) und Calziumantagonisten (Diltiazem, Verapamil) nachgewiesen werden. Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern könnte die Wirkung jedoch ausgeprägter sein (da die Metabolisierung von Sertindol über CYP2D6 wie auch CYP3A erfolgt). Da es nicht möglich ist, langsame CYP2D6 Metabolisierer routinemässig zu erfassen, ist die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Hemmern und Sertindol kontraindiziert, da dies zu signifikant erhöhten Sertindol-Spiegeln führen kann (siehe «Kontraindikationen»).
• +Der Sertindol-Stoffwechsel wird durch Substanzen deutlich erhöht, die CYP-Isoenzyme induzieren. Vor allem Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2-3 herabsetzen. Eine reduzierte antipsychotische Wirksamkeit bei Patienten, die diese Medikamente oder andere induzierende Stoffe einnehmen, kann eine Dosisanpassung im oberen Dosisbereich notwendig machen.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Die Sicherheit der Anwendung von Sertindol während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen.
• +Sertindol war in tierexperimentellen Reproduktionsstudien nicht teratogen. In entsprechenden Studien beeinflusste die Substanz, bei Plasmakonzentrationen die unter den therapeutisch erzielten lagen, die Fertilität männlicher Mäuse und Ratten. In einer Peri-/Postnatal-Studie wurde beim Nachwuchs von mit humantherapeutisch relevanten Dosen von Sertindol behandelten weiblichen Ratten eine verminderte Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Beim Menschen wurden Nebenwirkungen wie Hyperprolaktinämie, Galaktorrhoe, Erektionsstörung, Ejakulationsstörung und Ausbleiben der Ejakulation berichtet. Diese Nebenwirkungen können einen negativen Einfluss auf die weibliche und/oder männliche Sexualfunktion und Fertilität haben. Die Wirkungen sind nach Absetzen reversibel.
• +Wenn eine klinisch signifikante Hyperprolaktinämie, Galaktorrhoe oder sexuelle Dysfunktion auftritt, sollte eine Dosisreduktion (wenn möglich) oder das Absetzen in Betracht gezogen werden.
• +Nicht-teratogene Effekte:
• +Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Sertindol) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen.
• +Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.
• +Sertindol soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies möglichst nicht abrupt geschehen.
• +Stillzeit
• +Es wurden keine Studien bei stillenden Müttern durchgeführt. Es ist jedoch zu erwarten, dass Sertindol in die Muttermilch übergeht.
• +Wenn eine Behandlung mit Serdolect für zwingend notwendig gehalten wird, soll abgestillt werden.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Serdolect wirkt nicht sedierend. Trotzdem wird Patienten angeraten, vom Autofahren und Bedienen von Maschinen abzusehen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.
• -Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien mit einer Inzidenz über 1%, die mit der Einnahme von Serdolect in Zusammenhang gebracht werden und häufiger waren als unter Placebo, sind (% bei Serdolect/% bei Placebo):
• -* Diese unerwünschten Wirkungen haben sich signifikant von Placebo unterschieden (p ≤0,1).
