62 Änderungen an Fachinfo Hycamtin 4 mg |
-Kapseln zu 0,25 mg und 1 mg.
- +Kapseln zu 0.25 mg und 1 mg.
-Die empfohlene Hycamtin-Dosis i.v. beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.
- +Die empfohlene Hycamtin-Dosis i.v. beträgt 1.5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.
-·Entweder ist die Dosis auf 1,25 mg/m2/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1,0 mg/m2/Tag),
- +·Entweder ist die Dosis auf 1.25 mg/m2/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1.0 mg/m2/Tag),
-In klinischen Studien wurde Hycamtin abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1,0 mg/m2 noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.
- +In klinischen Studien wurde Hycamtin abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1.0 mg/m2 noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.
-Die empfohlene Dosis Hycamtin beträgt 0,75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Hycamtin. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.
-Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3, Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm3 und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
-Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm3 bei einer Körpertemperatur von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0,60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0,45 mg/m² zu senken.
-Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 10'000/mm3 abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0,60 mg/m² zu senken.
- +Die empfohlene Dosis Hycamtin beträgt 0.75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Hycamtin. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.
- +Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3, Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
- +Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm3 bei einer Körpertemperatur von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.
- +Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 10'000/mm3 abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.
-Die empfohlene Dosis der Hycamtin Kapseln beträgt 2,3 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Zyklen. Falls die Behandlung gut vertragen wird, kann sie bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.
- +Die empfohlene Dosis der Hycamtin Kapseln beträgt 2.3 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Zyklen. Falls die Behandlung gut vertragen wird, kann sie bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.
-Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0,4 mg/m2/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1,9 mg/m2/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1,5 mg/m2/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1,5 mg/m2 erforderlich war.
-Bei Patienten, die an Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe leiden, sollte bei den folgenden Behandlungszyklen die Dosis der Topotecan Kapseln um 0,4 mg/m2/Tag reduziert werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Grad 2 Diarrhoe sollte dieselbe Dosierungsreduktion in Erwägung gezogen werden.
- +Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0.4 mg/m2/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m2/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1.5 mg/m2/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m2 erforderlich war.
- +Bei Patienten, die an Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe leiden, sollte bei den folgenden Behandlungszyklen die Dosis der Topotecan Kapseln um 0.4 mg/m2/Tag reduziert werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Grad 2 Diarrhoe sollte dieselbe Dosierungsreduktion in Erwägung gezogen werden.
-Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0,75 mg/m2/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).
- +Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m2/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).
-Im Zusammenhang mit der Gabe von Topotecan wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) berichtet, von denen einige einen tödlichen Verlauf nahmen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Zugrunde liegende Risikofaktoren sind ILD in der Anamnese, Lungenfibrose, Lungentumore, Strahlenbelastung des Thorax und die Anwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF). Die Patienten müssen auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hindeuten (z. B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie). Bei bestätigter Neudiagnose einer ILD ist Topotecan abzusetzen.
- +Im Zusammenhang mit der Gabe von Topotecan wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) berichtet, von denen einige einen tödlichen Verlauf nahmen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Zugrunde liegende Risikofaktoren sind ILD in der Anamnese, Lungenfibrose, Lungentumore, Strahlenbelastung des Thorax und die Anwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF). Die Patienten müssen auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hindeuten (z.B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie). Bei bestätigter Neudiagnose einer ILD ist Topotecan abzusetzen.
-Bei oraler Gabe von Topotecan wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 100 bis 1'000 mg des ABCG2-(BCRP)- und ABCB1-(P-gp)-Inhibitors Elacridar die AUC0-∞ von Topotecanlacton und Gesamt-Topotecan ungefähr um das 2,5-fache erhöht.
-Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC0-24h des Topotecanlactons beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2,0- und 2,5-fache höher.
- +Bei oraler Gabe von Topotecan wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 100 bis 1'000 mg des ABCG2-(BCRP)- und ABCB1-(P-gp)-Inhibitors Elacridar die AUC0-∞ von Topotecanlacton und Gesamt-Topotecan ungefähr um das 2.5-fache erhöht.
- +Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC0-24h des Topotecanlactons beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2.0- und 2.5-fache höher.
-Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000). Diese Ereignisse stammen im Allgemeinen aus klinischen Studien.
-Infektionen und Infestationen
- +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
- +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
-Störungen des Blut- und Lymphsystems
- +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
-Störungen des Immunsystems
- +Erkrankungen des Immunsystems
-Atmungsorgane
- +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
-Gastrointestinale Störungen
- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
-Funktionsstörungen der Leber und der Galle
- +Nicht bekannt: Gastrointestinale Perforation.