• -** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• - Serdolect % Placebo %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gewichtszunahme 3,6* 1,0
• -Nervensystem
• -Abnorme Träume 1,4 1,0
• -Abnormaler Schritt 1,6 1,0
• -Schwindel 12,1* 7,6
• -Extrapyramidales Syndrom 1,3 0,3
• -Erhöhter Muskeltonus 8,1 5,2
• -Parästhesie 2,7* 0,3
• -Schläfrigkeit 14,6 11,0
• -Augen
• -Verschwommenes Sehen 3,6 2,8
• -Konjunktivitis 1,8 0,7
• -Ohren
• -Ohren-Funktionsstörung
• - (z.B. Gefühl von ver-
• - stopften Ohren) 1,8 1,0
• -Kardiovaskuläres System
• -Abnormales EKG 1,8 1,4
• -Orthostatische Hypotension 4,8* 1,4
• -Verlängertes QT-Intervall** 1,6* 0,0
• -Tachykardie 2,0 0,7
• -Periphere Ödeme 3,0* 0,3
• -Atemwege
• -Vermehrter Husten 5,8 5,2
• -Dyspnoe 2,8* 0,7
• -Nasenbluten 2,3 1,0
• -Lungenfunktionsstörung 1,3 0,3
• -Pharyngitis 6,1 5,2
• -Rhinitis 26,7* 11,0
• -Schwerer Atem 2,4 1,7
• -Verdauungssystem
• -Verstopfung 14,3 10,7
• -Mundtrockenheit 9,5* 4,5
• -Haut
• -Trockene Haut 2,1 1,0
• -Pruritus 2,4 1,0
• -Skelett/Muskeln
• -Arthralgie 4,3* 1,7
• -Myalgie 11,5 10,0
• -Gelenkstörungen 1,3 0,7
• -Urogenitalsystem
• -Impotenz 2,4* 0,4
• -Vermindertes Ejakula-
• - tionsvolumen 12,9* 2,5
• -Dysmenorrhö 8,2 6,4
• -Vaginitis 7,4 2,1
• -Ganzer Körper
• -Rückenschmerzen 6,0 4,1
• -Brustschmerzen 4,3 2,8
• -Fieber 2,3 1,7
• -Infektion 8,5 6,9
• +Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien mit einer Inzidenz über 1%, die mit der Einnahme von Serdolect in Zusammenhang gebracht werden und häufiger waren als unter Placebo, sind (in abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit): Rhinitis/nasale Kongestion, Ejakulationsstörungen (vermindertes Ejakulationsvolumen), Schwindel, Mundtrockenheit, orthostatische Hypotonie, Arthralgie, Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Dyspnoe, Parästhesien, Impotenz und QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nachfolgend sind zusätzliche unerwünschte Wirkungen aus Spontanmeldungen und Post-Marketing-Studien nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hyperglykämie.Störungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Synkope, Krämpfe, Bewegungsstörungen (vor allem tardive Dyskinesie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Fälle eines Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Funktionsstörungen des Herzens
• -Gelegentlich: Torsade de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Erythrozyten im Urin positiv, Leukozyten im Urin positiv.Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
• -Häufigkeit unbekannt: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen.
• -Interaktionen
• -Verlängerungen des QT-Intervalls infolge der Serdolect-Behandlung können durch die gleichzeitige Gabe von anderen Medikamenten, die auch das QT-Intervall erhöhen, verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe solcher Medikamente stellt daher eine Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).
• -Solch eine Wechselwirkung kann z.B. zwischen Chinidin und Sertindol auftreten. Zusätzlich zum Einfluss auf die QT-Intervall-Verlängerung (siehe «Kontraindikationen») wird CYP2D6 durch Chinidin erheblich gehemmt.
• -Sertindol wird extensiv metabolisiert durch die CYP2D6 und CYP3A Isozyme des Cytochrom P450 Systems. CYP2D6 ist polymorph in der Population. Beide Isoenzyme können durch eine Reihe von psychotropen und anderen Medikamenten gehemmt werden.
• -CYP2D6: Bei Patienten, welche gleichzeitig Fluoxetin oder Paroxetin (starke CYP2D6-Hemmer) einnehmen, ist die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2–3 erhöht. Aus diesem Grund sollte Sertindol nur mit grösster Vorsicht gleichzeitig mit diesen oder anderen CYP2D6-Hemmern verabreicht werden. Möglicherweise ist eine tiefere Erhaltungsdosis von Sertindol erforderlich, sowie eine sorgfältige EKG-Überwachung vor und nach jeder Dosisanpassung dieser Arzneimittel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP3A: Geringfügige Erhöhungen (<25%) der Sertindol-Plasmakonzentration konnten für Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, ein CYP3A-Hemmer) und Calziumantagonisten (Diltiazem, Verapamil) nachgewiesen werden. Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern könnte die Wirkung jedoch ausgeprägter sein (da die Metabolisierung von Sertindol über CYP2D6 wie auch CYP3A erfolgt). Da es nicht möglich ist, langsame CYP2D6 Metabolisierer routinemässig zu erfassen, ist die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Hemmern und Sertindol kontraindiziert, da dies zu signifikant erhöhten Sertindol-Spiegeln führen kann (siehe «Kontraindikationen»).
• -Der Sertindol-Stoffwechsel wird durch Substanzen deutlich erhöht, die CYP-Isoenzyme induzieren. Vor allem Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2–3 herabsetzen. Eine reduzierte antipsychotische Wirksamkeit bei Patienten, die diese Medikamente oder andere induzierende Stoffe einnehmen, kann eine Dosisanpassung im oberen Dosisbereich notwendig machen.
• +Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aus Spontanmeldungen und Post-Marketing-Studien nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Endokrine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Hyperprolaktinämie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Gewichtszunahme.
• +Gelegentlich: Hyperglykämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Schwindel, Parästhesie.
• +Gelegentlich: Synkope, Konvulsionen, Bewegungsstörungen (vor allem tardive Dyskinesie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Fälle eines Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Periphere Ödeme, QT-Verlängerung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Torsade de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Orthostatische Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufigkeit unbekannt: Fälle von venösen Thromboembolien, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und von tiefer Venenthrombose, wurden unter Antipsychotika Therapie berichtet.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Rhinitis/nasale Kongestion (26.7%).
• +Häufig: Dyspnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Mundtrockenheit.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgie.
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• +Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelentzugssyndrom beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Ausbleiben der Ejakulation (15.6%).
• +Häufig: Ejakulationsstörung, Erektionsstörung, Impotenz.
• +Gelegentlich: Galaktorrhoe.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Erythrozyten im Urin positiv, Leukozyten im Urin positiv.
• -Die Erfahrungen mit Serdolect bei einer akuten Überdosierung sind beschränkt. Todesfälle sind aufgetreten. Es sind Fälle bekannt von Patienten, die sich nach Einnahme von mehreren Hundert mg (bis 840 mg) ohne Folgen wieder erholten. Zeichen einer Überdosierung waren Somnolenz, undeutliches Sprechen, Tachykardie, Hypotension und vorübergehende Verlängerung des QT c -Intervalls.
• +Die Erfahrungen mit Serdolect bei einer akuten Überdosierung sind beschränkt. Todesfälle sind aufgetreten. Es sind Fälle bekannt von Patienten, die sich nach Einnahme von mehreren Hundert mg (bis 840 mg) ohne Folgen wieder erholten. Zeichen einer Überdosierung waren Somnolenz, undeutliches Sprechen, Tachykardie, Hypotension und vorübergehende Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Es sollte sofort eine kontinuierliche Überwachung des EKGs und der Vitalzeichen eingeleitet werden. Bei Auftreten einer QT c -Verlängerung wird empfohlen, den Patienten bis zur Normalisierung des QT c -Intervalls zu überwachen. Die Halbwertszeit von 2 bis 4 Tagen für Sertindol ist dabei zu berücksichtigen.
• +Es sollte sofort eine kontinuierliche Überwachung des EKGs und der Vitalzeichen eingeleitet werden. Bei Auftreten einer QTc-Verlängerung wird empfohlen, den Patienten bis zur Normalisierung des QTc-Intervalls zu überwachen. Die Halbwertszeit von 2 bis 4 Tagen für Sertindol ist dabei zu berücksichtigen.