- +Leber- und Gallenerkrankungen
-Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
-Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
- +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- +Nicht bekannt: Schleimhautentzündung.
-Klinische Wirksamkeit:
- +Klinische Wirksamkeit
-Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28] gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel) verbunden mit einer längeren medianen Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives Risiko: 0,77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber 53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0,97 [0,7; 1,3]). Der Median für die Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie genügend lange gewartet werden.
- +Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28] gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel) verbunden mit einer längeren medianen Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives Risiko: 0.77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber 53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0.97 [0,7; 1,3]). Der Median für die Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie genügend lange gewartet werden.
-Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4,6 vs, 2,9 Monaten (p=0,03) und das Gesamtüberleben mit 9,4 vs. 6,5 Monaten (p=0,03) verlängert.
- +Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4.6 vs. 2.9 Monaten (p=0.03) und das Gesamtüberleben mit 9.4 vs. 6.5 Monaten (p=0.03) verlängert.
-In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0,86 [0,6; 1,2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1,3 [0,6; 2,9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1,17 [0,8; 1,6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0,05).
- +In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0.86 [0.6; 1.2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1.3 [0.6; 2.9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1.17 [0.8; 1.6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0.05).
-In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium «Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2,0 mg/m2/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das «Window of Opportunity»-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).
- +In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium «Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2.0 mg/m2/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das «Window of Opportunity»-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).
-In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde orales Topotecan (2,3 mg/m2/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht und alle 21 Tage wiederholt) plus «Best Supportive Care» [BSC] mit BSC alleine verglichen. Bei BSC war keine Chemotherapie erlaubt. Eingeschlossen wurden 141 Patienten, mit rezidiviertem, kleinzelligem Bronchialkarzinom (mediane Zeit bis zum Rezidiv: ca. 3 Monate), für welche eine erneute Behandlung mit einer i.v. Chemotherapie nicht angemessen schien und eine Strahlentherapie oder Resektion nicht in Frage kam. Das mediane Überleben betrug bei den mit Topotecan plus BSC behandelten Patienten 25,9 Wochen [95% CI: 18,3, 31,6] im Vergleich zu 13,9 Wochen [95% CI: 11,1, 18,6] bei den Patienten, die keine Chemotherapie und nur BSC erhielten; RR=0,64 (95% CI: 0,45, 0,90; p=0,0104). Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine Symptom-Verbesserung durch orales Topotecan + BSC.
-Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan (2,3 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) gegenüber i.v. Topotecan (1,5 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) bei Patienten zu untersuchen. Aufgenommen in die Studien wurden Patienten mit limited und extended disease mit Progression auf die Vortherapie innerhalb von 6 Monaten und nach 6 Monaten.
-In den Studien 065 und 396 war der Primärendpunkt Overall response (OR). Hier fand sich kein wesentlicher Unterschied zwischen oraler und intravenöser Behandlung. Die Gesamtansprechrate in Studie 065 war 23,1% (95% CI: 11,6, 34,5) für Topotecan oral und 14,8% (95% CI: 5,3, 24,3) für Topotecan i.v.. In Studie 396 war die Gesamtansprechrate 18,3% (95% CI: 12,2, 24,4) für Topotecan oral und 21,9% (95% CI: 15,3, 28,5) für Topotecan i.v.. Die Non-Inferiorität wurde in Studie 065 nicht untersucht und in Studie 396 verfehlt. In den sekundären Endpunkten TTP und Gesamtüberleben fand sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied. Die gastrointestinale Toxizität mit Diarrhoe war bei oraler Verabreichung von Hycamtin höher als bei i.v. Gabe.
- +In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde orales Topotecan (2.3 mg/m2/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht und alle 21 Tage wiederholt) plus «Best Supportive Care» [BSC] mit BSC alleine verglichen. Bei BSC war keine Chemotherapie erlaubt. Eingeschlossen wurden 141 Patienten, mit rezidiviertem, kleinzelligem Bronchialkarzinom (mediane Zeit bis zum Rezidiv: ca. 3 Monate), für welche eine erneute Behandlung mit einer i.v. Chemotherapie nicht angemessen schien und eine Strahlentherapie oder Resektion nicht in Frage kam. Das mediane Überleben betrug bei den mit Topotecan plus BSC behandelten Patienten 25.9 Wochen [95% CI: 18.3, 31.6] im Vergleich zu 13.9 Wochen [95% CI: 11.1, 18.6] bei den Patienten, die keine Chemotherapie und nur BSC erhielten; RR=0.64 (95% CI: 0.45, 0.90; p=0.0104). Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine Symptom-Verbesserung durch orales Topotecan + BSC.