• -Es existiert kein spezifisches Antidot für Sertindol. Auch ist Sertindol nicht dialysierbar, deshalb sollten stützende Massnahmen ergriffen werden. Hypotension und Kreislaufkollaps sollten mit angemessenen Massnahmen wie intravenösem Flüssigkeitsersatz behandelt werden. Falls zur vaskulären Unterstützung sympathomimetisch wirkende Substanzen eingesetzt werden, sollten nicht Adrenalin oder Dopamin verwendet werden, da eine Betastimulation kombiniert mit der α 1 -antagonistischen Wirkung von Sertindol die Hypotension verschlimmern könnte.
• +Es existiert kein spezifisches Antidot für Sertindol. Auch ist Sertindol nicht dialysierbar, deshalb sollten stützende Massnahmen ergriffen werden. Hypotension und Kreislaufkollaps sollten mit angemessenen Massnahmen wie intravenösem Flüssigkeitsersatz behandelt werden. Falls zur vaskulären Unterstützung sympathomimetisch wirkende Substanzen eingesetzt werden, sollten nicht Adrenalin oder Dopamin verwendet werden, da eine Betastimulation kombiniert mit der α1-antagonistischen Wirkung von Sertindol die Hypotension verschlimmern könnte.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: N05AE03
• +Wirkungsmechanismus
• +Es wird angenommen, dass das neuropharmakologische Profil von Sertindol als neuroleptische Substanz auf seinen selektiv hemmenden Effekt auf mesolimbische dopaminerge Neurone zurückzuführen ist und durch einen ausgewogenen hemmenden Effekt sowohl auf zentrale Dopamin D2- und Serotonin 5HT2-Rezeptoren als auch auf α1-adrenerge Rezeptoren bestimmt wird.
• +In pharmakologischen Tierversuchen hemmt Sertindol spontan aktive dopaminerge Neuronen im mesolimbischen ventralen tegmentalen Bereich des Hirns, ohne die dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta (SNC) zu beeinflussen. Letzteres ist von Bedeutung, da angenommen wird, dass die Hemmung der SNC-Aktivität am Auftreten von motorischen Nebenwirkungen beteiligt ist, die bei vielen antipsychotisch wirksamen Medikamenten auftreten.
• +Antipsychotische Medikamente sind bekannt dafür, dass sie infolge ihrer Dopaminblockierung die Serum-Prolaktin-Spiegel erhöhen. In Kurzzeitstudien wurde ein Anstieg beobachtet, die Werte blieben jedoch innerhalb des Normbereichs. In Langzeitstudien (1 Jahr) wurde kein Anstieg beobachtet.
• +Allerdings wurde nach Markteinführung gelegentlich von Hyperprolaktinämie und mit Prolaktin verbundenen Nebenwirkungen unter der Anwendung von Sertindol berichtet.
• +Sertindol hat keinen Effekt auf muskarinische und histaminische H1-Rezeptoren. Dies wird bestätigt durch die Abwesenheit von anticholinergen und sedativen Wirkungen, die in Verbindung stehen mit diesen Rezeptoren.
• +Weitere Informationen zu klinischen Studien:
• +Die SCoP-Studie (Sertindole Cohort Prospective Study) war eine multinationale Studie, die als grosse einfache Studie unter normalen Anwendungsbedingungen durchgeführt wurde und bei der die Gesamtmortalität, kardiale Sicherheit und Suizidalität unter Sertindol mit der unter Risperidon verglichen wurden. Die Studie war als prospektive, randomisierte, teilverblindete Studie mit zwei parallelen Gruppen angelegt; Sertindol (n = 4930) und Risperidon (n = 4928) mit Behandlungsperioden bis zu 4 Jahren.
• +Die Gesamtmortalität (der erste primäre Endpunkt) war für Sertindol und Risperidon ähnlich. Die Todesursachen unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die häufigste Todesursache bei Patienten, die mit Serdolect behandelt wurden, war kardial, mit einem signifikant höheren Risiko für kardiale Mortalität als bei der Risperidon-Gruppe.