- +Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan (2.3 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) gegenüber i.v. Topotecan (1.5 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) bei Patienten zu untersuchen. Aufgenommen in die Studien wurden Patienten mit limited und extended disease mit Progression auf die Vortherapie innerhalb von 6 Monaten und nach 6 Monaten.
- +In den Studien 065 und 396 war der Primärendpunkt Overall response (OR). Hier fand sich kein wesentlicher Unterschied zwischen oraler und intravenöser Behandlung. Die Gesamtansprechrate in Studie 065 war 23.1% (95% CI: 11.6, 34.5) für Topotecan oral und 14.8% (95% CI: 5.3, 24.3) für Topotecan i.v.. In Studie 396 war die Gesamtansprechrate 18.3% (95% CI: 12.2, 24.4) für Topotecan oral und 21.9% (95% CI: 15.3, 28.5) für Topotecan i.v.. Die Non-Inferiorität wurde in Studie 065 nicht untersucht und in Studie 396 verfehlt. In den sekundären Endpunkten TTP und Gesamtüberleben fand sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied. Die gastrointestinale Toxizität mit Diarrhoe war bei oraler Verabreichung von Hycamtin höher als bei i.v. Gabe.
-Die Bioverfügbarkeit von oralem Topotecan beträgt beim Menschen ungefähr 40%. Die Plasmakonzentration von Topotecan erreicht den Spitzenwert nach ungefähr 1,5 Stunden. Die Gesamtexposition (AUC) nimmt ungefähr proportional mit der Dosis zu. Nach einer Mahlzeit mit einem hohen Fettgehalt war das Ausmass der Belastung im postprandialen und im nüchternen Zustand ähnlich, während das tmax um 1,5 bis 3 Stunden (Topotecanlacton) verzögert war.
- +Die Bioverfügbarkeit von oralem Topotecan beträgt beim Menschen ungefähr 40%. Die Plasmakonzentration von Topotecan erreicht den Spitzenwert nach ungefähr 1.5 Stunden. Die Gesamtexposition (AUC) nimmt ungefähr proportional mit der Dosis zu. Nach einer Mahlzeit mit einem hohen Fettgehalt war das Ausmass der Belastung im postprandialen und im nüchternen Zustand ähnlich, während das tmax um 1.5 bis 3 Stunden (Topotecanlacton) verzögert war.
-71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2,5% als N-Desmethyl-Topotecan und weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1,5%.
-41 bis 76% (Mittel 57%) der verabreichten oralen Dosis werden als Gesamt-Topotecan ausgeschieden, ungefähr 20% renal und ungefähr 33% fäkal (N-Desmethyl-Topotecan 2% im Urin, 1,5% in den Fäzes).
- +71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2.5% als N-Desmethyl-Topotecan und weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1.5%.
- +41 bis 76% (Mittel 57%) der verabreichten oralen Dosis werden als Gesamt-Topotecan ausgeschieden, ungefähr 20% renal und ungefähr 33% fäkal (N-Desmethyl-Topotecan 2% im Urin, 1.5% in den Fäzes).
-Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1,9 auf 4,9 Stunden führte.
-Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7,5 mg/m2 oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0,75 bis 1,9 mg/m2/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.
-Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6,1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7,5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9,1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13,9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21,4; 26,4; 36,7 und 56,6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
-Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6,1 (n = 1); 8,7; 11,0 und 18,2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22,2 (n = 1); 30,5; 36,9 und 73,9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
- +Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1.9 auf 4.9 Stunden führte.
- +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7.5 mg/m2 oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0.75 bis 1.9 mg/m2/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.
- +Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
- +Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
-Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0,59 mg/m2 (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1,5 mg/m2/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.
- +Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0.59 mg/m2 (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1.5 mg/m2/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.
-Das Lyophilisat wird entweder in 1,1 ml (1 mg Stechampulle mit 10% Füllzuschlag) oder in 4 ml (4 mg Stechampulle) Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird entweder mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von 25 bis 50 µg/ml weiter verdünnt (rekonstituierte Lösung 1:20 bis 1:40 verdünnen).
- +Das Lyophilisat wird entweder in 1.1 ml (1 mg Stechampulle mit 10% Füllzuschlag) oder in 4 ml (4 mg Stechampulle) Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird entweder mit 0.9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von 25 bis 50 µg/ml weiter verdünnt (rekonstituierte Lösung 1:20 bis 1:40 verdünnen).
-Kapseln zu 0,25 mg: 10 (A)
- +Kapseln zu 0.25 mg: 10 (A)
-Oktober 2014.
- +Oktober 2017.
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