• +Unter Sertindol traten 31 kardiale Todesfälle auf gegenüber 12 unter Risperidon (Hazard Ratio 2.84, 95% CI 1.45-5.5). Ebenso waren plötzliche Todesfälle unter Sertindol mit 13 Fällen deutlich häufiger als unter Risperidon mit 3 Fällen (Hazard Ratio 5.1, 95% CI 1.45-17.9).
• +Bei Patienten, die mit Sertindol behandelt wurden, wurde ein niedrigeres Risiko für Suizidversuche beobachtet, obwohl das Risiko für vollendeten Suizid zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant verschieden war.
• +Pharmakokinetik
• +Sertindol wird über die Leber ausgeschieden, und zwar mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Die Clearance von Sertindol nimmt bei wiederholter Gabe bis auf ungefähr 14 l/Stunde ab (bei Frauen ist die scheinbare Clearance etwa 20% niedriger als bei Männern, obwohl die auf die fettfreie Körpermasse korrigierten Clearance-Werte vergleichbar sind). Daher ist aufgrund einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit die Kumulierung nach wiederholter Gabe höher, als nach Extrapolation von Einzeldosenergebnissen zu erwarten wäre. Dennoch ist im Steady-State die Clearance dosisunabhängig und die Plasmakonzentrationen sind dosisproportional. Aufgrund des Polymorphismus beim Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) liegt eine mässig ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Sertindol vor. Die Sertindol-Clearancewerte von Patienten, denen dieses Leberenzym fehlt, betragen nur die Hälfte oder ein Drittel der Werte von guten CYP2D6-Metabolisierern. Bei diesen schlechten Metabolisierern (bis zu 10% der Bevölkerung) werden daher die Plasmaspiegel das Zwei- bis Dreifache des Normalwertes betragen. Die Sertindol-Konzentration ist kein Prädiktor für die therapeutische Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten; die individuelle Dosiseinstellung wird daher am besten durch eine Beurteilung der therapeutischen Wirkung und der Verträglichkeit vorgenommen.
• +Absorption
• +Sertindol wird nach oraler Verabreichung gut absorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 10 Stunden erreicht. Verschiedene Dosierungen verhalten sich bioäquivalent. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme sowie Aluminium-Magnesium Antazida haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmass der Sertindol-Absorption.
• +Distribution
• +Das Verteilungsvolumen (Vβ/F) von Sertindol nach wiederholter Dosierung beträgt ungefähr 20 l/kg. Sertindol ist zu etwa 99.5% an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumine und α1-azide Glykoproteine.
• +Sertindol dringt in die roten Blutkörperchen ein mit einem Blut/Plasma Verhältnis von 1.0. Sertindol durchdringt leicht die Blut-Hirn Schranke und die Plazentabarriere.
• +Bei Patienten, die mit den empfohlenen Dosen behandelt werden, liegen 90% der gemessenen Serumkonzentrationen unter 140 ng/ml (≈320 nmol/l).
• +Metabolismus
• +Zwei Metaboliten wurden im menschlichen Plasma identifiziert: Dehydrosertindol (Oxidation des Imidazolidinon-Rings) und Norsertindol (N-Desalkylierung). Die Konzentrationen von Dehydrosertindol und Norsertindol betragen im Steady-state etwa 80% beziehungsweise 40% der Muttersubstanz.
• +Die Aktivität von Sertindol beruht hauptsächlich auf der Muttersubstanz, die Metaboliten scheinen beim Menschen keine signifikante pharmakologische Wirkung zu haben.
• +Elimination
• +Sertindol und seine Metaboliten werden sehr langsam ausgeschieden, insgesamt werden 14 Tage nach Verabreichung 50-60% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wiedergefunden. Etwa 4% der Dosis werden im Urin als Muttersubstanz plus Metaboliten ausgeschieden, wovon weniger als 1% der Dosis als Ausgangsverbindung vorliegt. Die Ausscheidung der restlichen Muttersubstanz und der restlichen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Faeces.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Ältere Patienten: Eine pharmakokinetische Studie zeigte keine Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten.
• +Reduzierte Nierenfunktion: Die Clearance von Sertindol ist unverändert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Dialysepatienten war ausserdem die Pharmakokinetik von Sertindol nicht beeinträchtigt.
• +Reduzierte Leberfunktion: Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ergab, dass die Clearance etwa um die Hälfte reduziert war.
• +Präklinische Daten
• +Eine QT-Verlängerung im EKG, möglicherweise infolge einer Hemmung des verzögerten Gleichrichter-Kaliumkanals (IKr, HERG), wurde in tierexperimentellen Studien beobachtet. In Kaninchen-Herzfasern und Purkinje-Fasern von Hunden fehlen für Sertindol jedoch die frühen Nachdepolarisationen. Frühe Nachdepolarisationen gelten als mitverantwortliche Auslöser von Torsade de pointes. Sertindol induzierte auch bei experimentell herbeigeführter schwerer Hypokalämie (1.5 mmol/l) und Bradykardie keine Kammerarrhythmien vom Typ Torsade de pointes in Kaninchenherzen nach operativer Entfernung des AV-Knotens.
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden keine Hinweise auf teratogene Wirkungen gefunden. Viszerale und skelletale Anomalien des Kaninchens wurden bei maternal toxischen Dosen von 3 mg/kg beobachtet.
• +Nach oraler Verabreichung von Sertindol an Mäuse und Ratten zeigte sich nach Dosen ≥ 0.14 mg/kg, resultierend in systemischer Exposition kleiner/gleich der beim Menschen erwarteten Exposition, eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität. Die innerhalb von 7 Wochen reversible Verminderung der Fertilität männlicher adulter Tiere ist wahrscheinlich auf eine antagonistische Wirkung am α1-Adrenorezeptor sowie zusätzliche Interaktionen mit Serotoninrezeptoren und Prolaktinsekretion zurückzuführen.
• +In einer Peri-/Postnatalen-Studie an Ratten wurde eine erhöhte Mortalität sowie ein vermindertes Wachstum und eine verspätete Entwicklung der Jungtiere bei Dosierungen (≥0.6 mg/kg) festgestellt, die mit einer Wirkung auf das Muttertier verbunden waren und der empfohlenen Dosierung auf einer mg/m2 Basis entsprachen oder diese unterschritten. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) wurde mit kleiner 0.2 mg/kg ermittelt. Paarungshäufigkeit und Fertilität der Nachkommen von weiblichen Ratten, die Sertindol erhalten hatten, waren reduziert.
• +Sertindol erwies sich in einer Reihe von In vitro- und In vivo-Genotoxizitätsstudien als nicht toxisch. An Mäusen und Ratten durchgeführte Kanzerogenitätsstudien zeigten keine für die klinische Anwendung von Sertindol relevanten tumorigenen Wirkungen.
• -Serdolect Filmtabletten sollen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung
• +aufbewahren.
• -Serdolect Filmtabl 4 mg 30. (B)
• -Serdolect Filmtabl 12 mg 28. (B)
• -Serdolect Filmtabl 12 mg 98. (B)
• -Serdolect Filmtabl 16 mg 28. (B)
• -Serdolect Filmtabl 16 mg 98. (B)
• -Serdolect Filmtabl 20 mg 28. (B)
• -Serdolect Filmtabl 20 mg 98. (B)
• +Filmtabletten zu 4 mg: 30 [B]
• +Filmtabletten zu 12 mg: 28 [B]
• +Filmtabletten zu 12 mg: 98 [B]
• +Filmtabletten zu 16 mg: 28 [B]
• +Filmtabletten zu 16 mg: 98 [B]
• +Filmtabletten zu 20 mg: 28 [B]
• +Filmtabletten zu 20 mg: 98 [B]
• +Zulassungsinhaberin
• +Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.
• -Januar 2012.
• -
• +Juni 2016.
• +04102016FI
• +